Thériaque

Interactions médicamenteuses

Le lédipasvir/sofosbuvir contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire avec le lédipasvir/sofosbuvir. * Effet potentiel du lédipasvir/sofosbuvir sur d'autres médicaments Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co-administration. * Effet potentiel d'autres médicaments sur le lédipasvir/sofosbuvir Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de l'association lédipasvir/sofosbuvir et ils sont par conséquent contre-indiqués avec le lédipasvir/sofosbuvir (Cf. rubrique "Contre-indications"). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp dans l'intestin (comme l'oxcarbazépine) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédispavir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique du lédipasvir/sofosbuvir. La co-administration de ce type de médicaments avec le lédipasvir/sofosbuvir n'est pas recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). La co-administration de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007 ; le lédipasvir/sofosbuvir peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Aucun effet cliniquement significatif sur l'association lédipasvir/sofosbuvir n'est attendu via les enzymes CYP450 ou UGT1A1. * Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K Etant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec le lédipasvir/sofosbuvir, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (INR). * Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie La pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par le foie (par exemple les agents immunosuppresseurs tels que les inhibiteurs de la calcineurine) peut être affectée par les modifications de la fonction hépatique qui surviennent au cours d'un traitement par AAD en lien avec la clairance du virus VHC. * Interactions entre ce médicament et d'autres médicaments Les données suivantes présentent une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était "dans les limites", en "dépassement supérieur", ou en "dépassement inférieur" des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l'association lédipasvir/sofosbuvir, soit avec le lédipasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. Ces données ne sont pas exhaustives. Médicament par classes thérapeutiques * REDUCTEURS D'ACIDITE - Antiacides + p. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate de calcium Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir dans les limites sofosbuvir dans les limites GS-331007 (Augmentation du pH gastrique) Recommandation concernant la co-administration : La solubilité du lédipasvir diminue à mesure que le pH augmente. Les médicaments qui augmentent le pH gastrique devraient diminuer la concentration du lédipasvir. Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle du lédipasvir/sofosbuvir. - Antagonistes des récepteurs H2 + Famotidine (40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique) (c)/ sofosbuvir (400 mg dose unique) (c, d) + Famotidine administrée en même temps que le lédipasvir/sofosbuvir (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Lédipasvir dépassement inférieur Cmax 0,80 (0,69-0,93) dans les limites ASC 0,89 (0,76-1,06) Sofosbuvir dépassement supérieur Cmax 1,15 (0,88-1,50) dans les limites ASC 1,11 (1,00-1,24) GS-331007 dans les limites Cmax 1,06 (0,97-1,14) dans les limites ASC 1,06 (1,02-1,11) (Augmentation du pH gastrique) Recommandation concernant la co-administration : Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance du lédipasvir/sofosbuvir à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour. + Famotidine (40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique) (c)/ sofosbuvir (400 mg dose unique) (c, d) + Famotidine administrée 12 heures avant le lédipasvir/sofosbuvir (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Lédipasvir dépassement inférieur Cmax 0,83 (0,69-1,00) dans les limites ASC 0,98 (0,80-1,20) Sofosbuvir dans les limites Cmax 1,00 (0,76-1,32) dans les limites ASC 0,95 (0,82-1,10) GS-331007 dans les limites Cmax 1,13 (1,07-1,20) dans les limites ASC 1,06 (1,01-1,12) (Augmentation du pH gastrique) Recommandation concernant la co-administration : Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être