Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, anticorps monoclonal, code ATC : L01XC03

La formulation sous-cutanée de trastuzumab contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des médicaments coadministrés lors d'une administration par voie sous-cutanée.

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant de classe IgG1 dirigé contre le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Une surexpression de HER2 s'observe dans 20 à 30 % des cancers primitifs du sein. Des études montrent que la survie sans maladie est plus courte chez les patients atteints d'un cancer du sein dont les tumeurs surexpriment HER2 que chez les patients dont les tumeurs ne présentent pas cette surexpression. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peut passer dans la circulation sanguine et être dosé dans les échantillons sériques.


* Mécanisme d'action

Le trastuzumab se lie avec une grande affinité et spécificité au sous-domaine IV, une région juxta-membranaire du domaine extracellulaire de HER2. La liaison du trastuzumab à HER2 inhibe l'activation des voies de signalisation HER2 indépendamment d'un ligand. Cette liaison empêche le clivage protéolytique de son domaine extracellulaire, un mécanisme d'activation de HER2. En conséquence, des études in vitro et chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération des cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. De plus, le trastuzumab est un puissant médiateur de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC). In vitro, il a été établi que l'ADCC du trastuzumab s'exerce préférentiellement sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2, comparé aux cellules qui ne présentent pas cette surexpression.


* Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2

-> Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein

Ce médicament ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou amplifient le gène HER2, déterminé par une analyse précise et validée. La surexpression HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'amplification du gène HER2 doit être détectée par FISH (Fluorescence In Situ Hybridisation) ou par CISH (Chromogenic In Situ Hybridisation) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients pourront bénéficier du traitement par trastuzumab, s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ par immunohistochimie ou par un résultat positif par FISH ou par CISH.

Afin d'assurer des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des procédures d'analyses.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par immunohistochimie est la suivante :

- Score : 0
. Coloration : Aucune coloration n'est observée ou la coloration de la membrane est observée dans moins de 10 % des cellules tumorales.
. Evaluation de la surexpression de HER2 : Négative

- Score : 1+
. Coloration : Une coloration faible ou à peine perceptible de la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales. Les cellules ne sont colorées que sur une partie de leur membrane.
. Evaluation de la surexpression de HER2 : Négative

- Score : 2+
. Coloration : Une coloration faible à modérée de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales.
. Evaluation de la surexpression de HER2 : Equivoque

- Score : 3+
. Coloration : Une coloration modérée à forte de toute la membrane est observée dans plus de 10 % des cellules tumorales.
. Evaluation de la surexpression de HER2 : Positive

En général, FISH est considéré positif si le rapport du nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale sur le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2, ou s'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale si le contrôle du chromosome 17 n'est pas utilisé.

En général, CISH est considéré positif s'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau dans plus de 50 % des cellules tumorales.

Pour les instructions complètes sur la réalisation et l'interprétation des tests, merci de vous référer à la notice des tests FISH et CISH homologués. Les recommandations nationales sur le test HER2 peuvent également s'appliquer.

Pour toutes les autres méthodes qui peuvent être utilisées pour évaluer la surexpression de la protéine HER2 ou l'amplification du gène HER2, les analyses devront être réalisées uniquement par des laboratoires rompus aux techniques de pointe et qui utilisent des méthodes validées. De telles méthodes doivent être suffisamment précises et exactes pour démontrer la surexpression HER2 et être capables de distinguer une surexpression HER2 modérée (équivalent à 2+) d'une surexpression HER2 élevée (équivalent à 3+).


* Efficacité et sécurité clinique

- Cancer du sein métastatique

Formulation intraveineuse

Dans les études cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et après échec d'un ou plusieurs protocoles de chimiothérapie pour leur cancer métastatique (trastuzumab seul).

Le tratuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docetaxel chez les patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracycline ont été traités avec le paclitaxel (175 mg/m2 par perfusion pendant 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivotale avec le docetaxel (100 mg/m2 en perfusion pendant 1 heure), avec ou sans trastuzumab, 60 % des patients avaient précédemnnent reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par trastutzumab jusqu'à progression de la maladie.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel, chez les patients n'ayant pas reçu des anthracyclines en adjuvant n'a pas été étudiée. Toutefois, l'association trastuzumab plus docetaxel a été efficace chez les patients, qu'ils aient préalablement reçu ou non un traitement adjuvant par anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans les essais cliniques pivotaux du trastuzumab en monothérapie et du trastuzumab plus paclitaxel était l'immunohistochimie sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires utilisant des anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le Bouin ont été utilisés comme fixateur des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients cotés 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que les 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70 % des patients inclus présentaient une surexpression côtée 3+. Les données suggèrent que les bénéfices ont été supérieurs parmi les patients présentant une surexpression de HER2 (3+).

La principale méthode utilisée pour déterminer la positivité du test HER2 dans l'essai clinique du docetaxel avec ou sans trastuzumab, était l'immunohistochimie. Un test FISH (fluorescence in-situ hybridation) a été utilisé chez une minorité de patient. Dans cette étude, 87 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était ICH3+, et 95 % des patients inclus avaient un statut HER2 qui était IHC3+ et/ou FISH positif.

