Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE ; ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE


* Mécanisme d'action

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, en co-administration avec dasabuvir, associe trois agents antiviraux à action directe aux mécanismes d'action distincts, et dont les profils de résistance ne se recoupent pas, pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de dasabuvir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.

- Ritonavir
Le ritonavir n'est pas actif contre le VHC. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A qui augmente l'exposition systémique au paritaprévir, un substrat du CYP3A.

- Ombitasvir
L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC qui est indispensable à la réplication virale.

- Paritaprévir
Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentiel à la réplication virale.


* Activité en culture cellulaire et/ou études biochimiques

- Ombitasvir
La CE50 de l'ombitasvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire était de 14,1 et 5 pM, respectivement. L'activité de l'ombitasvir a été atténuée 11 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 moyenne de l'ombitasvir contre des réplicons contenant la NS5A provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,66 pM (intervalle 0,35 à 0,88 pM ; n = 11) et 1,0 pM (intervalle 0,74 à 1,5 pM ; n = 11), respectivement. Les valeurs de la CE50 de l'ombitasvir sont de 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, et 366 pM contre des lignées cellulaires avec réplicons élaborées avec NS5A provenant d'isolats uniques représentant les génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, et 6a, respectivement.

- Paritaprévir
Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 du paritaprévir contre les souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 1,0 et 0,21 nM, respectivement. L'activité du paritaprévir a été atténuée 24 à 27 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE50 moyenne du paritaprévir contre des réplicons contenant la NS3 provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,86 nM (intervalle 0,43 à 1,87 nM ; n = 11) et 0,06 nM (intervalle 0,03 à 0,09 nM ; n = 9), respectivement. La valeur de la CE50 du paritaprévir était de 5,3 nM contre la lignée cellulaire avec réplicon 2a-JFH-1, et les valeurs de la CE50 étaient de 19, 0,09 et 0,68 nM contre des lignées cellulaires avec réplicons contenant la NS3 provenant d'un isolat unique de chacun des génotypes 3a, 4a, et 6a, respectivement.

Le ritonavir n'a pas montré d'effet antiviral direct sur la réplication de réplicons sous-génomiques du VHC, et la présence de ritonavir n'a pas affecté l'activité antivirale in vitro du paritaprévir.


* Résistance

- En culture cellulaire

. Génotype 1

La résistance au paritaprévir et à l'ombitasvir conférée par des variants au niveau de NS3 et NS5A, respectivement, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons de génotype 1a ou 1b appropriés.

Pour le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T, et D168A/F/H/V/Y dans la NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du paritaprévir a été réduite de 20, 37, et 17 fois par les substitutions F43L, R155K et A156T, respectivement. L'activité du paritaprévir a été réduite de 96 fois par la substitution D168V, et de 50 à 219 fois par chacune des autres substitutions de D168. L'activité du paritaprévir n'a pas été significativement affectée pour le génotype 1a (inférieure ou égale à 3 fois) par les substitutions uniques V36A/M, V551, Y56H, Q80K ou E357K. Des double variants incluant des combinaisons de V36LM, F43L, Y56H, Q80K ou E357K avec R155K ou une substitution de D168 ont réduit 2 à 3 fois plus l'activité du paritaprévir que la substitution unique R155K ou D168. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité du paritaprévir a été réduite de 76, 159 et 337 fois par les substitutions D168A, D168H, D168V et D168Y respectivement. Y56H seule n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication, l'association de Y56H et D168A/V/Y a cependant réduit de 700 à 4 118 fois l'activité du paritaprévir.

Pour le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R de la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de 896, 58 et 243 fois par les substitutions M28T/V et H58D, respectivement, et de 1 326, 800, 155 fois et 1675 à 66740 fois par les substitutions Q30E/R, L31V et Y93C/H/N, respectivement. Les combinaisons de Y93H, Y93N ou M28V avec Q30R ont réduit l'activité de l'ombitasvir plus de 42802 fois. Pour le génotype 1b, les substitutions L28T, L31F/V, de même que Y93H seules ou associées à L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de moins de 10 fois par des substitutions d'acides aminés aux positions 30 et 31. L'activité de l'ombitasvir a été réduite de 661, 77, 284 et 142 fois par les substitutions L28T, Y93H, R30Q en combinaison avec Y93H, et L31M en combinaison avec Y93H, respectivement. Toutes les autres doubles substitutions de Y93H associées à des substitutions aux positions 28, 31 ou 58 ont réduit de plus de 400 fois l'activité de l'ombitasvir.

. Génotype 4

Pour le génotype 4a, la résistance au paritaprévir ou à l'ombitasvir de variants au niveau de la NS3 ou de la NS5A, respectivement, sélectionnés à partir de culture cellulaire ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique. Les substitutions R155C, A156T/V, et D168H/V de NS3 du VHC ont réduit 40 à 323 fois la sensibilité au paritaprévir. La sensibilité à l'ombitasvir a été réduite de 21 fois par la substitution L28V dans la NS5A du VHC.

- Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement

Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir (un inhibiteur non nucléosidique de NS5B) avec ou sans ribavirine lors d'études cliniques de phases 2b et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes dans la NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.

Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) dans la NS5A et S556G (2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de NS3 (41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 dans la NS3 ont rarement été observées (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H (7,5 %) dans la NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Etant donné les faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.

- Dans les études cliniques

Parmi les 2510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas comportant l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou 24 semaines) dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés ci-dessous. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants dans la NS3 ont été observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez 37 patients, et des variants émergeant pendant le traitement ont été observés pour les 3 classes de médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes de médicaments.

Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse groupée de schémas de traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans RBV, au cours d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2510)

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) V551c
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) Y56H (c)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 9 (6)
Génotype 1b N = 7 % (n) : 42,9 (3) (d)

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) I132V (c)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) R155K
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 13,4 (9)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) D168A
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) D168V
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 50,7 (34)
Génotype 1b N = 7 % (n) : 42,9 (3) (d)

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) D168Y
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 7,5 (5)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS3 substitution d'acides aminés émergente (a) V36A (c), V36M (c), F43L (c), D168H, E357K (c)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : < 5 %
Génotype 1b N = 7 % (n) : --


Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) M28T
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 20,9 (14)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) M28V (e)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 9 (6)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) Q30R (e)
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 40,3 (27)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) Y93H
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : -
Génotype 1b N = 7 % (n) : 28,6 (2)

Cible NS5A substitution d'acides aminés émergente (a) H58D, H58P, Y93N
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : < 5 %
Génotype 1b N = 7 % (n) : --


Cible NS5B substitution d'acides aminés émergente (a) A553T
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 6,1 (4)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5B substitution d'acides aminés émergente (a) S556G
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : 33,3 (22)
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

Cible NS5B substitution d'acides aminés émergente (a) C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H
Génotype 1a N = 67 (b) % (n) : < 5 %
Génotype 1b N = 7 % (n) : --

(a). Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.
(b). N = 66 pour la cible NS5B.
(c). Des substitutions ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en position R155 ou D168 de NS3.
(d). Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.
(e). Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.
Remarque : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas émergé pendant le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype la, et R155Q et D168H pour le génotype lb ; variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à L28M, L31F/V ou P58S pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et M414T et Y448H pour le génotype lb.


* Persistance de substitutions associées à la résistance

La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS3, NS5A, et NS5B associées à la résistance au paritaprévir, à l'ombitasvir, et au dasabuvir, respectivement a été évaluée lors d'études cliniques de phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant pendant le traitement par paritaprévir V36A/M, R155K ou D168V ont été observés au niveau de la NS3 chez 47 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par ombitasvir M28T, M28V ou Q30R dans la NS5A ont été observés chez 32 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de la NS5B ont été observés chez 34 patients.

Les variants V36A/M et R155K dans la NS3 et les variants M414T et S556G dans la NS5B pouvaient toujours être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V dans la NS3 et tous les autres variants dans la NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les variants émergeant pendant le traitement dans la NS5A restaient détectables à la semaine 48 post-traitement. En raison de taux élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la persistance de variants émergeant pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.

L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n'exclue pas que le virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la résistance à ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir sur un traitement ultérieur.


* Résistance croisée

On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d'un traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.


* Efficacité et sécurité clinique

- Etudes cliniques menées chez des patients infectés par le génotype 1 du virus de l'hépatite C

L'efficacité et la sécurité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir associé au dasabuvir avec et sans ribavirine ont été évaluées lors de six études cliniques randomisées de phase 3, incluant une étude portant exclusivement sur des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A), menées chez plus de 2300 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Les données suivantes en présentent la synthèse.

Etudes de phase 3 randomisées, multicentriques internationales menées avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine (RBV).

. Naïfs de traitement (4), sans cirrhose

Etude (1) : SAPPHIRE I
Nombre de patients traités (2) : 631
Génotype du VHC (GT) : GT1
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir + RBV
Bras B : placebo

Etude (1) : PEARL III
Nombre de patients traités (2) : 419
Génotype du VHC (GT) : GT1b
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir + RBV
Bras B : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir

Etude (1) : PEARL IV
Nombre de patients traités (2) : 305
Génotype du VHC (GT) : GT1a
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir + RBV
Bras B : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir

. Pré-traités par peginterféron + ribavirine (5), sans cirrhose

Etude (1) : SAPPHIRE II
Nombre de patients traités (2) : 394
Génotype du VHC (GT) : GT1
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir + RBV
Bras B : placebo

Etude (1) : PEARL II (en ouvert)
Nombre de patients traités (2) : 179
Génotype du VHC (GT) : GT1b
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir + RBV
Bras B : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir

. Naïfs de traitement et pré-traités par peginterféron + ribavirine, avec cirrhose compensée

Etude (1) : TURQUOISE II (en ouvert)
Nombre de patients traités (2) : 380
Génotype du VHC (GT) : GT1
Résumé du plan de l'étude (3) :
Bras A : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir + RBV (12 semaines)
Bras B : ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir + RBV (24 semaines)

(1) En double aveugle sauf mention contraire.
(2) Les patients traités sont définis comme les patients ayant été randomisés et ayant reçu au moins une dose d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et de dasabuvir.
(3) La durée du traitement était de 12 semaines pour tous les bras, à l'exception de TURQUOISE II qui comportait un bras de 24 semaines.
(4) Les patients naïfs de traitement étaient définis par l'absence de tout traitement antérieur contre l'infection par le VHC.
(5) Les patients pré-traités par peginterféron + ribavirine étaient définis comme : précédemment rechuteurs (patients avec un ARN-VHC indétectable à ou après la fin d'une période d'au moins 36 semaines de traitement par PegIFN/RBV, mais un ARN-VHC détectable au cours des 52 semaines de suivi du traitement) ou précédemment répondeurs partiel (ont reçu au moins 20 semaines de PegIFN/RBV et ont atteint une réduction supérieure ou égale à 2 log10 UI/ml d'ARN-VHC, mais n'ont pas atteint un taux d'ARN-VHC indétectable à la fin du traitement) ou précédemment répondeurs nuls (ont reçu au moins 12 semaines de traitement par PegIFN/RBV et n'ont pas atteint une réduction de 2 log10 UI/ml d'ARN-VHC à la semaine 12 ou ont reçu au moins 4 semaines de traitement par PegIFN/RBV et ont atteint une réduction < 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC à la semaine 4).

Pour les six études, la dose d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et celle de dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour. Pour les patients ayant reçu la ribavirine, la dose de ribavirine était de 1000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg ou de 1200 mg par jour pour les patients pesant 75 kg ou plus.