administrés en même temps que ou à distance du lédipasvir/sofosbuvir à une dose ne dépassant pas l'équivalent de 40 mg de famotidine deux fois par jour. - Inhibiteurs de la pompe à protons + Oméprazole (20 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique) (c)/ sofosbuvir (400 mg dose unique) (c) + Oméprazole administré en même temps que le lédipasvir/sofosbuvir + Lansoprazole (e) + Rabéprazole (e) + Pantoprazole (e) + Esoméprazole (e) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Lédipasvir dépassement inférieur Cmax 0,89 (0,61-1,30) dépassement inférieur ASC 0,96 (0,66-1,39) Sofosbuvir dans les limites Cmax 1,12 (0,88-1,42) dans les limites ASC 1,00 (0,80-1,25) GS-331007 dans les limites Cmax 1,14 (1,01-1,29) dans les limites ASC 1,03 (0,96-1,12) (Augmentation du pH gastrique) Recommandation concernant la co-administration : Il est possible d'administrer les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d'oméprazole en même temps que le lédipasvir/sofosbuvir. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant le lédipasvir/sofosbuvir. * ANTIARYTHMIQUES + Amiodarone Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Effet sur les concentrations d'amiodarone, de sofosbuvir et de lédipasvir inconnu. Recommandation concernant la co-administration : La co-administration d'amiodarone avec des traitements contenant du sofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave. N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration de ce médicament et de lédipasvir/sofosbuvir (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). + Digoxine Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement supérieur digoxine dans les limites lédipasvir dans les limites sofosbuvir dans les limites GS-331007 (Inhibition de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir avec la digoxine peut augmenter la concentration de digoxine. La prudence s'impose et il est conseillé de surveiller la concentration thérapeutique de la digoxine en cas de co-administration avec le lédipasvir/sofosbuvir. * ANTICOAGULANTS + Dabigatran étéxilate Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement supérieur dabigatran dans les limites lédipasvir dans les limites sofosbuvir dans les limites GS-331007 (Inhibition de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Une surveillance clinique recherchant des signes d'hémorragie et d'anémie est recommandée lorsque le dabigatran étéxilate est co-administré avec le lédipasvir/sofosbuvir. Un test de coagulation aidera à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une exposition accrue au dabigatran. + Antagonistes de la vitamine K Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interactions non étudiées. Recommandation concernant la co-administration : Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du INR avec tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec le lédipasvir/sofosbuvir. * ANTICONVULSIVANTS + Phénytoïne + Phénobarbital Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir dépassement inférieur sofosbuvir dans les limites GS-331007 (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Le lédipasvir/sofosbuvir est contre-indiqué avec le phénobarbital et la phénytoïne (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Carbamazépine Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir Observé : Sofosbuvir dépassement inférieur Cmax 0,52 (0,43-0,62) dépassement inférieur ASC 0,52 (0,46-0,59) Cmin (ND/SO) GS 331007 dans les limites Cmax 1,04 (0,97-1,11) dans les limites ASC 0,99 (0,94-1,04) Cmin (ND/SO) (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Le lédipasvir/sofosbuvir est contre-indiqué avec la carbamazépine (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Oxcarbazépine Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir dépassement inférieur sofosbuvir dépassement inférieur GS-331007 (Induction de la P-gp) La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir avec l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique du lédipasvir/sofosbuvir. Une telle co-administration est déconseillée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * ANTIMYCOBACTERIENS + Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : Rifampicine