- Généralités
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

- Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine. La plupart des patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir un lien de causalité en raison de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.

L'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). L'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Contre-indications", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Pour les patients cirrhotiques :
. Surveiller l'apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation hépatique (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice oesophagienne).
. Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque cliniquement indiqué.
. Arrêter le traitement chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique.

- Elévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine.

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (Cf. rubrique "Contre-indications"). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patientes recevant d'autres types d'estrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique, et les estrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicaments contenant des œstrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

Bien que les élévations des ALAT associées à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés de surveiller l'apparition de signes précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels qu'ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

- Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine
Voir également rubrique "Grossesse et allaitement".
Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisé en association avec la ribavirine, voir rubrique "Grossesse et allaitement" et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations supplémentaires.

- Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l'évérolimus
L'utilisation concomitante de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, le sirolimus ou l'évérolimus augmente les concentrations de l'immunosuppresseur due à l'inhibition du CYP3A par le ritonavir (Cf. rubrique "Interactions"). Des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital ont été observés lors de l'administration concomitante de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, et un risque similaire peut être attendu avec le sirolimus et l'évérolimus.

Eviter l'utilisation concomitante du tacrolimus ou du sirolimus avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir, il est conseillé de prendre des précautions, et des recommandations posologiques ainsi que les stratégies de surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique "Interactions".
L'évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison d'un manque de données sur les concentrations appropriées pour ajuster la posologie.

Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès l'initiation et durant toute la durée d'utilisation concomitante avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin. Les patients doivent être surveillés fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du tacrolimus ou du sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de surveillances additionnelles.

- Activité spécifique au génotype
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique "Posologie et mode d'administration". Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

L'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 ; par conséquent ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces génotypes viraux.

- Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine. La co-administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.

- Retraitement
L'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir chez les patients préalablement traités par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou par des médicaments des mêmes classes qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n'a pas été établie. Concernant les résistances croisées, voir également la rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

- Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)
L'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l'exposition systémique aux glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (Cf. rubrique "Interactions").

- Utilisation avec la colchicine
L'interaction entre ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et la colchicine n'a pas été évaluée. Si un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique ou rénale normale (Cf. rubrique "Interactions"). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, l'utilisation de la colchicine en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir est contre-indiquée (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

- Utilisation avec des statines
La simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine sont contre-indiquées (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

. Rosuvastatine
Il est attendu qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine.
Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (Cf. rubrique "Interactions"). L'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine lorsqu'elle est utilisée en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans dasabuvir est moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 10 mg (Cf. rubrique "Interactions").

. Pitavastatine et fluvastatine
L'interaction entre la pivastatine et la fluvastatine et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été étudiée. Théoriquement, il est attendu qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir augmente l'exposition à la pivastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pivastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (Cf. rubrique "Interactions").

- Traitement des patients co-infectés par le VIH
Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-infection par le VIH (pour plus de détails voir la rubrique "Interactions").

L'atazanavir peut être utilisé en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir, s'ils sont administrés en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée), s'il est administré en même temps qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir (par exemple l'indinavir, le saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (Cf. rubrique "Contre-indications").

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cette association n'est par conséquent pas recommandée. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Dépression ou maladie psychiatrique
Des cas de dépression et plus rarement des cas d'idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été rapportés lors du traitement par ce médicament avec ou sans dasabuvir en association avec la ribavirine dans la majorité des cas. Bien que des antécédents de dépression, de maladie psychiatrique et/ou d'abus de substances étaient rapportés dans certains cas, un lien de causalité avec le traitement par ce médicament avec ou sans dasabuvir ne peut être exclu. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Les patients et les soignants doivent être informés qu'ils doivent signaler au prescripteur tout changement de comportement ou d'humeur et toute idée suicidaire.

- Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.