- Administration hebdomadaire dans le cancer du sein métastique

Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association sont résumées ci-dessous :

- Taux de réponse (95% IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=172) : 18% (13 - 25)
. association trastuzumab + paclitaxel (2) (N=68) : 49% (36 - 61)
. monothérapie paclitaxel (2) (N=77) : 17% (9 - 27)
. association trastuzumab + docétaxel (3) (N=92) : 61% (50 - 71)
. monothérapie docétaxel (3) (N=94) : 34% (25 - 45)

- Durée médiane de la réponse (mois) (95% IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=172) : 9,1 mois (5,6 - 10,3)
. association trastuzumab + paclitaxel (2) (N=68) : 8,3 mois (7,3 - 8,8)
. monothérapie paclitaxel (2) (N=77) : 4,6 mois (3,7 - 7,4)
. association trastuzumab + docétaxel (3) (N=92) : 11,7 mois (9,3 - 15,0)
. monothérapie docétaxel (3) (N=94) : 5,7 mois (4,6 - 7,6)

- TTP médian (mois) (95% IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=172) : 3,2 mois (2,6 - 3,5)
. association trastuzumab + paclitaxel (2) (N=68) : 7,1 mois (6,2 - 12,0)
. monothérapie paclitaxel (2) (N=77) : 3,0 mois (2,0 - 4,4)
. association trastuzumab + docétaxel (3) (N=92) : 11,7 mois (9,2 - 13,5)
. monothérapie docétaxel (3) (N=94) : 6,1 mois (5,4 - 7,2)

- Durée médiane de survie (mois) (95% IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=172) : 16,4 mois (12,3 - ne)
. association trastuzumab + paclitaxel (2) (N=68) : 24,8 mois (18,6 - 33,7)
. monothérapie paclitaxel (2) (N=77) : 17,9 mois (11,2 - 23,8)
. association trastuzumab + docétaxel (3) (N=92) : 31,2 mois (27,3 - 40,8)
. monothérapie docétaxel (3) (N=94) : 22,74 mois (19,1 - 30,8)

(TTP = Time To Progression = délai avant progression) ; "ne" indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint
(1) étude H06649g : sous-population de patients IHC3+
(2) étude H06648g : sous-population de patients IHC3+
(3) étude M77001 : analyse de toute la population (en intention de traiter), résultats à 24 mois

- Traitement associant le trastuzumab et l'anastrozole

Ce médicament a été étudié en association à l'anastrozole en première ligne de traitement du cancer du sein métastatique, chez des patientes ménopausées surexprimant HER2 et ayant des récepteurs hormonaux positifs (ex. récepteurs à l'oestrogène et/ou récepteurs à la progestérone). La survie sans progression a été doublée dans le bras trastuzumab + anastrozole comparé à l'anastrozole seul (4,8 mois vs. 2,4 mois). Pour les autres paramètres, l'association trastuzumab + anastrozole a amélioré : la réponse globale (16,5% vs. 6,7%), le bénéfice clinique (42,7% vs. 27,9%), le temps jusqu'à progression (4,8 mois vs. 2,4 mois). Pour le délai de réponse et la durée de la réponse, aucune différence n'a pu être mise en évidence entre les deux bras. La médiane de survie globale a été prolongée jusqu'à 4,6 mois pour les patients du bras trastuzumab plus anastrozole. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Toutefois plus de la moitié des patientes du groupe anastrozole seul ont reçu un traitement à base de trastuzumab après progression de la maladie.

- Administration toutes les trois semaines dans le cancer du sein métastasique

Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie non-comparative et en association sont résumées ci-dessous :

- Taux de réponse (95 %IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=105) : 24 % (15 - 35)
. monothérapie trastuzumab (2) (N=72) : 27 %(14 - 43)
. trastuzumab + paclitaxel (3) (N=32) : 59 % (41-76)
. trastuzumab + docétaxel (4) (N=110) : 73 % (63-81)

- Durée médiane de la réponse (mois) (95 %IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=105) : 10,1 (2,8-35,6)
. monothérapie trastuzumab (2) (N=72) : 7,9 (2,1-18,8)
. trastuzumab + paclitaxel (3) (N=32) : 10,5 (1,8-21)
. trastuzumab + docétaxel (4) (N=110) : 13,4 (2,1-55,1)

- TTP médian (mois) (95 %IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=105) : 3,4 (2,8-4,1)
. monothérapie trastuzumab (2) (N=72) : 7,7 (4,2-8,3)
. trastuzumab + paclitaxel (3) (N=32) : 12,2 (6,2-ne)
. trastuzumab + docétaxel (4) (N=110) : 13,6 (11-16)

- Durée médiane de survie (mois) (95 %IC)
. monothérapie trastuzumab (1) (N=105) : ne
. monothérapie trastuzumab (2) (N=72) : ne
. trastuzumab + paclitaxel (3) (N=32) : ne
. trastuzumab + docétaxel (4) (N=110) : 47,3 (32-ne)

TTP = Time To Progression (délai avant progression) ; "ne" indique qu'il n'a pas pu être estimé ou n'a pas encore été atteint.
(1) Etude WO16229 : dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
(2) Etude MO16982 : dose de charge de 6 mg/kg une fois par semaine pendant 3 semaines, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines
(3) Etude BO15935
(4) Etude MO16419

- Sites de progression

La fréquence de progression au niveau hépatique a été significativement réduite chez les patients recevant l'association trastuzumab/paclitaxel, comparé au paclitaxel seul (21,8 % vs. 45,7 % ; p=0,004). Chez les patients recevant trastuzumab et paclitaxel, la progression au niveau du système nerveux central a été plus importante que chez les patients sous paclitaxel seul (12,6 % vs. 6,5 % ; p=0,377).