dans les limites Cmax dans les limites ASC dans les limites Cmin Observé : Lédipasvir dépassement inférieur Cmax 0,65 (0,56-0,76) dépassement inférieur ASC 0,41 (0,36-0,48) (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Le lédipasvir/sofosbuvir est contre-indiqué avec la rifampicine (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : Rifampicine dans les limites Cmax dans les limites ASC dans les limites Cmin Observé : Sofosbuvir dépassement inférieur Cmax 0,23 (0,19-0,29) dépassement inférieur ASC 0,28 (0,24-0,32) GS-331007 dans les limites Cmax 1,23 (1,14-1,34) dans les limites ASC 0,95 (0,88-1,03) (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Le lédipasvir/sofosbuvir est contre-indiqué avec la rifampicine (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Rifabutine Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir Observé : Sofosbuvir dépassement inférieur Cmax 0,64 (0,53-0,77) dépassement inférieur ASC 0,76 (0,63-0,91) Cmin (ND/SO) GS 331007 dans les limites Cmax 1,15 (1,03-1,27) dans les limites ASC 1,03 (0,95-1,12) Cmin (ND/SO) (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Le lédipasvir/sofosbuvir est contre-indiqué avec la rifabutine (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Rifapentine Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir dépassement inférieur sofosbuvir dans les limites GS-331007 (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir avec la rifapentine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique du lédipasvir/sofosbuvir. Une telle co-administration est déconseillée. * SEDATIFS/HYPNOTIQUES + Midazolam (2,5 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique) Lédipasvir (90 mg une fois par jour) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Observé : Midazolam dans les limites Cmax 1,07 (1,00-1,14) dans les limites ASC 0,99 (0,95-1,04) (Inhibition du CYP3A) Midazolam dans les limites Cmax 0,95 (0,87-1,04) dans les limites ASC 0,89 (0,84-0,95) (Induction du CYP3A) Prévisible : dans les limites sofosbuvir dans les limites GS-331007 Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique de lédipasvir/sofosbuvir ni du midazolam n'est nécessaire. * AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE + Efavirenz/ emtricitabine/ ténofovir disoproxil (600 mg/ 200 mg/ 245 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (c)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (c, d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Efavirenz dans les limites Cmax 0,87 (0,79-0,97) dans les limites ASC 0,90 (0,84-0,96) dans les limites Cmin 0,91 (0,83-0,99) Emtricitabine dans les limites Cmax 1,08 (0,97-1,21) dans les limites ASC 1,05 (0,98-1,11) dans les limites Cmin 1,04 (0,98-1,11) Ténofovir dépassement supérieur Cmax 1,79 (1,56-2,04) dépassement supérieur ASC 1,98 (1,77-2,23) dépassement supérieur Cmin 2,63 (2,32-2,97) Lédipasvir dépassement inférieur Cmax 0,66 (0,59-0,75) dépassement inférieur ASC 0,66 (0,59-0,75) dépassement inférieur Cmin 0,66 (0,57-0,76) Sofosbuvir dans les limites Cmax 1,03 (0,87-1,23) dans les limites ASC 0,94 (0,81-1,10) GS-331007 dans les limites Cmax 0,86 (0,76-0,96) dans les limites ASC 0,90 (0,83-0,97) dans les limites Cmin 1,07 (1,02-1,13) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de l'éfavirenz/ emtricitabine/ ténofovir disoproxil n'est nécessaire. + Emtricitabine/ rilpivirine/ ténofovir disoproxil (200 mg/ 25 mg/ 245 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (c)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (c, d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Emtricitabine dans les limites Cmax 1,02 (0,98-1,06) dans les limites ASC 1,05 (1,02-1,08) dans les limites Cmin 1,06 (0,97-1,15) Rilpivirine dans les limites Cmax 0,97 (0,88-1,07) dans les limites ASC 1,02 (0,94-1,11) dans les limites Cmin 1,12 (1,03-1,21) Ténofovir dans les limites Cmax 1,32 (1,25-1,39) dépassement supérieur ASC 1,40 (1,31-1,50) dépassement supérieur Cmin 1,91 (1,74-2,10) Lédipasvir dans les limites Cmax 1,01 (0,95-1,07) dans les limites ASC 1,08 (1,02-1,15) dans les limites Cmin 1,16 (1,08-1,25) Sofosbuvir dans les limites Cmax 1,05 (0,93-1,20) dans les limites ASC 1,10 (1,01-1,21) GS-331007 dans les limites Cmax 