La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse). Les valeurs plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours des études cliniques par le test VHC COBAS TaqMan (version 2.0), à utiliser avec le High Pure System. La limite inférieure de quantification (LLOQ) était de de 25 UI par ml.

- Etudes cliniques chez les adultes naïfs de traitement

. SAPPHIRE-I - génotype 1, naïfs de traitement

SAPPHIRE-I était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus placebo conduite chez 631 patients adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, sans cirrhose. Un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir était administré pendant 12 semaines, en association avec la ribavirine. Les patients randomisés dans le bras placebo ont reçu le placebo pendant 12 semaines, après lesquelles ils recevaient en ouvert ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 16,2 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 69,3 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement recevant ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude SAPPHIRE-I.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors de l'étude SAPPHIRE-I

Résultat du traitement

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV pendant 12 semaines

. RVS12 globale
n/N : 456/473
% : 96,4
IC95 % : 94,7 à 98,1

Génotype 1a du VHC
n/N : 308/322
% : 95,7
IC95 % : 93,4 à 97,9

Génotype 1b du VHC
n/N : 148/151
% : 98,0
IC95 % : 95,8 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
n/N : 1/473
% : 0,2

Rechute (b)
n/N : 7/463
% : 1,5

Autre (c)
n/N : 9/473
% : 1,9

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.

. PEARL-III - génotype lb, naïfs de traitement

PEARL-III était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée menée chez 419 adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le génotype 1b du virus de l'hépatite C sans cirrhose. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des hommes ; 4,8 % étaient noirs ; 16,5 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 79,0 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/ml ; 20,3 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement ayant reçu ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ribavirine, ou ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL III. Lors de cette étude, les taux de RVS12 étaient semblables entre les traitements ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir sans ribavirine (100 %) et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ribavirine (99,5 %).

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL III

Résultat du traitement

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir pendant 12 semaines

. RVS12 globale
Avec RBV n/N : 209/210
Avec RBV % : 99,5
Avec RBV IC 95 % : 98,6 à 100,0
Sans RBV n/N : 209/209
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 98,2 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
Avec RBV n/N : 1/210
Avec RBV % : 0,5
Sans RBV n/N : 0/209
Sans RBV % : 0

Rechute (b)
Avec RBV n/N : 0/210
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/209
Sans RBV % : 0

Autre (c)
Avec RBV n/N : 0/210
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/209
Sans RBV % : 0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

. PEARL-IV - génotype la, naïfs de traitement

PEARL-IV était une étude randomisée, multicentrique internationale, contrôlée, en double aveugle menée chez 305 adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le génotype 1a du virus de l'hépatite C sans cirrhose. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:2 pour recevoir un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 19,7 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 69,2 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/ml ; 18,4 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement ayant reçu ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL IV. Le traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir sans ribavirine n'était pas non-inférieur à celui par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ribavirine.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL IV

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir pendant 12 semaines

Résultat du traitement

. RVS12 globale
Avec RBV n/N : 97/100
Avec RBV % : 97,0
Avec RBV IC 95 % : 93,7 à 100,0
Sans RBV n/N : 185/205
Sans RBV % : 90,2
Sans RBV IC 95 % : 86,2 à 94,3

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
Avec RBV n/N : 1/100
Avec RBV % : 1,0
Sans RBV n/N : 6/205
Sans RBV % : 2,9

Rechute (b)
Avec RBV n/N : 1/98
Avec RBV % : 1,0
Sans RBV n/N : 10/194
Sans RBV % : 5,2

Autre (c)
Avec RBV n/N : 1/100
Avec RBV % : 1,0
Sans RBV n/N : 4/205
Sans RBV % : 2,0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

- Etudes cliniques menées chez des adultes précédemment traités par peginterféron + ribavirine

. SAPPHIRE-II - génotype 1, patients précédemment traités par peginterféron + ribavirine

SAPPHIRE-II était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez 394 patients atteints d'une infection chronique par le génotype 1 du virus de l'hépatite C sans cirrhose n'ayant pas atteint de RVS lors d'un précédent traitement par PegIFN/RBV. Un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir en association à la ribavirine a été administré pendant 12 semaines. Les patients randomisés dans le bras placebo ont reçu le placebo pendant 12 semaines, après lesquelles ils ont reçu ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir en association à la ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 394) était de 54 ans (intervalle : 19 à 71) ; 49,0 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 21,8 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, et 29,2 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 57,6 % étaient des hommes ; 8,1 % étaient noirs ; 19,8 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 20,6 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 89,6 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 87,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI par ml ; 17,8 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,5 % de fibrose en pont (F3) ; 58,4 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 41,4 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités recevant ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude SAPPHIRE-II.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 précédemment traités par peginterféron + ribavirine, lors de l'étude SAPPHIRE-II

Résultat du traitement

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV pendant 12 semaines

. RVS12 globale
n/N : 286/297
% : 96,3
IC 95 % : 94,1 à 98,4

. Génotype 1a du VHC
n/N : 166/173
% : 96,0
IC 95 % : 93,0 à 98,9

Génotype 1a du VHC précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
n/N : 83/87
% : 95,4
IC 95 % : 91,0 à 99,8

Génotype 1a du VHC précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
n/N : 36/36
% : 100
IC 95 % : 100,0 à 100,0

Génotype 1a du VHC précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
n/N : 47/50
% : 94,0
IC 95 % : 87,4 à 100,0

. Génotype 1b du VHC
n/N : 119/123
% : 96,7
IC 95 % : 93,6 à 99,9

Génotype 1b du VHC précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
n/N : 56/59
% : 94,9
IC 95 % : 89,3 à 100,0

Génotype 1b du VHC précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
n/N : 28/28
% : 100
IC 95 % : 100,0 à 100,0

Génotype 1b du VHC précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
n/N : 35/36
% : 97,2
IC 95 % : 91,9 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
n/N : 0/297
% : 0

Rechute (b)
n/N : 7/293
% : 2,4

Autre (c)
n/N : 4/297
% : 1,3

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et 2 patients infectés par le génotype 1b du VHC ont rechuté.