- Cancer du sein précoce (situation adjuvante)

Formulation intraveineuse

Un cancer du sein précoce est défini comme un carcinome primitif du sein, infiltrant, non métastatique. En situation adjuvante, trastuzumab a été évalué dans quatre grandes études cliniques multicentriques, randomisées :
. L'étude BO16348 comparant trastuzumab une fois toutes les trois semaines pendant 1 an et 2 ans de traitement versus observation chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie, chimiothérapie et radiothérapie (si indiquée). De plus, une comparaison du traitement par trastuzumab pendant 1 an versus 2 ans a été réalisée. Les patients traités par trastuzumab ont reçu une dose de charge initiale de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les trois semaines pendant 1 an ou 2 ans.
. Les études NSABP B31 et NCCTG N9831, qui ont fait l'objet d'une analyse groupée, ont évalué l'intérêt clinique de l'association d'un traitement par trastuzumab avec le paclitaxel après une chimiothérapie associant doxorubicine et cyclophosphamide (AC). En outre, l'étude NCCTG N9831 a également évalué l'ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une chimiothérapie AC -> P (paclitaxel) chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce
HER2 positif, après chirurgie.
. L'étude BCIRG 006 a évalué l'ajout d'un traitement par trastuzumab au docétaxel, soit après une chimiothérapie AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce HER2 positif, après chirurgie.

Dans l'étude BO16348, les cancers du sein précoces étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, infiltrants, opérables, avec atteinte ganglionnaire ou sans atteinte ganglionnaire si la tumeur mesurait au moins 1 cm de diamètre.

Dans l'analyse groupée des études NSABP B31 et NCCTG N9831, les cancers du sein précoces étaient limités aux femmes avec un cancer du sein opérable à risque élevé, défini comme un cancer du sein HER2 positif avec atteinte ganglionnaire ou comme un cancer du sein HER2 positif sans atteinte ganglionnaire mais avec des facteurs de risque élevé (taille de la tumeur > 1 cm et RE négatif ou taille de la tumeur > 2 cm, quel que soit le statut hormonal).

Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein précoces HER2 positifs étaient définis comme, soit avec atteinte ganglionnaire, soit sans atteinte ganglionnaire avec un risque élevé (atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins un des facteurs suivants : taille de la tumeur > 2 cm, récepteurs aux oestrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge < 35 ans).

Les résultats d'efficacité de l'étude BO16348 après un suivi médian de 12 mois (*) et de 8 ans (**) sont
résumés ci-desous :

Résultats d'efficacité de l'étude BO16348


* Suivi médian de 12 mois (*)

-> Survie sans maladie (disease free survival - DFS)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1693) : 219 (12,9 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 127 (7,5 %)
- Nombre de patients sans événement :
. observation (N=1693) : 1474 (87,1 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 1566 (92,5 %)
- valeur du p vs observation < 0,0001
- hazard ratio vs observation : 0,54

-> Survie sans récidive (recurrence free survival - RFS)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1693) : 208 (12,3 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 113 (6,7 %)
- Nombre de patients sans événement :
. observation (N=1693) : 1485 (87,7 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 1580 (93,3 %)
- valeur du p vs observation < 0,0001
- hazard ratio vs observation : 0,51

-> Survie sans maladie à distance (distant disease free survival - DDFS)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1693) : 184 (10,9 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 99 (5,8 %)
- Nombre de patients sans événement :
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 1594 (94,6 %)
- valeur du p vs observation < 0,0001
- hazard ratio vs observation : 0,50

-> Survie globale (décès)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1693) : 40 (2,4 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 31 (1,8 %)
- Nombre de patients sans événement :
. observation (N=1693) : 1653 (97,6 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1693) : 1662 (98,2 %)
- valeur du p vs observation : 0,24
- hazard ratio vs observation : 0,75


* Suivi médian de 8 ans (**)

-> Survie sans maladie (disease free survival - DFS)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1697 (***)) : 570 (33,6 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 471 (27,7 %)
- Nombre de patients sans événement :
. observation (N=1697 (***)) : 1127 (66,4 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 1231 (72,3 %)
- valeur du p vs observation < 0,0001
- hazard ratio vs observation : 0,76

-> Survie sans récidive (recurrence free survival - RFS)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1697 (***)) : 506 (29,8 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 399 (23,4 %)
- Nombre de patients sans événement :
. observation (N=1697 (***)) : 1191 (70,2 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 1303 (76,6 %)
- valeur du p vs observation < 0,0001
- hazard ratio vs observation : 0,73

-> Survie sans maladie à distance (distant disease free survival - DDFS)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1697 (***)) : 488 (28,8 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 399 (23,4 %)
- Nombre de patients sans événement :
. observation (N=1697 (***)) : 1209 (71,2 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 1303 (76,6 %)
- valeur du p vs observation < 0,0001
- hazard ratio vs observation : 0,76

-> Survie globale (décès)

- Nombre de patients avec événement :
. observation (N=1697 (***)) : 350 (20,6 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 278 (16,3 %)
- Nombre de patients sans événement :
. observation (N=1697 (***)) : 1347 (79,4 %)
. trastuzumab 1 an (N = 1702 (***)) : 1424 (83,7 %)
- valeur du p vs observation : 0,0005
- hazard ratio vs observation : 0,76

(*)Le critère co-primaire d'évaluation de DFS à 1 an versus observation a atteint le seuil statistique prédéfini
(**)Analyse finale (incluant un cross-over de 52 % des patients du bras observation dans le bras trastuzumab)
(***) Il y a une discordance dans la taille globale de l'échantillon en raison d'un petit nombre de patients ayant été randomisés après la date de clôture pour l'analyse du suivi médian de 12 mois

Les résultats d'efficacité issus de l'analyse d'efficacité intermédiaire ont atteint le seuil statistique prédéfini dans le protocole pour la comparaison de 1 an de traitement par trastuzumab versus observation. Après un suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie (DFS) était de 0,54 (IC à 95 % [0,44 - 0,67]), ce qui se traduit par une différence en bénéfice absolu, en terme de survie sans maladie à 2 ans, de 7,6 points (85.8 % versus 78.2 %) en faveur du bras trastuzumab.