1,06 (1,01-1,11) dans les limites ASC 1,15 (1,11-1,19) dans les limites Cmin 1,18 (1,13-1,24) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de l'emtricitabine/ rilpivirine/ ténofovir disoproxil n'est nécessaire. + Abacavir/ lamivudine (600 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (c)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (c, d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Abacavir dans les limites Cmax 0,92 (0,87-0,97) dans les limites ASC 0,90 (0,85-0,94) Lamivudine dans les limites Cmax 0,93 (0,87-1,00) dans les limites ASC 0,94 (0,90-0,98) dans les limites Cmin 1,12 (1,05-1,20) Lédipasvir dans les limites Cmax 1,10 (1,01-1,19) dans les limites ASC 1,18 (1,10-1,28) dans les limites Cmin 1,26 (1,17-1,36) Sofosbuvir dans les limites Cmax 1,08 (0,85-1,35) dans les limites ASC 1,21 (1,09-1,35) GS-331007 dans les limites Cmax 1,00 (0,94-1,07) dans les limites ASC 1,05 (1,01-1,09) dans les limites Cmin 1,08 (1,01-1,14) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de l'abacavir/ lamivudine n'est nécessaire. * AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTEASE DU VIH + Atazanavir boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (c)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (c, d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Atazanavir dans les limites Cmax 1,07 (1,00-1,15) dans les limites ASC 1,33 (1,25-1,42) dépassement supérieur Cmin 1,75 (1,58-1,93) Lédipasvir dépassement supérieur Cmax 1,98 (1,78-2,20) dépassement supérieur ASC 2,13 (1,89-2,40) dépassement supérieur Cmin 2,36 (2,08-2,67) Sofosbuvir dans les limites Cmax 0,96 (0,88-1,05) dans les limites ASC 1,08 (1,02-1,15) GS-331007 dans les limites Cmax 1,13 (1,08-1,19) dans les limites ASC 1,23 (1,18-1,29) dans les limites Cmin 1,28 (1,21-1,36) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de l'atazanavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire. Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + atazanavir/ritonavir, voir ci-dessous. + Atazanavir boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ ténofovir disoproxil (200 mg/ 245 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (c)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (c, d) Administration simultanée (f) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Atazanavir dans les limites Cmax 1,07 (0,99-1,14) dans les limites ASC 1,27 (1,18-1,37) dépassement supérieur Cmin 1,63 (1,45-1,84) Ritonavir dans les limites Cmax 0,86 (0,79-0,93) dans les limites ASC 0,97 (0,89-1,05) dépassement supérieur Cmin 1,45 (1,27-1,64) Emtricitabine dans les limites Cmax 0,98 (0,94-1,02) dans les limites ASC 1,00 (0,97-1,04) dans les limites Cmin 1,04 (0,96-1,12) Ténofovir dépassement supérieur Cmax 1,47 (1,37-1,58) dans les limites ASC 1,35 (1,29-1,42) dépassement supérieur Cmin 1,47 (1,38-1,57) Lédipasvir dépassement supérieur Cmax 1,68 (1,54-1,84) dépassement supérieur ASC 1,96 (1,74-2,21) dépassement supérieur Cmin 2,18 (1,91-2,50) Sofosbuvir dans les limites Cmax 1,01 (0,88-1,15) dans les limites ASC 1,11 (1,02-1,21) GS-331007 dans les limites Cmax 1,17 (1,12-1,23) dans les limites ASC 1,31 (1,25-1,36) dépassement supérieur Cmin 1,42 (1,34-1,49) Recommandation concernant la co-administration : Lorsqu'il a été administré avec le ténofovir disoproxil utilisé en association avec l'atazanavir/ritonavir, le lédipasvir/sofosbuvir a augmenté la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par le lédipasvir/sofosbuvir en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les concentrations de l'atazanavir sont également augmentées, avec un risque d'augmentation des taux de bilirubine/d'ictère. Ce risque est encore plus important si le traitement contre le VHC contient de la ribavirine. + Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Darunavir dans les limites Cmax 1,02 (0,88-1,19) dans les limites ASC 0,96 (0,84-1,11) dans les limites Cmin 0,97 (0,86-1,10) Lédipasvir dépassement supérieur Cmax 1,45 (1,34-1,56) dépassement supérieur ASC 1,39 (1,28-1,49) dépassement supérieur Cmin 1,39 (1,29-1,51) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire. Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + darunavir/ritonavir, voir ci-dessous. + Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Darunavir dans les limites Cmax 0,97 (0,94-1,01) dans les limites ASC 0,97 (0,94-1,00) dans les limites Cmin 0,86 (0,78-0,96) Sofosbuvir dépassement supérieur Cmax 1,45 (1,10-1,92) dépassement supérieur ASC 1,34 (1,12-1,59) GS-331007 dans les limites Cmax 0,97 (0,90-1,05) dans les limites ASC 1,24 (1,18-1,30) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire. Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + darunavir/ritonavir, voir ci-dessous. + Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par jour) + emtricitabine/ ténofovir disoproxil (200 mg/ 245 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (c)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (c, d) Administration simultanée (f) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Darunavir dans les limites Cmax 1,01 (0,96-1,06) dans les limites ASC 1,04 (0,99-1,08) dans les limites Cmin 1,08 (0,98-1,20) Ritonavir dans les limites Cmax 1,17 (1,01-1,35) dans les limites ASC 1,25 (1,15-1,36) dépassement supérieur Cmin 1,48 (1,34-1,63) Emtricitabine dans les limites Cmax 1,02 (0,96-1,08) dans les limites ASC 1,04 (1,00-1,08) dans les limites Cmin 1,03 (0,97-1,10) Ténofovir dépassement supérieur Cmax 1,64 (1,54-1,74) dépassement supérieur ASC 1,50 (1,42-1,59) dépassement supérieur Cmin 1,59 (1,49-1,70) Lédipasvir dans les limites Cmax 1,11 (0,99-1,24) dans les limites ASC 1,12 (1,00-1,25) dans les limites Cmin 1,17 (1,04-1,31) Sofosbuvir dépassement inférieur Cmax 0,63 (0,52-0,75) dépassement inférieur ASC 0,73 (0,65-0,82) GS-331007 dans les limites Cmax 1,10 (1,04-1,16) dans les limites ASC 1,20 (1,16-1,24) dans les limites Cmin 1,26 (1,20-1,32) Recommandation concernant la co-administration : Lorsqu'il a été administré avec le darunavir/ritonavir utilisé en association avec le ténofovir disoproxil, Le lédipasvir/sofosbuvir a augmenté la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par le lédipasvir/sofosbuvir en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Lopinavir boosté par le ritonavir + emtricitabine/ ténofovir disoproxil Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement supérieur lopinavir dépassement supérieur ritonavir dans les limites emtricitabine dépassement supérieur ténofovir dépassement supérieur lédipasvir dans les limites sofosbuvir dans les limites GS-331007 Recommandation concernant la co-administration : Lorsqu'il est administré avec le lopinavir/ritonavir utilisé en association avec le ténofovir disoproxil, le lédipasvir/sofosbuvir devrait augmenter la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par le lédipasvir/sofosbuvir en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Tipranavir boosté par le ritonavir Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir dépassement inférieur sofosbuvir dans les limites GS-331007 (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir et de tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration du lédipasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique du lédipasvir/sofosbuvir. Cette co-administration est déconseillée. * AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L'INTEGRASE + Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Raltégravir dépassement inférieur Cmax 0,82 (0,66-1,02) dans les limites ASC 0,85 (0,70-1,02) dépassement supérieur Cmin 1,15 (0,90-1,46) Lédipasvir dans les limites Cmax 0,92 (0,85-1,00) dans les limites ASC 0,91 (0,84-1,00) dans les limites Cmin 0,89 (0,81-0,98) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni du raltégravir n'est nécessaire. + Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Raltégravir dépassement inférieur Cmax 0,57 (0,44-0,75) dépassement inférieur ASC 0,73 (0,59-0,91) dans les limites Cmin 0,95 (0,81-1,12) Sofosbuvir dans les limites Cmax 0,87 (0,71-1,08) dans les limites ASC 0,95 (0,82-1,09) GS-331007 dans les limites Cmax 1,09 (0,99-1,19) dans les limites ASC 1,02 (0,97-1,08) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni du raltégravir n'est nécessaire. + Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 245 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (c)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (c) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dans