. PEARL-II - génotype 1b, précédemment traités par peginterféron + ribavirine

PEARL-II était une étude randomisée, multicentrique internationale, en ouvert menée chez 179 adultes atteints d'une infection chronique par le génotype 1b du virus de l'hépatite C sans cirrhose n'ayant pas obtenu de RVS lors d'un précédent traitement par PegIFN/RBV. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 179) était de 57 ans (intervalle : 26 à 70) ; 35,2 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 28,5 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegINF/RBV, et 36,3 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 54,2 % étaient des hommes ; 3,9 % étaient noirs ; 21,8 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 12,8 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 90,5 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 87,7 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI par ml ; 17,9 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 14,0 % de fibrose en pont (F3).

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités par peginterféron + ribavirine ayant reçu ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL II. Dans cette étude, le taux de RVS12 était comparable pour ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir sans ribavirine (100 %) et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ribavirine (97,7 %).

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b précédemment traités par peginterféron + ribavirine, au cours de l'étude PEARL II

Résultat du traitement

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir pendant 12 semaines

. RVS12 globale
Avec RBV n/N : 86/88
Avec RBV % : 97,7
Avec RBV IC 95 % : 94,6 à 100,0
Sans RBV n/N : 91/91
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 95,9, 100,0

Précédemment répondeur nul au PegIFN/RBV
Avec RBV n/N : 30/31
Avec RBV % : 96,8
Avec RBV IC 95 % : 90,6 à 100,0
Sans RBV n/N : 32/32
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 89,3 à 100,0

Précédemment répondeur partiel au PegIFN/RBV
Avec RBV n/N : 24/25
Avec RBV % : 96,0
Avec RBV IC 95 % : 88,3 à 100,0
Sans RBV n/N : 26/26
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 87,1 à 100,0

Précédemment rechuteur au PegIFN/RBV
Avec RBV n/N : 32/32
Avec RBV % : 100
Avec RBV IC 95 % : 89,3 à 100,0
Sans RBV n/N : 33/33
Sans RBV % : 100
Sans RBV IC 95 % : 89,6 à 100,0

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
Avec RBV n/N : 0/88
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/91
Sans RBV % : 0

Rechute (b)
Avec RBV n/N : 0/88
Avec RBV % : 0
Sans RBV n/N : 0/91
Sans RBV % : 0

Autre (c)
Avec RBV n/N : 2/88
Avec RBV % : 2,3
Sans RBV n/N : 0/91
Sans RBV % : 0

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS4 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

- Etude clinique chez les patients avec cirrhose compensée

. TURQUOISE-II - génotype 1, naïfs de traitement ou précédemment traités par peginterféron + ribavirine avec cirrhose compensée

TURQUOISE-II était une étude randomisée, multicentrique internationale, en ouvert menée exclusivement chez 380 patients infectés par un VHC de génotype 1 et atteints de cirrhose compensée (Child-Pugh A) qui étaient naïfs de traitement, ou n'avaient pas atteint une RVS lors d'un précédent traitement par PegIFN/RBV. Un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir en association avec la ribavirine était administré pendant 12 ou 24 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 380) était de 58 ans (intervalle : 21 à 71) ; 42,1 % étaient naïfs de traitement, 36,1 % étaient précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV ; 8,2 % étaient précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV, 13,7 % avaient auparavant rechuté avec PegIFN/RBV ; 70,3 % étaient des hommes ; 3,2 % étaient noirs ; 28,4 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 14,7 % présentaient des numérations plaquettaires inférieures à 90 x 10puissance9/litre ; 49,7 % avaient un taux d'albumine inférieur à 40 grammes/litre ; 86,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI/ml ; 81,8 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 24,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 68,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 31,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 atteints de cirrhose compensée qui étaient naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV

Résultat du traitement

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV

. RVS12 globale
12 semaines n/N : 191/208
12 semaines % : 91,8
12 semaines IC (a) : 87,6 à 96,1
24 semaines n/N : 166/172
24 semaines % : 96,5
24 semaines IC (a) : 93,4 à 99,6

. Génotype 1a du VHC
12 semaines n/N : 124/140
12 semaines % : 88,6
12 semaines IC (a) : 83,3 à 93,8
24 semaines n/N : 115/121
24 semaines % : 95,0
24 semaines IC (a) : 91,2 à 98,9

Naïfs de traitement
12 semaines n/N : 59/64
12 semaines % : 92,2
24 semaines n/N : 53/56
24 semaines % : 94,6

Précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 40/50
12 semaines % : 80,0
24 semaines n/N : 39/42
24 semaines % : 92,9

Précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 11/11
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 10/10
24 semaines % : 100

Précédemment rechuteurs au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 14/15
12 semaines % : 93,3
24 semaines n/N : 13/13
24 semaines % : 100

. Génotype 1b du VHC
12 semaines n/N : 67/68
12 semaines % : 98,5
12 semaines IC (a) : 95,7 à 100
24 semaines n/N : 51/51
24 semaines % : 100
24 semaines IC (a) : 93,0 à 100

Naïfs de traitement
12 semaines n/N : 22/22
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 18/18
24 semaines % : 100

Précédemment répondeurs nuls au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 25/25
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 20/20
24 semaines % : 100

Précédemment répondeurs partiels au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 6/7
12 semaines % : 85,7
24 semaines n/N : 3/3
24 semaines % : 100

Précédemment rechuteurs au PegIFN/RBV
12 semaines n/N : 14/14
12 semaines % : 100
24 semaines n/N : 10/10
24 semaines % : 100

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (b)
12 semaines n/N : 1/208
12 semaines % : 0,5
24 semaines n/N : 3/172
24 semaines % : 1,7

