Classe pharmaco-thérapeutique : ANTIVIRAL A ACTION DIRECTE ; code ATC : non encore attribué


* Mécanisme d'action

Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions de VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistances croisées indiquent que le mode d'action du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne.
Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.


* Activité antivirale

Les valeurs de Concentration Efficace CE50 du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5A et de NS5B provenant d'isolats cliniques sont présentées en détail dans le tableau 5. La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 12 l'activité anti-VHC du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

Activité du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons chimériques

Génotype des réplicons : génotype 1a
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 0,031
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : 0,018 (0,009-0,085)
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 40
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : 62 (29-128)

Génotype des réplicons : génotype 1b
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 0,004
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : 0,006 (0,004-0,007)
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 110
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : 102 (45-170)

Génotype des réplicons : génotype 2a
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 21-249
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 50
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : 29 (14-81)

Génotype des réplicons : génotype 2b
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 16-530 (b)
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 15 (b)
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : -

Génotype des réplicons : génotype 3a
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 168
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 50
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : 81 (24-181)

Génotype des réplicons : génotype 4a
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 0,39
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 40
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : -

Génotype des réplicons : génotype 4d
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 0,60
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : -

Génotype des réplicons : génotype 5a
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 0,15 (b)
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 15 (b)
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : -

Génotype des réplicons : génotype 6a
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 1,1 (b)
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : 14 (b)
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : -

Génotype des réplicons : génotype 6e
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons stables : 264 (b)
Activité du lédipasvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5A médiane (limites) (a) : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons stables : -
Activité du sofosbuvir (CE50, nM) - réplicons transitoires codant pour la NS5B médiane (limites) (a) : -

(a). Réplicons transitoires porteurs de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats de patients.
(b). Les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5A de génotypes 2b, 5a, 6a et 6e ont été utilisés pour tester le lédipasvir tandis que les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour tester le sofosbuvir.


* Résistance

- Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les deux génotypes, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de VAR de la NS5A a montré que les substitutions conférant une réduction de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur > 100 et < ou = 1000 sont Q30H/R, L31I/M/V, P32L et Y93T pour le génotype 1a et P58D et Y93S pour le génotype 1b ; et les substitutions conférant une réduction d'un facteur > 1000 sont M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S pour le génotype 1a et A92K et Y93H pour le génotype 1b.

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant.

- Dans les études cliniques
Dans une analyse cumulée de sujets qui avaient reçu du lédipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg comprimé dans les études de Phase 3, 37 sujets (29 avec VHC de génotype 1a et 8 de génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un ARN viral > 1000 UI/mL. Les données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) de NS5A et NS5B post-inclusion étaient disponibles pour 37 sujets sur 37 et 36 sur 37, respectivement.

Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients (22/29 porteurs du génotype 1a et 7/8 porteurs du génotype 1b) n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22 (76 %) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A à l'échec. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7 patients (88 %) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8ème n'avait pas de VAR de la NS5A à l'échec. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A à l'échec, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par lédipasvir/sofosbuvir ; n = 4 par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine) et 1 patient avait reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A à l'échec ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré très fréquemment une sensibilité plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 544 à 1677).

Dans les études de Phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat d'échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un sujet en échec virologique après 8 semaines de traitement par le lédipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg, comprimé dans une étude de Phase 2 [LONESTAR]. Ce sujet a été ensuite traité à nouveau par le lédipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg comprimé + ribavirine pendant 24 semaines et a obtenu une RVS après ce nouveau traitement.


* Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement

Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 16 % des patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir "Efficacité et sécurité clinique").

Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir (sans ribavirine) chez les patients préalablement traités (groupe 1 de l'étude ION-2), 4/4 patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l'inclusion conférant une variation de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur < ou = 100 ont obtenu une RVS. Dans le même groupe de traitement, chez les patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l'inclusion conférant une variation d'un facteur > 100, une rechute s'est produite chez 4/13 (31 %) patients, contre 3/95 (3 %) patients ne présentant aucun VAR à l'inclusion ou présentant des VAR conférant une variation d'un facteur < ou = 100.

Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance > 100 fois et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test = 1 %) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).

La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion, d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N ; n = 1 avec L159F ; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.


* Résistance croisée

Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A.
.

* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du lédipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg comprimé a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1950 patients atteints d'HCC de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine.

La durée du traitement était fixe dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0) associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC, la guérison étant définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement.

- Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose - ION-3 (étude 0108) - Génotype 1
ION-3 a évalué un traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).

Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3

Répartition des patients

Age (années) : médiane (limites)
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 53 (22-75)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 51 (21-71)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 53 (20-71)
TOTAL (n = 647) : 52 (20-75)

Sexe masculin
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 60 % (130)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 54 % (117)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 59 % (128)
TOTAL (n = 647) : 58 % (375)

Origine ethnique : Noirs/ Afro-américains
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 21 % (45)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 17 % (36)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 19 % (42)
TOTAL (n = 647) : 19 % (123)

Origine ethnique : Blancs
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 76 % (164)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 81 % (176)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 77 % (167)
TOTAL (n = 647) : 78 % (507)

Génotype 1a
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 80 % (171)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 80 % (172)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 80 % (172)
TOTAL (n = 647) : 80 % (515) (a)

Génotype IL28CC
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 26 % (56)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 28 % (60)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 26 % (56)
TOTAL (n = 647) : 27 % (172)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F0-F1
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 33 % (72)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 38 % (81)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 33 % (72)
TOTAL (n = 647) : 35 % (225)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F2
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 30 % (65)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 28 % (61)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 30 % (65)
TOTAL (n = 647) : 30 % (191)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F3-F4
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 36 % (77)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 33 % (71)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 37 % (79)
TOTAL (n = 647) : 35 % (227)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : Non interprétable
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : < 1 % (1)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 1 % (3)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 0 % (0)
TOTAL (n = 647) : < 1 % (4)

(a). Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
(b). Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.


Taux de réponse dans l'étude ION-3

RVS
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 94 % (202/215)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 93 % (201/216)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 96 % (208/216)

Réponse pour les patients sans RVS : échec virologique sous traitement
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 0/215
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 0/216
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 0/216

Réponse pour les patients sans RVS : rechute (a)
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 5 % (11/215)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 4 % (9/214)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 1 % (3/216)

Réponse pour les patients sans RVS : autres (b)
< 1 % (LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 2/215)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 3 % (6/216)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 2 % (5/216)

Génotype : génotype 1a
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 93 % (159/171)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 92 % (159/172)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 96 % (165/172)

Génotype : génotype 1b
LDV/SOF 8 semaines (n = 215) : 98 % (42/43)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 216) : 95 % (42/44)
LDV/SOF 12 semaines (n = 216) : 98 % (43/44)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). La catégorie "Autres" inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

Le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine (différence entre les traitements : 0,9 % ; intervalle de confiance à 95 % : -3,9 % à 5,7 %) et au traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (différence entre les traitements : -2,3 % ; intervalle de confiance à 97,5 % : -7,2 % à 3,6 %). Parmi les patients dont le taux d'ARN du VHC à l'inclusion était < 6 millions UI/mL, le taux de RVS a été de 97 % (119/123) avec le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir et de 96 % (126/131) avec le traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir.


Taux de rechute en fonction des caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3, population en situation d'échec virologique (*)

Sexe masculin
LDV/SOF 8 semaines (n = 213) : 8 % (10/129)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210) : 7 % (8/114)
LDV/SOF 12 semaines (n = 211) : 2 % (3/127)

Sexe féminin
LDV/SOF 8 semaines (n = 213) : 1 % (1/84)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210) : 1 % (1/96)
LDV/SOF 12 semaines (n = 211) : 0 % (0/84)

Génotype IL28 CC
LDV/SOF 8 semaines (n = 213) : 4 % (2/56)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210) : 0 % (0/57)
LDV/SOF 12 semaines (n = 211) : 0 % (0/54)

Génotype IL28 non-CC
LDV/SOF 8 semaines (n = 213) : 6 % (9/157)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210) : 6 % (9/153)
LDV/SOF 12 semaines (n = 211) : 2 % (3/157)