les limites emtricitabine dépassement supérieur ténofovir Observé : Elvitégravir dans les limites Cmax 0,88 (0,82-0,95) dans les limites ASC 1,02 (0,95-1,09) dépassement supérieur Cmin 1,36 (1,23-1,49) Cobicistat dans les limites Cmax 1,25 (1,18-1,32) dépassement supérieur ASC 1,59 (1,49-1,70) dépassement supérieur Cmin 4,25 (3,47-5.22) Lédipasvir dépassement supérieur Cmax 1,63 (1,51-1,75) dépassement supérieur ASC 1,78 (1,64-1,94) dépassement supérieur Cmin 1,91 (1,76-2,08) Sofosbuvir dépassement supérieur Cmax 1,33 (1,14-1,56) dépassement supérieur ASC 1,36 (1,21-1,52) GS-331007 dépassement supérieur Cmax 1,33 (1,22-1,44) dépassement supérieur ASC 1,44 (1,41-1,48) dépassement supérieur Cmin 1,53 (1,47-1,59) Recommandation concernant la co-administration : Lorsqu'il est administré avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir disoproxil, Le lédipasvir/sofosbuvir devrait augmenter la concentration du ténofovir. La sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par lédipasvir/sofosbuvir en présence d'un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il n'existe aucune autre alternative (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Dolutégravir Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dans les limites dolutégravir dans les limites lédipasvir dans les limites sofosbuvir dans les limites GS-331007 Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. * PRODUITS DE PHYTOTHERAPIE + Millepertuis Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement inférieur lédipasvir dépassement inférieur sofosbuvir dépassement inférieur GS-331007 (Induction de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Le lédipasvir/sofosbuvir est contre-indiqué avec le millepertuis, qui est un puissant inducteur de la P-gp intestinale (Cf. rubrique "Contre-indications"). * INHIBITEURS DE LA HMG-CoA REDUCTASE + Rosuvastatine (g) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : dépassement supérieur rosuvastatine (Inhibition des transporteurs de médicaments OATP et BCRP) Recommandation concernant la co-administration : La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir avec la rosuvastatine peut augmenter significativement la concentration de la rosuvastatine (ASC plusieurs fois augmentée), ce qui est associé à un risque accru de myopathie, notamment de rhabdomyolyse. La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir avec la rosuvastatine est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications"). + Pravastatine (g) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : dépassement supérieur pravastatine Recommandation concernant la co-administration : La co-administration de lédipasvir/sofosbuvir avec la pravastatine peut augmenter significativement la concentration de la pravastatine, ce qui est associé à un risque accru de myopathie. Un contrôle clinique et biochimique est recommandé chez ces patients et une adaptation posologique peut être nécessaire (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Autres statines Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Prévisible : dépassement supérieur statines Recommandation concernant la co-administration : Des interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. En cas de co-administration avec le lédipasvir/sofosbuvir, une réduction de la dose des statines doit être envisagée et les effets indésirables des statines doivent être étroitement surveillés (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * ANALGESIQUES NARCOTIQUES + Méthadone Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dans les limites lédipasvir Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de la méthadone n'est nécessaire. + Méthadone (traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : R-méthadone dans les limites Cmax 0,99 (0,85-1,16) dans les limites ASC 1,01 (0,85-1,21) dans les limites Cmin 0,94 (0,77-1,14) S-méthadone dans les limites Cmax 0,95 (0,79-1,13) dans les limites ASC 0,95 (0,77-1,17) dans les limites Cmin 0,95 (0,74-1,22) Sofosbuvir dépassement inférieur Cmax 0,95 (0,68-1,33) dépassement supérieur ASC 1,30 (1,00-1,69) GS-331007 dépassement inférieur Cmax 0,73 (0,65-0,83) dans les limites ASC 