Une analyse finale réalisée après un suivi médian de 8 ans a montré qu'un traitement par trastuzumab de 1 an est associé à une réduction du risque de 24 % comparé à l'observation uniquement (HR = 0,76, IC à 95 % [0,67 - 0,86]). Ceci se traduit par une différence en bénéfice absolu, en terme de survie sans maladie à 8 ans, de 6,4 points en faveur du traitement de 1 an par trastuzumab.

Dans l'analyse finale, l'extension de la durée de traitement par trastuzumab à 2 ans n'a pas montré de bénéfice supplémentaire par rapport au traitement de 1 an [HR de la DFS dans la population en intention de traiter (ITT) de 2 ans versus 1 an = 0,99 (IC à 95 % [0,87 - 1,13]), valeur de p = 0,90 et HR de l'OS = 0,98 [0,83 - 1,15] ; valeur de p = 0,78]. Le taux de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique a augmenté dans le bras de 2 ans de traitement (8,1 % versus 4,6 % dans le bras de 1 an de traitement). Davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4 dans le bras de 2 ans de traitement (20,4 %) comparé au bras de 1 an de traitement (16,3 %).

Dans les études NSABP B31 et NCCTG N9831, trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel, après une chimiothérapie AC.

La doxorubicine et le cyclophosphamide ont été administrés en association de la façon suivante :
- doxorubicine en bolus intraveineux, à 60 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles,
- cyclophosphamide intraveineux, à 600 mg/m2 sur 30 minutes, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le paclitaxel, en association avec trastuzumab, a été administré de la façon suivante :
- paclitaxel intraveineux - 80 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré chaque semaine pendant 12 semaines,
ou
- paclitaxel intraveineux - 175 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).

Les résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de DFS (*) sont résumés ci-dessous. La durée médiane de suivi a été de 1,8 ans pour les patients du bras AC -> P et de 2,0 ans pour les patients du bras AC -> PH.

Résultats d'efficacité de l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG 9831 au moment de l'analyse finale de DFS (*)

-> Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS)

- N patients avec événement (%)
. AC -> P (N=1679) : 261 (15,5)
. AC -> PH (N=1672) : 133 (8,0)
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> P (IC 95 %) : 0,48 (0,39 - 0,59)
- Valeur de p : p < 0,0001

-> Récidive à distance

- N patients avec événement
. AC -> P (N=1679) : 193 (11,5)
. AC -> PH (N=1672) : 96 (5,7)
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> P (IC 95 %) : 0,47 (0,37 - 0,60)
- Valeur de p : p < 0,0001

-> Survie globale (Décès)

- N patients avec événement (%)
. AC -> P (N=1679) : 92 (5,5)
. AC -> PH (N=1672) : 62 (3,7)
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> P (IC 95 %) : 0,67 (0,48 - 0,92)
- Valeur de p : p = 0,014 (**)

A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab
(*) )A une durée médiane de suivi de 1,8 ans pour les patients du bras AC-> P et de 2 ans pour les patients du bras
AC -> PH
(**) La valeur de p pour la survie globale n'a pas franchi la limite statistique pré-établie pour la comparaison de
AC -> PH versus AC -> P

Pour le critère principal, la survie sans maladie (DFS), l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. Le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 11,8 points (87,2 % versus 75,4 %) en faveur du bras AC -> PH (trastuzumab).
Lors d'une actualisation de la tolérance après un suivi médian de 3,5 - 3,8 ans, une analyse de la survie sans maladie (DFS) reconfirme l'ampleur du bénéfice montré dans l'analyse finale de la survie sans maladie (DFS). Malgré le cross-over avec trastuzumab dans le bras contrôle, l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a permis d'obtenir une diminution de 52 % du risque de récidive de la maladie. L'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie avec le paclitaxel a également permis d'obtenir une diminution de 37 % du risque de décès.

L'analyse finale planifiée de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 a été effectuée quand 707 décès sont survenus (suivi médian de 8,3 ans dans le groupe AC -> PH). Le traitement avec AC -> PH a conduit à une amélioration statistiquement significative de la survie globale comparé à AC -> P (HR stratifié = 0,64 ; IC à 95 % [0,55 - 0,74] ; valeur de p < 0,0001). A 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9 % dans le bras AC -> PH et à 79,4 % dans le bras AC -> P, soit un bénéfice absolu de 7,4 % (IC à 95 % [4,9 % - 10,0 %]).

Les résultats finaux de survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 sont résumés ci-dessous :

Analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831

- AC -> P (N = 2032) :
. Décès (Survie globale) / N patients avec événement (%) : 418 (20,6 %)
- AC -> PH (N = 2031) :
. Décès (Survie globale) / N patients avec événement (%) : 289 (14,2 %)
- Valeur de p versus AC -> P :
. Décès (Survie globale) / N patients avec événement (%) : < 0,0001
- Hazard Ratio versus AC -> P (IC à 95 %) :
. Décès (Survie globale) / N patients avec événement (%) : 0,64 (0,55 - 0,74)

A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; H : trastuzumab

L'analyse de la DFS a également été réalisée lors de l'analyse finale de la survie globale dans l'analyse groupée des études NSABP B-31 et NCCTG N9831. Les résultats actualisés de l'analyse de la DFS (HR stratifié = 0,61 ; IC à 95 % [0,54 – 0,69]) ont montré un bénéfice similaire de la DFS comparé à l'analyse primaire finale de DFS, malgré 24,8 % des patients du bras AC -> P ayant fait l'objet d'un cross-over pour recevoir Herceptin. A 8 ans, le taux de survie sans maladie a été estimé à 77,2 % (IC à 95 % : 75,4 - 79,1) dans le bras AC -> PH, soit un bénéfice absolu de 11,8 % comparé au bras AC -> P.