Taux d'ARN du VHC à l'inclusion (a) : ARN du VHC < 6 millions UI/mL
LDV/SOF 8 semaines (n = 213) : 2 % (2/121)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210) : 2 % (3/136)
LDV/SOF 12 semaines (n = 211) : 2 % (2/128)

Taux d'ARN du VHC à l'inclusion (a) : ARN du VHC > ou = 6 millions UI/mL
LDV/SOF 8 semaines (n = 213) : 10 % (9/92)
LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210) : 8 % (6/74)
LDV/SOF 12 semaines (n = 211) : 1 % (1/83)

(*) Les patients perdus de vue ou ayant retiré leur consentement ont été exclus.
(a). Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche ; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.

- Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose - ION-1 (étude 0102) - Génotype 1
ION-1 était une étude randomisée, en ouvert, qui a évalué un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b).

Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-1

Répartition des patients

Age (années) : médiane (limites)
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 52 (18-75)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 52 (18-78)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 53 (22-80)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 53 (24-77)
TOTAL (n = 865) : 52 (18-80)

Sexe masculin
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 59 % (127)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 59 % (128)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 64 % (139)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 55 % (119)
TOTAL (n = 865) : 59 % (513)

Origine ethnique : Noirs/ Afro-américains
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 11 % (24)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 12 % (26)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 15 % (32)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 12 % (26)
TOTAL (n = 865) : 12 % (108)

Origine ethnique : Blancs
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 87 % (187)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 87 % (188)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 82 % (177)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 84 % (183)
TOTAL (n = 865) : 85 % (735)

Génotype 1a (a)
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 68 % (145)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 68 % (148)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 67 % (146)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 66 % (143)
TOTAL (n = 865) : 67 % (582)

Génotype IL28CC
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 26 % (55)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 35 % (76)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 24 % (52)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 34 % (73)
TOTAL (n = 865) : 30 % (256)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F0-F1
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 27 % (57)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 26 % (56)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 29 % (62)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 30 % (66)
TOTAL (n = 865) : 28 % (241)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F2
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 26 % (56)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 25 % (55)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 22 % (47)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 28 % (60)
TOTAL (n = 865) : 25 % (218)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F3-F4
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 47 % (100)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 48 % (104)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 49 % (107)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 42 % (91)
TOTAL (n = 865) : 46 % (402)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : Non interprétable
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : < 1 % (1)
LDV/SOF+ RBV 12 semaines (n = 217) : 1 % (2)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : < 1 % (1)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 217) : 0 % (0)
TOTAL (n = 865) : < 1 % (4)

(a). Chez deux patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF, un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF + RBV, deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.
(b). Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.


Taux de réponse dans l'étude ION-1

RVS
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 99 % (210/213)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 97 % (211/217)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 98 % (213/217)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : 99 % (215/217)

Réponse pour les patients sans RVS : échec virologique sous traitement
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 0/213 (a)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 0/217
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : < 1 % (1/217)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : 0/216

Réponse pour les patients sans RVS : rechute (b)
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : < 1 % (1/212)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 0/217
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : < 1 % (1/215)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : 0/216

Réponse pour les patients sans RVS : autres (c)
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : < 1 % (2/213)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 3 % (6/217)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : < 1 % (2/217)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : < 1 % (2/217)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : génotype : génotype 1a
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 98 % (142/145)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 97 % (143/148)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 99 % (144/146)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : 99 % (141/143)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : génotype : génotype 1b
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 100 % (67/67)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 99 % (67/68)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 97 % (67/69)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : 100 % (72/72)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : cirrhose (d) : non
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 99 % (176/177)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 97 % (177/183)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 98 % (181/184)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : 99 % (178/180)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : cirrhose (d) : oui
LDV/SOF 12 semaines (n = 214) : 94 % (32/34)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 217) : 100 % (33/33)
LDV/SOF 24 semaines (n = 217) : 97 % (32/33)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 217) : 100 % (36/36)

(a). Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient a été exclu du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV car ces deux patients étaient infectés par une HCC de génotype 4.
(b). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(c). La catégorie "Autres" inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).
(d). Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

- Adultes préalablement traités avec ou sans cirrhose - ION-2 (étude 0109) - Génotype 1
ION-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti-VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).

Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-2

Répartition des patients

Age (années) : médiane (limites)
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 56 (24-67)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 57 (27-75)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 56 (25-68)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 55 (28-70)
TOTAL (n = 440) : 56 (24-75)

Sexe masculin
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 68 % (74)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 64 % (71)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 68 % (74)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 61 % (68)
TOTAL (n = 440) : 65 % (287)

Origine ethnique : Noirs/ Afro-américains
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 22 % (24)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 14 % (16)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 16 % (17)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 18 % (20)
TOTAL (n = 440) : 18 % (77)

Origine ethnique : Blancs
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 77 % (84)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 85 % (94)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 83 % (91)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 80 % (89)
TOTAL (n = 440) : 81 % (358)

Génotype 1a
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 79 % (86)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 79 % (88)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 78 % (85)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 79 % (88)
TOTAL (n = 440) : 79 % (347)

Traitement anti-VHC précédent : PEG-IFN+RBV
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 39 % (43)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 42 % (47)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 53 % (58)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 53 % (59)
TOTAL (n = 440) : 47 % (207) (a)

Traitement anti-VHC précédent : inhibiteur de protéase du VHC + PEG-IFN+RBV
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 61 % (66)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 58 % (64)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 46 % (50)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 46 % (51)
TOTAL (n = 440) : 53 % (231) (a)

Génotype IL28CC
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 9 % (10)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 10 % (11)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 14 % (16)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 16 % (18)
TOTAL (n = 440) : 13 % (55)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F0-F1
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 14 % (15)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 10 % (11)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 12 % (13)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 16 % (18)
TOTAL (n = 440) : 13 % (57)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F2
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 28 % (31)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 26 % (29)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 28 % (31)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 30 % (33)
TOTAL (n = 440) : 28 % (124)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : F3-F4
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 58 % (63)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 64 % (71)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 58 % (63)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 54 % (60)
TOTAL (n = 440) : 58 % (257)

Score Métavir déterminé par FibroTest (b) : Non interprétable
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 0 % (0)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 0 % (0)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 2 % (2)
LDV/SOF+ RBV 24 semaines (n = 111) : 0 % (0)
TOTAL (n = 440) : < 1 % (2)

(a). Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.
(b). Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.


Taux de réponse dans l'étude ION-2

RVS
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 94 % (102/109)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 96 % (107/111)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 99 % (108/109)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 99 % (110/111)

Réponse pour les patients sans RVS : échec virologique sous traitement
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 0/109
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 0/111
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 0/109
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : < 1 % (1/111)

Réponse pour les patients sans RVS : rechute (a)
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 6 % (7/108)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 4 % (4/111)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 0/109
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 0/110

Réponse pour les patients sans RVS : autres (b)
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 0/109
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 0/111
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : < 1 % (1/109)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 0/111

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : génotype : génotype 1a
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 95 % (82/86)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 95 % (84/88)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 99 % (84/85)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 99 % (87/88)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : génotype : génotype 1b
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 87 % (20/23)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 100 % (23/23)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 100 % (24/24)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 100 % (23/23)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : cirrhose : non
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 95 % (83/87)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 100 % (88/88) (c)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 99 % (85/86) (c)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 99 % (88/89)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes : cirrhose : oui (d)
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 86 % (19/22)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 82 % (18/22)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 100 % (22/22)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 100 % (22/22)

Traitement anti-VHC précédent : PEG-IFN+RBV
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 93 % (40/43)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 96 % (45/47)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 100 % (58/58)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 98 % (58/59)

Traitement anti-VHC précédent : inhibiteur de protéase du VHC + PEG-IFN+RBV
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 94 % (62/66)
LDV/SOF + RBV 12 semaines (n = 111) : 97 % (62/64)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 98 % (49/50)
LDV/SOF + RBV 24 semaines (n = 111) : 100 % (51/51)

(a). Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
(b). La catégorie "Autres" inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).
(c). Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
(d). Score Métavir = 4 ou score d'Ishak = 5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest > 0,75 et APRI > 2.