Rechute (c)
12 semaines n/N : 12/203
12 semaines % : 5,9
24 semaines n/N : 1/164
24 semaines % : 0,6

Autre (d)
12 semaines n/N : 4/208
12 semaines % : 1,9
24 semaines n/N : 2/172
24 semaines % : 1,21

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique
(a). Des intervalles de confiance à 97,5 % sont utilisés pour les critères principaux d'efficacité (taux global de RVS12) ; des intervalles de confiance à 95 % sont utilisés pour les autres critères d'efficacité (taux de RVS12 chez les patients infectés par les génotypes 1a et 1b du VHC).
(b). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.
(c). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 ou 22 semaines de traitement, pour les patients assignés à 12 ou 24 semaines de traitement, respectivement.
(d). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

Les taux de rechute chez les patients cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1a en fonction des constantes biologiques à l'inclusion sont présentés ci-dessous.

TURQUOISE-II : Taux de rechute en fonction des constantes biologiques à l'inclusion chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et ayant une cirrhose compensée

Nombre de répondeurs à la fin du traitement
Bras ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 135
Bras ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 113

AFP (*) < 20 ng/ml, plaquettes > ou = 90 x 10puissance9/litre, ET albumine > ou = 35 grammes/litre avant le traitement : oui (à tous les paramètres cités ci-dessus)
Bras ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 1/87 (1 %)
Bras ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 0/68 (0 %)

AFP (*) < 20 ng/ml, plaquettes > ou = 90 x 10puissance9/litre, ET albumine > ou = 35 grammes/litre avant le traitement : non (à tous les paramètres cités ci-dessus)
Bras ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 10/48 (21 %)
Bras ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 1/45 (2 %)

(*) AFP = Alfa foetoprotéine sérique

Chez les patients avec les trois constantes biologiques favorables à l'inclusion (AFP < 20 ng/ml, plaquettes > ou = 90 x 10puissance9/litre, ET albumine > ou = 35 grammes/litre), les taux de rechute étaient similaires qu'ils soient traités pendant 12 ou 24 semaines.


* Analyses groupées des études cliniques

- Durabilité de la réponse

Un total de 660 patients des études cliniques de phases 2 et 3 ont obtenu des résultats en termes d'ARN-VHC aux deux échéances RVS12 et RVS24. Parmi ces patients, la valeur prédictive positive de la RVS12 sur la RVS24 était de 99,8 %.

- Analyse groupée de l'efficacité

Lors des études cliniques de phase 3, 1083 patients (dont 189 atteints de cirrhose compensée) infectés par un VHC de génotype 1 ont reçu le schéma recommandé en fonction du sous-type du génotype 1 du VHC, du statut de cirrhose et de caractéristiques à l'inclusion pertinentes. Les données suivantes présentent les taux de RVS pour ces patients.

Au total, 97 % des patients ayant reçu le schéma recommandé ont obtenu une RVS (parmi eux, 189 patients avec cirrhose compensée ont atteint 96 % de RVS), alors que 0,5 % d'entre eux ont présenté un échappement virologique et 1,3 % une rechute post-traitement.

Taux de RVS12 pour les schémas posologiques recommandés par population de patients

Naïfs de traitement
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (210/210)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (22/22)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 96 % (403/420)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 95 % (53/56)

Précédemment traités par PegIFN + RBV
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (91/91)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 98 % (45/46)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 96 % (166/173)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 95 % (62/65) (*)

Précédemment rechuteurs
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (33/33)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (14/14)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 94 % (47/50)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 100 % (13/13)

Précédemment répondeurs partiels
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (26/26)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 86 % (6/7)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (36/36)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 100 % (10/10)

Précédemment répondeurs nuls
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (32/32)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 100 % (25/25)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 95 % (83/87)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 93 % (39/42)

TOTAL
Génotype 1b du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir 12 semaines : 100 % (301/301)
Génotype 1b du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 99 % (67/68)
Génotype 1a du VHC sans cirrhose ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 12 semaines : 96 % (569/593)
Génotype 1a du VHC avec cirrhose compensée ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec RBV 24 semaines : 95 % (115/121)

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans ribavirine et sans dasabuvir a également été évalué chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b dans les études de phase 2 : M13-393 (PEARL-I) et M12-536. PEARL I a été conduite aux Etats-Unis et en Europe, M12-536 au Japon. Les patients pré-traités étudiés étaient principalement des patients précédemment répondeurs nuls à PegIFN + RBV. Dans PEARL-I, les doses d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir étaient de 25 mg, 150 mg, 100 mg une fois par jour, tandis que la dose de paritaprévir était de 100 mg ou 150 mg dans l'étude M12-536. La durée de traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de traitement, 12 à 24 semaines chez les patients pré-traités et de 24 semaines chez les patients cirrhotiques. Au total, 107 des 113 patients non cirrhotiques et 147 des 155 patients cirrhotiques ont atteint la RVS12 après 12 à 24 semaines de traitement.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine et sans dasabuvir a été évalué pendant 12 semaines chez des patients naïfs et pré-traités non cirrhotiques infectés par un VHC de génotype 1 dans l'étude de phase 2, M11-652 (AVIATOR). Les doses de paritaprévir étaient de 100 mg et de 200 mg et celle d'ombitasvir de 25 mg. La dose de ribavirine dépendait du poids (1 000 mg à 1200 mg par jour). Au total, 72 des 79 patients naïfs de traitement (45 des 52 génotypes 1a et 27 des 27 génotypes 1b) et 40 des 45 patients pré-traités (21 des 26 génotypes 1a et 19 des 19 génotypes 1b) ont atteint la RVS12 après 12 semaines de traitement.