Dans l'étude BCIRG 006, trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie AC (AC -> DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).

Le docétaxel a été administré de la façon suivante :
- docétaxel intraveineux - 100 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du premier cycle de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
ou
- docétaxel intraveineux - 75 mg/m2 par perfusion intraveineuse sur 1 heure, administré toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),
suivi par :
- carboplatine – pour atteindre une ASC = 6 mg/ml/min administré par perfusion intraveineuse sur 30-60 minutes toutes les 3 semaines pendant 6 cycles au total.

Trastuzumab a été administré une fois par semaine avec la chimiothérapie, puis ensuite toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total.

Les résultats d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés ci-dessous. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC -> D et de 3,0 ans dans chacun des bras AC -> DH et DCarbH.

Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC -> D versus AC -> DH

-> Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS)

- N patients avec événement
. AC -> D (N=1073) : 195
. AC -> DH (N=1074) : 134
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> D (IC 95 %) : 0,61 (0,49 - 0,77)
- Valeur de p : p < 0,0001

-> Récidive à distance

- N patients avec événement
. AC -> D (N=1073) : 144
. AC -> DH (N=1074) : 95
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> D (IC 95 %) : 0,59 (0,46 - 0,77)
- Valeur de p : p < 0,0001

- Survie globale (Décès)

- N patients avec événement
. AC -> D (N=1073) : 80
. AC -> DH (N=1074) : 49
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> D (IC 95 %) : 0,58 (0,40 - 0,83)
- Valeur de p : p = 0,0024

AC -> D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docetaxel ; AC -> DH = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docetaxel et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance


Résumé des analyses d'efficacité BCIRG 006 AC -> D versus DCarbH

-> Survie sans maladie (Disease-free survival - DFS)

- N patients avec événement
. AC -> D (N=1073) : 195
. DCarbH (N=1074) : 145
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> D (IC 95 %) : 0,67 (0,54 - 0,83)
- Valeur de p : p = 0,0003

-> Récidive à distance

- N patients avec événement
. AC -> D (N=1073) : 144
. DCarbH (N=1074) : 103
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> D (IC 95 %) : 0,65 (0,50 - 0,84)
- Valeur de p : p = 0,0008

-> Survie globale (Décès)

- N patients avec événement
. AC -> D (N=1073) : 80
. DCarbH (N=1074) : 56
- Risque Relatif (Hazard Ratio - HR) vs. AC -> D (IC 95 %) : 0,66 (0,47 - 0,93)
- Valeur de p : p = 0,0182

AC -> D = doxorubicine et cyclophosphamide, suivi par docetaxel ; DCarbH = docetaxel, carboplatine et trastuzumab ; IC = intervalle de confiance

Pour le critère principal de l'étude BCIRG 006, la survie sans maladie (DFS), le risque relatif se traduit par un bénéfice absolu, en terme de taux de survie sans maladie à 3 ans, estimé à 5,8 points (86,7 % vs. 80,9 %) en faveur du bras AC -> DH (trastuzumab) et de 4,6 points (85,5 % vs. 80,9 %) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) comparé au bras AC -> D.

Dans l'étude BCIRG 006, 213/1075 patients dans le bras DCarbH (TCH), 221/1074 patients dans le bras AC -> DH (AC -> TH) et 217/1073 patients dans le bras AC -> D (AC -> T) ont présenté un statut de performance de Karnofsky < ou = 90 (soit 80, soit 90). Aucun bénéfice en terme de survie sans maladie (DFS) a été observé dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73 - 1,83] pour le bras DCarbH (TCH) vs. le bras AC -> D (AC -> T) ; hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60 - 1,55] pour le bras AC -> DH (AC -> TH) vs. AC -> D).

De plus, une analyse exploratoire post-hoc a été réalisée sur les données issues de l'analyse groupée des études cliniques NSABP B-31/NCCTG N9831 et de l'étude clinique BCIRG006 en combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques. Les résultats sont résumés ci-dessous :

Résultats de l'analyse exploratoire post-hoc de l'analyse groupée des études NSABP B- 31/NCCTG N9831 et de l'étude BCIRG006 combinant les évènements de la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques

-> Analyse primaire d'efficacité

- Hazard ratios de la survie sans maladie (DFS) (IC 95 %)
. AC -> PH (vs. AC -> P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831) (*) : 0,48 (0,39 - 0,59)
. AC -> DH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : 0,61 (0,49 - 0,77)
. DCarbH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : 0,67 (0,54 - 0,83)
- Valeur de p
. AC -> PH (vs. AC -> P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831) (*) : p < 0,0001
. AC -> DH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : p < 0,0001
. DCarbH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : p = 0,0003

->Analyse d'efficacité avec un suivi à long terme (**)
- Hazard ratios de la DFS (IC 95 %)
AC -> PH (vs. AC -> P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831) (*) : 0,61 (0,54 - 0,69)
. AC -> DH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : 0,72 (0,61 - 0,85)
. DCarbH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) :0,77 (0,65 - 0,90)
- Valeur de p
. AC -> PH (vs. AC -> P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831) (*) : p < 0,0001
. AC -> DH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : p < 0,0001
. DCarbH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : p = 0,0011

-> Analyse exploratoire post-hoc avec la survie sans maladie (DFS) et les évènements cardiaques symptomatiques Suivi à long terme (**)

- Hazard ratios (IC 95 %)
. AC -> PH (vs. AC -> P) (NSABP B-31 et NCCTG N9831) (*) : 0,67 (0,60 - 0,75)
. AC -> DH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : 0,77 (0,66 - 0,90)
. DCarbH (vs. AC -> D) (BCIRG 006) : 0,77 (0,66 - 0,90)