Les données suivantes présentent les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, "Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement"). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.

Taux de rechute pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ION-2

Nombre de patients présentant une réponse à la fin du traitement
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 108
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 111
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 109
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111) : 110

Cirrhose : non
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 5 % (4/86) (a)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 0 % (0/88) (b)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 0 % (0/86) (b)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111) : 0 % (0/88)

Cirrhose : oui
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 14 % (3/22)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 18 % (4/22)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 0 % (0/22)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111) : 0 % (0/22)

Présence à l'inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5A (c) : non
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 3 % (3/91) (d)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 2 % (2/94)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 0 % (0/96)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111) : 0 % (0/95) (f)

Présence à l'inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5A (c) : oui
LDV/SOF 12 semaines (n = 109) : 24 % (4/17) (e)
LDV/SOF+RBV 12 semaines (n = 111) : 12 % (2/17)
LDV/SOF 24 semaines (n = 109) : 0 % (0/13)
LDV/SOF+RBV 24 semaines (n = 111) : 0 % (0/14)

(a). Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.
(b). Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.
(c). L'analyse (par méthode sensible deep-sequencing) incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur > 2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).
(d). Tous ces patients (3/3) avaient une cirrhose.
(e). Aucun de ces patients (0/4) n'avait de cirrhose.
(f). Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a été exclu de l'analyse.

- Adultes co-infectés par le VHC et le VIH - ERADICATE
ERADICATE était une étude en ouvert destinée à évaluer un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez 50 patients présentant une HCC de génotype 1 et co-infectés par le VIH. Tous les patients étaient naïfs de tout traitement anti-VHC, exempts de cirrhose, 26 % (13/50) des patients étaient naïfs de tout traitement antirétroviral contre le VIH et 74 % (37/50) des patients recevaient un traitement antirétroviral concomitant contre le VIH. Au moment de l'analyse intermédiaire, 40 patients étaient déjà parvenus au terme des 12 semaines de traitement et le taux de RVS12 était de 98 % (39/40).

- Patients en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique - SOLAR-1 (voir également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")
SOLAR-1 est une étude multicentrique, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine chez des patients présentant une HCC de génotype 1 ou 4 et une atteinte hépatique avancée et/ou ayant reçu une transplantation hépatique. Sept populations de patients sont évaluées (patients ayant une cirrhose décompensée [CPT B et C] en situation de pré-transplantation ; patients en situation de post-transplantation, sans cirrhose ; patients en situation de post-transplantation, avec score de CPT A ; patients en situation de post-transplantation avec score de CPT B ; patients en situation de post-transplantation avec score de CPT C ; patients en situation de post-transplantation avec hépatite cholestatique fibrosante).

Les données préliminaires issues de l'étude SOLAR-1 comprennent des données intermédiaires sur la RVS pour un total de 302 patients porteurs du génotype 1 dans les différents groupes de traitement, y compris des données limitées sur la RVS pour 4 patients atteints d'hépatite cholestatique fibrosante. Un taux de RVS4 d'environ 90 % a été obtenu sous lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine chez les patients ayant une cirrhose décompensée (CPT B ou C) pour les deux durées de traitement étudiées (12 ou 24 semaines). Chez les patients en situation de post–transplantation hépatique sans atteinte hépatique décompensée, les taux de RVS4 ont été > 95 %. Les 4 patients atteints d'hépatite cholestatique fibrosante ont tous obtenu une RVS4.

- Efficacité et sécurité clinique en cas de génotype 3 (voir également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")
Dans une étude de phase 2 en ouvert, la sécurité et l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir ont été évaluées avec ou sans ribavirine chez 51 patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 3, avec ou sans cirrhose. Les patients ont été traités par lédipasvir/sofosbuvir (n = 25) ou lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine (n = 26) pendant 12 semaines. Les taux de RVS12 ont été respectivement de 64 % (16/25) et 100 % (26/26) dans les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir et lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine.