- Impact de l'ajustement posologique de la ribavirine sur la probabilité de RVS

Dans les études cliniques de phase 3, 91,5 % des patients n'ont pas eu besoin d'ajustements de dose de ribavirine au cours du traitement. Pour les 8,5 % de patients chez lesquels la dose de ribavirine a été ajustée au cours de traitement, le taux de RVS (98,5 %) était comparable à celui des patients ayant conservé leur dose initiale de ribavirine pendant tout le traitement.

- Etude clinique chez des patients avec une co-infection par un VHC de génotype 1 et le VIH-1

Dans une étude clinique en ouvert (TURQUOISE-I), la sécurité et l'efficacité d'un traitement de 12 ou 24 semaines par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec dasabuvir et ribavirine ont été évaluées chez 63 patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1 et infectés par le VIH-1. Se reporter à la rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les recommandations posologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1. Les patients recevaient un traitement antirétroviral (ARV) stable incluant l'atazanavir boosté par le ritonavir ou le raltégravir, administrés en association avec un traitement de base par ténofovir plus emtricitabine ou lamivudine.

L'âge médian des patients traités (N = 63) était de 51 ans (intervalle : 31 à 69) ; 24 % des patients étaient noirs ; 81 % étaient infectés par un VHC de génotype IL28B non CC ; 19 % avaient cirrhose compensée ; 67 % étaient naïfs de traitement anti-VHC ; 33 % étaient en échec à un précédent traitement par PegIFN/RBV ; 89 % présentaient une infection par un VHC de génotype 1a.

Les données suivantes montrent les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 et co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I.

RVS12 chez les patients co-infectés par le VIH-1 dans l'étude TURQUOISE-I

. RVS12, n/N (%) [IC 95 %]
Bras A 12 semaines N = 31 : 29/31 (93,5) [79,3, 98,2]
Bras B 24 semaines N = 32 : 29/32 (90,6) [75,8, 96,8]

. Résultat chez les patients n'atteignant pas de RVS12

Echec virologique pendant le traitement (a)
Bras A 12 semaines N = 31 : 0
Bras B 24 semaines N = 32 : 1

Rechute post-traitement (b)
Bras A 12 semaines N = 31 : 1
Bras B 24 semaines N = 32 : 2 (c)

Autre (d)
Bras A 12 semaines N = 31 : 1
Bras B 24 semaines N = 32 : 0

(a). L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml pendant le traitement, une augmentation confirmée de 1 log10 UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un taux d'ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un taux d'ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 chez les patients ayant un taux d'ARN-VHC < 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Selon les analyses des échantillons prélevés lors de l'inclusion et au moment de l'échec virologique, ces échecs virologiques semblent être dus à une réinfection.
(d). Le terme "autre" inclut les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (par exemple valeurs d'ARN-VHC manquantes dans la fenêtre de RVS12).

Dans l'étude TURQUOISE-I, les taux de RVS12 chez les patients co-infectés par le VHC/VIH-1 ont concordé avec ceux observés dans les études de phase 3 chez les patients mono-infectés par le VHC. 7 des 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b et 51 des 56 patients infectés par un VHC de génotype 1a, ont atteint une RVS12. Dans chaque bras, 5 des 6 patients ayant une cirrhose compensée ont atteint une RVS12.

- Etude clinique chez des patients transplantés hépatiques avec une infection par un VHC de génotype 1

Dans l'étude CORAL-I, la sécurité et l'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le dasabuvir et de la ribavirine pendant 24 semaines ont été étudiées chez 34 patients infectés par un VHC de génotype 1 et ayant reçu une transplantation hépatique au moins 12 mois avant l'inclusion. La dose de ribavirine était à la discrétion de l'investigateur ; la plupart des patients ayant reçu 600 à 800 mg par jour à l'instauration du traitement et également à la fin du traitement.

Dans l'étude ont été inclus 34 patients (29 infectés par un VHC de génotype 1a et 5 par un VHC de génotype 1b) qui n'avaient pas reçu de traitement de l'hépatite C après la transplantation et qui avaient un score de fibrose METAVIR F2 ou moins. 33 des 34 patients (97,1 %) ont atteint une RVS12 (96,6 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 100 % chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b). Un patient infecté par un VHC de génotype 1a a rechuté après le traitement.

- Etude clinique chez des patients recevant un traitement de substitution aux opioïdes

Dans une étude de phase 2 multicentrique, en ouvert, en un seul bras, 38 patients infectés par un VHC de génotype 1, sans cirrhose, naïfs de traitement ou pré-traités par PegIFN/RBV qui étaient sous doses stables de méthadone (N = 19) ou de buprénorphine +/- naloxone (N = 19) ont reçu ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec la ribavirine pendant 12 semaines. L'âge médian des patients était de 51 ans (intervalle : 26 à 64) ; 65,8 % étaient des hommes et 5,3 % étaient noirs. La plupart des patients (86,8 %) avait un taux initial d'ARN-VHC d'au moins 800000 UI/ml et la plupart (84,2 %) étaient infectés par un VHC de génotype 1a, 68,4 % étaient de génotype IL28B non CC, 15,8 % avaient une fibrose portale (F2) et 5,3 % une fibrose en pont (F3) et 94,7 % étaient naïfs de traitement anti-VHC.

Au total, 37 des 38 patients (97,4 %) ont atteint une RVS12. Aucun patient n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement ou de rechute.

- Etude clinique chez des patients infectés par le génotype 4 de l'hépatite C chronique

. PEARL- I - génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par peginterféron + ribavirine

PEARL-I était une étude randomisée, multicentrique internationale, en ouvert menée chez 135 adultes atteints d'une infection chronique par le génotype 4 du virus de l'hépatite C sans cirrhose qui étaient naïfs de traitement ou n'avaient pas atteint de RVS lors d'un précédent traitement par PegIFN/RBV. Les patients naïfs de traitement étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par ombitasvir, paritaprévir et ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines. Les patients préalablement traités par PegIFN/RBV ont reçu l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 135) était de 51 ans (intervalle : 19 à 70) ; 63,7 % étaient naïfs de traitement, 17,0 % étaient répondeurs nuls à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 6,7 % étaient répondeurs partiels à un précédent traitement par PegIFN/RBV, 12,6 % étaient rechuteurs après le traitement par PegIFN/RBV ; 65,2 % étaient des hommes ; 8,9 % étaient noirs ; 14,1 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m2 ; 69,6 % présentaient des taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800000 UI/ml ; 78,5 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 6,7 % étaient atteints de fibrose en pont (F3).