A : doxorubicine ; C : cyclophosphamide ; P : paclitaxel ; D : docétaxel ; Carb : carboplatine ; H :
trastuzumab
IC = intervalle de confiance
(*) Au moment de l'analyse finale de DFS. La durée médiane de suivi était de 1,8 ans dans le bras AC -> P et de 2 ans dans le bras AC -> PH
(**) La durée médiane de suivi à long terme pour l'analyse groupée des études cliniques était de 8.3 années (intervalle : 0,1 - 12,1) pour le bras AC -> PH et de 7,9 années (intervalle : 0,0 - 12,2) pour le bras AC -> P ; la durée médiane de suivi à long terme pour l'étude BCIRG 006 était de 10,3 années dans à la fois le bras AC -> D (intervalle : 0,0 - 12,6) et le bras DCarbH (intervalle : 0,0 - 13,1) et était de 10,4 années (intervalle : 0,0 - 12,7) dans le bras AC-> DH.


* Cancer du sein précoce (situation néoadjuvante-adjuvante)

Formulation intraveineuse

A ce jour, aucun résultat comparant l'efficacité de ce médicament administré en association à une chimiothérapie en situation adjuvante avec celle obtenue en situation néoadjuvante-adjuvante n'est disponible.

En situation néoadjuvante-adjuvante, l'étude MO16432 multicentrique randomisée a étudié l'efficacité clinique d'une administration simultanée de trastuzumab avec une chimiothérapie néoadjuvante incluant à la fois une anthracycline et un taxane, suivie par un traitement adjuvant avec trastuzumab, jusqu'à une durée totale de traitement d'un an. L'étude a inclus des patients atteints d'un cancer du sein précoce nouvellement diagnostiqué localement avancé (stade III) ou inflammatoire. Les patients avec des tumeurs HER2 positives ont été randomisés pour recevoir soit une chimiothérapie néoadjuvante associée à un traitement néoadjuvant-adjuvant avec ce médicament, soit une chimiothérapie néoadjuvante seule.

Dans l'étude MO16432, ce médicament (dose de charge de 8 mg/kg, suivie par la dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les 3 semaines) a été administré en association avec 10 cycles de chimiothérapie néoadjuvante de la façon suivante :

- Doxorubicine 60 mg/m2 et paclitaxel 150 mg/m2, administré toutes les 3 semaines pendant 3 cycles, suivi par
- Paclitaxel 175 mg/m2 administré toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, suivi par
- CMF à J1 et à J8 administré toutes les 4 semaines pendant 3 cycles, suivi après la chirurgie par
- des cycles supplémentaires de trastuzumab en adjuvant (pour compléter 1 an de traitement).

Les résultats d'efficacité de l'étude MO16432 sont résumés dans le tableau ci-dessous. La durée médiane de suivi dans le bras de ce médicament a été de 3,8 ans.


-> Paramètre

- Chimiothérapie + Trastuzumab (n = 115)
. Survie sans événement N patients avec événement : 46
. Total des réponses pathologiques complètes(*) (IC 95 %) : 40 % (31,0 ; 49,6)
. Survie globale N patients avec événement : 22

- Chimiothérapie seule (n = 116)
. Survie sans événement N patients avec événement : 59
. Total des réponses pathologiques complètes(*) (IC 95 %) : 20,7 % (13,7 ; 29,2)
. Survie globale N patients avec événement : 33

- Hazard Ratio (IC 95 %) Valeur de p
. Survie sans événement N patients avec événement : 0,65 (0,44-0,96) p= 0,0275
. Total des réponses pathologiques complètes(*) (IC 95 %) : p = 0,0014
. Survie globale N patients avec événement : 0,59 (0,35-1,02) p=0,0555

(*) définie comme l'absence de tout cancer invasif à la fois dans les seins et les ganglions

Un bénéfice absolu de 13 points en faveur du bras de ce médicament a été estimé en terme de taux de survie sans événement à 3 ans (65 % vs 52 %).

Formulation sous-cutanée

L'étude BO22227 a été conçue afin de démontrer la non-infériorité du traitement avec la formulation sous-cutanée de ce médicament versus la formulation intraveineuse de ce médicament, sur la base de co-critères principaux d'évaluation de pharmacocinétique et d'efficacité (la Cmin du trastuzumab de la prédose du cycle 8 et la pCR lors de la chirurgie définitive, respectivement). Un total de 595 patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif, opérable ou localement avancé, incluant un cancer du sein inflammatoire, ont reçu huit cycles de la formulation intraveineuse de ce médicament ou de la formulation sous-cutanée de ce médicament, en association à une chimiothérapie (4 cycles de docétaxel à 75 mg/m2 en perfusion intraveineuse, suivis de 4 cycles de FEC ([5-fluorouracile à 500 mg/m2 ; épirubicine à 75 mg/m2 ; cyclophosphamide à 500 mg/m2, chacun en bolus ou perfusion intraveineux]), suivis d'une chirurgie et d'un traitement poursuivi avec la formulation intraveineuse de ce médicament ou la formulation sous-cutanée de ce médicament, comme initialement randomisé, pour 10 cycles supplémentaires pendant une durée totale de un an de traitement.

L'analyse du co-critère principal d'évaluation d'efficacité, la réponse pathologique complète ou pCR, définie comme l'absence de cellules néoplasiques invasives dans le sein, a montré des taux de 40,7 % (IC 95 % [34,7 - 46,9]) dans le bras de ce médicament intraveineux et de 45,4 % (IC à 95 % [39,2 - 51,7]) dans le bras Herceptin sous-cutané, soit une différence de 4,7 points de pourcentage en faveur du bras Herceptin sous-cutané. La limite inférieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 97,5 % pour la différence des taux de pCR était de - 4,0, démontrant la non-infériorité de ce médicament sous-cutané pour le co-critère principal.