- Efficacité et sécurité clinique en cas de génotype 4 (voir également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")
Deux patients infectés par un VHC de génotype 4d ont été recrutés dans l'étude ION-1. L'un des patients a reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines ; l'autre patient a reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines. Tous deux ont obtenu une RVS12. Dans le cadre d'une étude de phase 2 évaluant un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir, 21 patients porteurs du génotype 4 sont actuellement traités. Les données après 12 semaines de traitement sont disponibles pour 5 patients : tous les 5 ont obtenu une RVS12. Une activité antivirale du lédipasvir et du sofosbuvir a été démontrée in vitro contre les réplicons viraux de génotype 4 (voir ci-dessus "Activité antivirale").

- Efficacité et sécurité clinique en présence d'autres génotypes
Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant la sécurité et l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 5 ou 6.

- Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'association lédipasvir/sofosbuvir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après administration orale de lédipasvir/sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été atteint 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints environ 1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 4 heures après l'administration.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2113), le sofosbuvir (n = 1542) et le GS-331007 (n = 2113) étaient respectivement de 7290, 1320 et 12000 ng x heure/mL. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/mL. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24 % et 32 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont quasi-proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

- Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de lédipasvir/sofosbuvir avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Le lédipasvir+sofosbuvir peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.


* Distribution

La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est > 99,8 %. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de lédipasvir marqué au carbone 14 chez des sujets sains, le ratio de radioactivité carbone 14 sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 microgrammes/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14 chez des sujets sains, le ratio de radioactivité carbone 14 sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.


* Biotransformation

In vitro, aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 humains n'a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n'est pas connu ont été observés. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de lédipasvir marqué au carbone 14, l'exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (> 98 %). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détecté. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Dans le cas de l'association lédipasvir/sofosbuvir, le GS-331007 représente approximativement 85 % de l'exposition systémique totale.


* Elimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de lédipasvir marqué au carbone 14, la récupération totale moyenne de la radioactivité carbone 14 dans les fèces et les urines était de 87 %, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86 %). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70 % de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2 % de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d'élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l'excrétion biliaire, l'excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1 %). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration de lédipasvir/sofosbuvir à jeun était de 47 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de sofosbuvir marqué au carbone 14 la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration de lédipasvir/sofosbuvir étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.

Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques actifs, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3, ou l'OCT2.


* Effet potentiel in vitro de l'association lédipasvir/sofosbuvir sur d'autres médicaments

Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.


* Pharmacocinétique chez les populations particulières

- Origine ethnique et sexe
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. L'ASC et la Cmax du lédipasvir ont été supérieures de 77 % et 58 %, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

- Personnes âgées
L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18-80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques de l'association lédipasvir/sofosbuvir ont inclus 235 patients (8,6 % du nombre total de patients) âgés de 65 ans et plus.

- Insuffisance rénale
L'effet des divers degrés d'insuffisance rénale (IR) sur les expositions aux composants de ce médicament en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale, comme indiqué dans le texte ci-après, est résumé ci-dessous.

Effet de divers degrés d'insuffisance rénale sur les expositions (ASC) aux sofosbuvir, GS-331007 et lédipasvir en comparaison à des sujets ayant une fonction rénale normale

Sofosbuvir
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/ min/ 1,73 m2) : 1,6 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/1,73 m2) : 2,1 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73 m2) : 2,7 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : 1,3 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : 1,6 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : environ 2 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 1,9 fois augmenté

GS-331007
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/ min/ 1,73 m2) : 1,6 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/1,73 m2) : 1,9 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73 m2) : 5,5 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : > ou = 10 fois augmenté
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : > ou = 20 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : environ 6 fois augmenté
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 23 fois augmenté

Lédipasvir
Sujets non infectés par le VHC IR légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/ min/ 1,73 m2) : -
Sujets non infectés par le VHC IR modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/1,73 m2) : -
Sujets non infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73 m2) : aucun changement cliniquement significatif de l'exposition au lédipasvir
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure avant la dialyse : -
Sujets non infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse administré 1 heure après la dialyse : -
Sujets infectés par le VHC IR sévère (DFGe < 30 mL/ min/ 1,73m2) : -
Sujets infectés par le VHC IRT nécessitant une dialyse : 1,6 fois augmenté

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17-29] mL/min).