Les données suivantes présentent les taux de RVS12 chez des patients infectés par un VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou pré-traités par PegIFN/RBV, ayant reçu ombitasvir, paritaprévir et ritonavir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL I.

RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou précédemment traités par PegIFN/RBV dans l'étude PEARL I

Résultat du traitement

Ombitasvir + paritaprévir + ritonavir (*) pendant 12 semaines

. RVS12 globale
Naïfs de traitement avec RBV n/N : 42/42
Naïfs de traitement avec RBV % : 100 %
Naïfs de traitement sans RBV n/N : 40/44
Naïfs de traitement sans RBV % : 90,9 %
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV n/N : 49/49
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV % : 100 %

. Résultat pour les patients sans RVS12

EV pendant le traitement (a)
Naïfs de traitement avec RBV n/N : 0/42
Naïfs de traitement avec RBV % : 0
Naïfs de traitement sans RBV n/N : 1/44
Naïfs de traitement sans RBV % : 2,3 %
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV n/N : 0/49
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV % : 0

Rechute (b)
Naïfs de traitement avec RBV n/N : 0/42
Naïfs de traitement avec RBV % : 0
Naïfs de traitement sans RBV n/N : 2/44
Naïfs de traitement sans RBV % : 4,5 %
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV n/N : 0/49
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV % : 0

Autre (c)
Naïfs de traitement avec RBV n/N : 0/42
Naïfs de traitement avec RBV % : 0
Naïfs de traitement sans RBV n/N : 1/44
Naïfs de traitement sans RBV % : 2,3 %
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV n/N : 0/49
Pré-traités par PegIFN + RBV avec RBV % : 0

EV = échec virologique
(a). L'EV pendant le traitement a été défini par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de l'ARN-VHC par rapport au nadir > 1 log10UI/ml au cours du traitement, ou la persistance d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml au cours du traitement avec au moins 6 semaines de traitement.
(b). La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC > ou = 25 UI/ml post-traitement avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.
(c). Le terme "autre" comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de RVS12).

(*) Comprimés d'ombitasvir, comprimés de paritaprévir et gélules de ritonavir administrés séparément.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'association d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir ont été évaluées chez des patients adultes sains et des patients atteints d'hépatite C chronique. Les données suivantes présentent les Cmax et ASC moyennes de multiples doses d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg pris une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains.

Moyenne géométrique de Cmax, ASC pour de multiples doses d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir 150 mg/100 mg/25 mg une fois par jour avec dasabuvir 250 mg pris deux fois par jour avec de la nourriture chez des volontaires sains

Ombitasvir
Cmax (ng/ml) (% CV) : 127 (31)
ASC (ng x heure/ml) (% CV) : 1420 (36)

Paritaprévir
Cmax (ng/ml) (% CV) : 1470 (87)
ASC (ng x heure/ml) (% CV) : 6990 (96)

Ritonavir
Cmax (ng/ml) (% CV) : 1600 (40)
ASC (ng x heure/ml) (% CV) : 9470 (41)


* Absorption

Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir ont été absorbés après administration orale avec une Tmax moyenne d'environ 4 à 5 heures. Alors que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté proportionnellement à la dose, l'augmentation des expositions au paritaprévir et au ritonavir était plus que proportionelle à la dose. L'accumulation est très faible pour l'ombitasvir et elle est d'environ 1,5 à 2 fois pour le ritonavir et le paritaprévir. L'état d'équilibre de l'association est atteint après environ 12 jours d'administration.

La biodisponibilité absolue de l'ombitasvir et du paritaprévir était approximativement de 50 % lorsqu'ils étaient administrés sous forme d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir comprimé avec de la nourriture.

- Effet du paritaprévir/ritonavir sur l'ombitasvir et le dasabuvir
En présence de paritaprévir/ritonavir, l'exposition au dasabuvir a diminué d'environ 50 % à 60 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir a augmenté de 31 % à 47 %.

- Effet de l'ombitasvir sur le paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir
En présence d'ombitasvir, l'exposition au paritaprévir a été un peu modifiée (variation de 5 % à 27 %), tandis que l'exposition au dasabuvir a augmenté d'environ 30 %.

- Effet du dasabuvir sur le paritaprévir/ritonavir et l'ombitasvir
En présence de dasabuvir, l'exposition au paritaprévir a augmenté de 50 % à 65 % tandis que l'exposition à l'ombitasvir n'a pas été modifiée.

- Effets de l'alimentation
Ombitasvir, paritaprévir et ritonavir doivent être administrés avec de la nourriture. Dans toutes les études cliniques portant sur l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, l'administration avait lieu avec de la nourriture.

La prise alimentaire a augmenté les expositions (ASC) de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir jusqu'à 82 %, 211 % et 49 %, respectivement et par rapport à l'état à jeun. L'augmentation de l'exposition était semblable quel que soit le type de repas (ex. : à forte teneur en lipides versus teneur modérée) ou l'apport calorique (environ 600 kcal versus environ 1000 kcal). En vue de maximiser l'absorption, ombitasvir/paritaprévir/ritonavir doit être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en lipides ou en calories.