Résumé de la Réponse pathologique Complète (pCR)

- pCR (absence de cellules cancéreuses invasives dans le sein)
. Trastuzumab IV (N = 263) : 107 (40,7 %)
. Trastuzumab SC (N = 260) : 118 (45,4 %)
- Non-répondeurs
. Trastuzumab IV (N = 263) : 156 (59,3 %)
. Trastuzumab SC (N = 260) : 142 (54,6 %)
- IC 95 % exact pour le taux (*) de pCR
. Trastuzumab IV (N = 263) : (34,7 ; 46,9)
. Trastuzumab SC (N = 260) : (39,2 ; 51,7)
- Différence de pCR (bras SC moins bras IV) : 4,70
Limite inférieure unilatérale de l'IC 97,5 % pour la différence de pCR (**) : - 4,0

(*) Intervalle de confiance pour un échantillon binomial en utilisant la méthode Pearson-Clopper
(**) Une correction de continuité de Anderson et Hauck (1986) a été utilisée dans ce calcul

Des analyses avec un suivi à plus long terme d'une durée médiane supérieure à 40 mois ont corroboré la non-infériorité de l'efficacité de trastuzumab sous-cutané comparé à trastuzumab intraveineux avec des résultats comparables pour à la fois la survie sans événement (event-free survival EFS) et la survie globale (overall survival OS) (taux d'EFS à 3 ans de 73 % dans le bras trastuzumab intraveineux et de 76 % dans le bras trastuzumab sous-cutané et taux d'OS à 3 ans de 90 % dans le bras trastuzumab intraveineux et de 92 % dans le bras trastuzumab sous-cutané).

Pour la non-infériorité du co-critère principal pharmacocinétique, la valeur de Cmin du trastuzumab à l'état d'équilibre à la fin du cycle 7 de traitement, se référer à la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques".

L'analyse finale après un suivi médian dépassant 70 mois a montré une survie sans événement (EFS) et une survie globale (OS) similaires entre les patients ayant reçu trastuzumab intraveineux et ceux ayant reçu trastuzumab sous-cutané. Le taux d'EFS à 6 ans était de 65 % dans les deux bras (population ITT : HR = 0,98 ; IC à 95 % [0,74 – 1,29]) et le taux d'OS à 6 ans de 84 % dans les deux bras (population ITT : HR = 0,94 ; IC à 95 % [0,61 – 1,45]).

Concernant le profil de sécurité comparé, se référer à la rubrique "Effets indésirables".

L'étude MO28048 a étudié la sécurité de la formulation sous-cutanée de trastuzumab en traitement adjuvant de patients atteint d'un cancer du sein précoce HER2 positif ayant été inclus, soit dans la cohorte trastuzumab sous-cutané en flacon (N = 1868 patients, dont 20 patients recevant un traitement néoadjuvant), soit dans la cohorte trastuzumab sous-cutané en dispositif d'administration (N = 710 patients, dont 21 patients recevant un traitement néoadjuvant). Cette étude n'a pas conduit à de nouveaux signaux de sécurité. Les résultats étaient cohérents avec le profil de sécurité connu des formulations trastuzumab intraveineux et trastuzumab sous-cutané. De plus, le traitement de patients de masse corporelle plus faible avec une dose fixe de trastuzumab sous-cutané en adjuvant d'un cancer du sein précoce n'a pas été associé à une augmentation du risque de sécurité, d'événements indésirables et d'événements indésirables graves, comparé à des patients de masse corporelle plus élevée. Les résultats finaux de l'étude BO22227 après un suivi médian dépassant 70 mois étaient également cohérents avec le profil de sécurité connu des formulations trastuzumab intraveineux et trastuzumab sous-cutané et aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec trastuzumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les cancers du sein (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique du trastuzumab à une dose de 600 mg administrée toutes les trois semaines par voie sous-cutanée a été comparée à la voie intraveineuse (dose de charge de 8 mg/kg, dose d'entretien de 6 mg/kg toutes les trois semaines) dans l'étude de phase III BO22227. Les résultats pharmacocinétiques pour le critère co-primaire d'évaluation, la Cmin de la prédose du cycle 8, ont montré une non-infériorité de trastuzumab sous-cutané comparé à la dose intraveineuse de Herceptin ajustée à la masse corporelle.
La Cmin moyenne pendant la phase de traitement néoadjuvant, à la prédose du cycle 8, était plus élevée dans le bras trastuzumab sous-cutané (78,7 microg/ml) que dans le bras trastuzumab intraveineux (57,8 microg/ml) de l'étude. Pendant la phase de traitement adjuvant, à la pré-dose du cycle 13, les valeurs de Cmin moyennes étaient de 90,4 microg/ml et de 62,1 microg/ml respectivement. Sur la base des données observées dans l'étude BO22227, l'état d'équilibre avec la formulation intraveineuse a été atteint au cycle 8.
Avec la formulation sous-cutanée de trastuzumab, les concentrations étaient quasiment à l'équilibre après l'administration du cycle 7 (prédose du cycle 8), avec une faible augmentation de la concentration (< 15 %) jusqu'au cycle 13. La Cmin moyenne à la prédose sous-cutanée du cycle 18 était de 90,7 microg/ml et était similaire à celle du cycle 13, suggérant l'absence d'augmentation supplémentaire après le cycle 13.

Le Tmax médian après l'administration sous-cutanée était d'environ 3 jours, avec une variabilité interindividuelle
élevée (intervalle de 1 à 14 jours). La Cmax moyenne était, de façon attendue, plus basse dans le bras avec la formulation sous-cutanée de trastuzumab (149 microg/ml) que dans le bras intraveineux (valeur en fin de perfusion : 221 microg/ml).