1,04 (0,89-1,22) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de la méthadone n'est nécessaire. * IMMUNOSUPPRESSEURS + Ciclosporine (g) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dépassement supérieur lédipasvir dans les limites ciclosporine Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de la ciclosporine n'est nécessaire au début de la co-administration. Par la suite, une étroite surveillance et une éventuelle adaptation posologique de la ciclosporine peuvent être nécessaires. + Ciclosporine (600 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique) (h) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Ciclosporine dans les limites Cmax 1,06 (0,94-1,18) dans les limites ASC 0,98 (0,85-1,14) Sofosbuvir dépassement supérieur Cmax 2,54 (1,87-3,45) dépassement supérieur ASC 4,53 (3,26-6,30) GS-331007 dépassement inférieur Cmax 0,60 (0,53-0,69) dans les limites ASC 1,04 (0,90-1,20) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni de la ciclosporine n'est nécessaire au début de la co-administration. Par la suite, une étroite surveillance et une éventuelle adaptation posologique de la ciclosporine peuvent être nécessaires. + Tacrolimus Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Interaction non étudiée. Prévisible : dans les limites lédipasvir Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni du tacrolimus n'est nécessaire au début de la co-administration. Par la suite, une étroite surveillance et une éventuelle adaptation posologique du tacrolimus peuvent être nécessaires. + Tacrolimus (5 mg dose unique)/ sofosbuvir (400 mg dose unique) (h) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Tacrolimus dépassement inférieur Cmax 0,73 (0,59-0,90) dépassement supérieur ASC 1,09 (0,84-1,40) Sofosbuvir dépassement inférieur Cmax 0,97 (0,65-1,43) dépassement supérieur ASC 1,13 (0,81-1,57) GS-331007 dans les limites Cmax 0,97 (0,83-1,14) dans les limites ASC 1,00 (0,87-1,13) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique du lédipasvir/sofosbuvir ni du tacrolimus n'est nécessaire au début de la co-administration. Par la suite, une étroite surveillance et une éventuelle adaptation posologique du tacrolimus peuvent être nécessaires. * CONTRACEPTIFS ORAUX + Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Norelgestromine dans les limites Cmax 1,02 (0,89-1,16) dans les limites ASC 1,03 (0,90-1,18) dans les limites Cmin 1,09 (0,91-1,31) Norgestrel dans les limites Cmax 1,03 (0,87-1,23) dans les limites ASC 0,99 (0,82-1,20) dans les limites Cmin 1,00 (0,81-1,23) Ethinylestradiol dépassement supérieur Cmax 1,40 (1,18-1,66) dans les limites ASC 1,20 (1,04-1,39) dans les limites Cmin 0,98 (0,79-1,22) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire. + Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour) (d) Effets sur la concentration des médicaments. Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC, la Cmax et la Cmin (a, b) : Norelgestromine dans les limites Cmax 1,07 (0,94-1,22) dans les limites ASC 1,06 (0,92-1,21) dans les limites Cmin 1,07 (0,89-1,28) Norgestrel dans les limites Cmax 1,18 (0,99-1,41) dépassement supérieur ASC 1,19 (0,98-1,45) dépassement supérieur Cmin 1,23 (1,00-1,51) Ethinylestradiol dans les limites Cmax 1,15 (0,97-1,36) dans les limites ASC 1,09 (0,94-1,26) dans les limites Cmin 0,99 (0,80-1,23) Recommandation concernant la co-administration : Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire. (a). Rapport moyen (IC 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00. (b). Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains. (c). Administré sous la forme de lédipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. (d). Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %. (e). Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées. (f). L'administration à distance (à 12 heures d'intervalle) de l'atazanavir/ritonavir + emtricitabine/ténofovir disoproxil ou du darunavir/ritonavir + emtricitabine/ténofovir disoproxil et de lédipasvir/sofosbuvir 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé a donné des résultats similaires. (g). Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe. (h). Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 18/11/2014