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe > ou = 50 et < 80 mL/min/1,73m2), modérée (DFGe > ou = 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2). Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53 %. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose de sofosbuvir administrée.

Chez des patients infectés par le VHC avec insuffisance rénale sévère traités par l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines (n = 18), la pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 correspondait à la pharmacocinétique observée chez des patients négatifs pour le VHC avec insuffisance rénale sévère.

Les pharmacocinétiques du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 ont été étudiées chez des patients infectés par le VHC présentant une IRT nécessitant une dialyse traités par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) pendant 8, 12 ou 24 semaines, et comparées à des patients sans insuffisance rénale dans les essais de phase 2/3 portant sur l'association lédipasvir/sofosbuvir.

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée avec une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients adultes non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients témoins à fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients adultes infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients adultes infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

- Poids corporel
Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

- Population pédiatrique
Les expositions au lédipasvir, au sofosbuvir et au GS-331007 chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus ont été similaires à celles des adultes dans les études de phase 2/3 après l'administration de l'association lédipasvir/sofosbuvir. Les intervalles de confiance à 90 % des ratios moyens géométriques des moindres carrés pour tous les paramètres pharmacocinétiques d'intérêt étaient contenus dans les limites de similarité prédéterminées de moins de 2 fois (50 % à 200 %), à l'exception du Ctau du lédipasvir chez les patients pédiatriques de 12 ans et plus, qui était 84 % plus élevé (IC 90 % : 168 % à 203 %) et n'était pas considéré comme cliniquement pertinent.

La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez les enfants âgés de moins de 3 ans (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

-> Lédipasvir

Aucun organe cible de toxicité n'a été identifié dans les études menées chez le rat et le chien avec le lédipasvir à des expositions (ASC) approximativement 7 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Le lédipasvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro-noyau de rat).

Le lédipasvir ne s'est pas révélé cancérogène lors des études de cancérogenèse menées sur 26 semaines chez la souris transgénique rasH2 et sur 2 ans chez le rat, à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 26 fois l'exposition observée chez l'être humain pour la souris et jusqu'à 8 fois l'exposition observée chez l'être humain pour le rat.

Le lédipasvir n'a eu pas d'effet indésirable sur l'accouplement et la fertilité. Chez les rates, le nombre moyen de corps jaunes et de sites de nidation était légèrement réduit lors d'expositions maternelles 6 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée. A la dose sans effet observable, l'exposition (ASC) au lédipasvir était près de 7 et 3 fois supérieure chez le mâle et la femelle, respectivement, à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le lédipasvir.

Dans une étude prénatale et post-natale chez le rat à une dose toxique pour la mère, la progéniture en développement a présenté une diminution moyenne de la masse corporelle et de la prise de poids à la suite d'une exposition in utero (par administration à la mère) et durant l'allaitement (via le lait maternel), avec un niveau d'exposition maternelle 4 fois supérieur à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Il n'y a eu aucun effet sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Après administration à des rates allaitantes, le lédipasvir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du lédipasvir dans le lait.

Evaluation du risque environnemental
Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le lédipasvir pouvait être très persistant et très bioaccumulable (vPvB) dans l'environnement (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination").


-> Sofosbuvir

Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréo-isomérique 1:1 ont eu des effets hépatiques (chien), cardiaques (rats), et gastro-intestinaux (chien). L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à des doses provoquant des effets indésirables était 16 fois (rat) et 71 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de cancérogenèse de 2 ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieures à l'exposition clinique.

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro-noyau de souris).

Les études de cancérogenèse menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel cancérogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était jusqu'à 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Le sofosbuvir ne s'est pas montré tératogène chez le rat et le lapin, et n'a pas eu d'effet sur la viabilité embryofoetale, ni sur la fertilité chez le rat. Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, les expositions au principal métabolite humain étaient approximativement 5 fois supérieures à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les produits dérivés du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.