L'AUC0-21 jours moyenne après la dose du cycle 7 était environ 10 % plus élevée avec la formulation sous-cutanée de Herceptin comparé à la formulation intraveineuse de trastuzumab, avec des valeurs d'AUC moyennes respectives de 2268 microg/ml/jour et de 2056 microg/ml/jour. L'AUC0-21 jours après la dose du cycle 12 était environ 20 % plus élevée avec la formulation sous-cutanée de trastuzumab qu'avec la formulation intraveineuse de trastuzumab, avec des valeurs d'AUC moyennes respectives de 2610 microg/ml/jour et de 2179 microg/ml/jour. En raison de l'impact significatif de la masse corporelle sur la clairance du trastuzumab et de l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre l'administration intraveineuse et sous-cutanée était dépendante de la masse corporelle : chez les patients avec une masse corporelle < 51 kg, l'AUC moyenne à l'équilibre était environ 80 % plus élevée après le traitement sous-cutané qu'après le traitement intraveineux alors que dans le groupe avec la masse corporelle la plus élevée (> 90 kg), l'AUC était 20 % plus basse après le traitement sous-cutané qu'après le traitement intraveineux.

Un modèle pharmacocinétique de population avec une élimination parallèle linéaire et non-linéaire à partir du compartiment central a été établi en utilisant des données pharmacocinétiques poolées de trastuzumab sous-cutané et trastuzumab intraveineux issues de l'étude de phase III BO22227 afin de décrire les concentrations pharmacocinétiques observées après l'administration de trastuzumab intraveineux et de trastuzumab sous-cutané chez des patients atteints d'un cancer du sein précoce. La biodisponibilité de la formulation sous-cutanée du trastuzumab a été estimée à 77,1 % et la constante de vitesse d'absorption du premier ordre a été estimée à 0,4 jour-1. La clairance linéaire était de 0,111 l/jour et le volume du compartiment central (Vc) était de 2,91 l. Les valeurs des paramètres de Michaelis-Menten étaient de 11,9 mg/jour et de 33,9 microg/ml pour Vmax et Km, respectivement. La masse corporelle et l'alanine aminotransférase sérique (SGPT/ALAT) ont montré une influence statistiquement significative sur la pharmacocinétique. Cependant, les simulations ont démontré qu'aucun ajustement de posologie n'était nécessaire chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce. Les valeurs du paramètre d'exposition estimées par pharmacocinétique de population médiane et 5ème - 95ème percentiles) pour les schémas posologiques de trastuzumab sous-cutané chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce sont présentées ci-dessous.

Valeurs d'exposition pharmacocinétique prédites par pharmacocinétique de population (médiane et 5ème - 95ème percentiles) pour le schéma posologique de trastuzumab sous-cutané 600 mg toutes les 3 semaines chez les patients atteints d'un cancer du sein précoce

- Type de tumeur primitive et schéma posologique : 600 mg de trastuzumab sous-cutané toutes les trois semaines dans le cancer du sein précoce
. Cycle : Cycle 1
. N : 297
. Cmin (microg/ml) : 28,2 (14,8 – 40,9)
. Cmax (microg/ml) : 79,3 (56,1 – 109)
. ASC0-21 jours (microg.jour/ml) : 1065 (718 – 1504)

- Type de tumeur primitive et schéma posologique : 600 mg de trastuzumab sous-cutané toutes les trois semaines dans le cancer du sein précoce
. Cycle : Cycle 7 (état d'équilibre)
. N : 297
. Cmin (microg/ml) : 75,0 (35,1 – 123)
. Cmax (microg/ml) : 149 (86,1 – 214)
. ASC0-21 jours (microg.jour/ml) : 2337 (1258 – 3478)


* Elimination du trastuzumab de la circulation (washout)

La période d'élimination du trastuzumab de la circulation (washout) a été évaluée après une administration sous-cutanée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population. Les résultats de ces simulations indiquent qu'au moins 95 % des patients atteindront des concentrations < 1 microg/ml (environ 3 % de la Cmin,équ prédite par pharmacocinétique de population ou environ 97 % de washout) dans les 7 mois.

* Formulation intraveineuse

Il n'a été relevé aucun signe de toxicité aiguë ou chronique dose dépendante lors d'études ayant duré jusqu'à 6 mois, ni aucune toxicité pour la reproduction dans les études portant sur la tératogenèse, la fertilité des femelles ou la toxicité en fin de gestation/passage transplacentaire. Trastuzumab n'est pas génotoxique. Une étude avec le tréhalose, un important excipient entrant dans la composition du produit, n'a révélé aucune toxicité.

Aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal en vue de déterminer le potentiel carcinogène de Herceptin ou d'évaluer ses effets sur la fertilité des mâles.


* Formulation sous-cutanée

Une étude à dose unique chez des lapins et une étude de toxicité à doses répétées de 13 semaines chez des singes cynomolgus ont été menées. L'étude chez le lapin a été réalisée afin d'examiner spécifiquement les aspects de tolérance locale. L'étude de 13 semaines a été effectuée pour confirmer le fait que le changement de voie d'administration et l'utilisation du nouvel excipient hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) n'avait pas d'effet sur les caractéristiques de tolérance de trastuzumab. La formulation sous-cutanée de trastuzumab a été localement et systémiquement bien tolérée. La hyaluronidase est présente dans la majorité des tissus du corps humain. Les données non-cliniques de la hyaluronidase humaine recombinante n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme sur la base des études habituelles de toxicité à dose répétée incluant des critères pharmacologiques de tolérance. Les études de toxicologie de la reproduction avec rHuPH20 ont montré une embryofoetoxicité chez la
souris à une exposition systémique élevée mais n'ont pas montré de potentiel tératogène.