* Distribution

L'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir se lient très fortement aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas significativement modifiée chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Les rapports des concentrations sanguines et plasmatiques chez les hommes allaient de 0,6 à 0,8, indiquant que l'ombitasvir et le paritaprévir étaient préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang total. La liaison de l'ombitasvir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 99,9 %. La liaison du paritaprévir aux protéines plasmatiques humaines était d'environ 97-98,6 %. La liaison du ritonavir aux protéines plasmatiques humaines était supérieure à 99 %.

Des données in vitro indiquent que le paritaprévir est un substrat des transporteurs hépatocytaires d'influx, OATP1B1 et OATP1B3 chez l'homme.


* Biotransformation

- Ombitasvir
L'ombitasvir est métabolisé par une hydrolyse des amides suivie d'un métabolisme oxydatif. Suite à l'administration d'une dose unique de 25 mg de ombitasvir marqué au carbone 14, la molécule mère inchangée était responsable de 8,9 % de la radioactivité totale dans le plasma humain ; 13 métabolites au total ont été identifiés dans le plasma humain. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale ou d'activité pharmacologique autre que celle ciblée.

- Paritaprévir
Le paritaprévir est principalement métabolisé par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP3A5. Suite à l'administration d'une dose orale unique de 200 mg/100 mg de paritaprévir/ritonavir marqué au carbone 14 chez l'homme, la molécule mère était le composant circulant principal, à l'origine d'environ 90 % de la radioactivité du plasma. Au moins 5 métabolites mineurs du paritaprévir ont été identifiés dans la circulation, à l'origine d'environ 10 % de la radioactivité du plasma. Ces métabolites ne devraient pas avoir d'activité antivirale.

- Ritonavir
Le ritonavir est principalement métabolisé par le CYP3A et dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Presque toute la radioactivité du plasma après administration d'une dose unique de 600 mg d'une solution orale de ritonavir marqué au carbone 14 chez l'homme était attribuée au ritonavir inchangé.


* Elimination

- Ombitasvir
Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose unique de 25 mg d'ombitasvir marqué au carbone 14, environ 90 % de la radioactivité étaient récupérés dans les fèces et 2 % dans l'urine. La molécule mère sous forme inchangée représentait 88 % de la radioactivité totale récupérée dans les fèces, ce qui indique que l'excrétion biliaire est une voie d'élimination majeure de l'ombitasvir.

- Paritaprévir
Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie plasmatique moyenne du paritaprévir était d'environ 5,5 heures. Suite à l'administration d'une dose de 200 mg de paritaprévir marqué a carbone 14 avec 100 mg de ritonavir, environ 88 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces, la radioactivité étant limitée (8,8 %) dans l'urine. Le paritaprévir est éliminé par deux voies : le métabolisme et l'excrétion biliaire de la molécule initiale.

- Ritonavir
Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la demi-vie plasmatique moyenne du ritonavir était d'environ 4 heures. Suite à l'administration d'une dose de 600 mg d'une solution orale de ritonavir maqué au carbone 14, 86,4 % de la radioactivité était retrouvée dans les fèces et 11,3 % de la dose était excrétée dans l'urine.


* Données d'interaction in vitro

L'ombitasvir et le paritaprévir n'inhibent pas le transporteur d'anions organiques (OAT1) in vivo et ne devraient pas inhiber les transporteurs de cations organiques (OCT1 et OCT2), le transporteur d'anions organiques (OAT3) ou les transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes. Le ritonavir n'inhibe pas OAT1 et il n'est pas attendu qu'il inhibe OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K à des concentrations cliniquement pertinentes.


* Populations particulières

- Sujets âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, une augmentation ou une diminution de 10 ans à partir de 54 ans (âge médian dans les études de phase 3) entrainerait approximativement une variation de 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et une variation < ou = 20 % de l'exposition au paritaprévir. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques chez les patients > 75 ans.

- Sexe ou poids
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients de sexe féminin auraient approximative une exposition à l'ombitasvir de 55 % supérieure, au paritaprévir de 100 % supérieure et au ritonavir de 15 % supérieure en comparaison aux patients de sexe masculin. Cependant, aucun ajustement posologique lié au sexe n'est nécessaire. Une variation de poids de 10 kg à partir de 76 kg (poids médian dans les études de phase 3) entrainerait une variation < 10 % de l'exposition à l'ombitasvir et pas de variation de l'exposition au paritaprévir. Le poids n'est pas un facteur prédictif significatif de l'exposition au ritonavir.

- Race ou ethnie
Selon l'analyse pharmacocinétique de population sur les données des études cliniques de phase 3, les patients asiatiques avaient une augmentation de l'exposition à l'ombitasvir de 18 % à 21 % supérieure, et une exposition au paritaprévir de 37 à 39 % supérieure en comparaison aux patients non asiatiques. L'exposition au ritonavir était comparable chez les sujets asiatiques et non asiatiques.

- Insuffisance rénale
Les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Des données limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale n'indiquent pas de variation cliniquement significative des expositions dans ce groupe de patients.
Aucun ajustement posologique d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou d'insuffisance rénale terminale traités par dialyse (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 150 mg, et ritonavir 100 mg, avec ou sans dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteint d'insuffisance rénale légère (ClCr : 60 à 89 ml/min), modérée (ClCr : 30 à 59 ml/min) et sévère (ClCr : 15 à 29 ml/min).

. Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir
L'exposition à l'ombitasvir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère était comparable à celle des patients avec une fonction rénale normale. Les valeurs de Cmax pour le paritaprevir étaient comparables à celle des patients avec une fonction rénale normale, mais les valeurs de l'ASC étaient supérieures de 19 %, 33 % et 45 % chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère . Les concentrations plasmatiques de ritonavir augmentaient lorsque la fonction rénale était diminuée : les valeurs de Cmax et de l'ASC étaient supérieures de 26 % à 42 %, supérieures de 48 % à 80 % et supérieures de 66 % à 144 % chez les patients atteints respectivement d'une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

. Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les variations des expositions à l'ombitasvir, au paritaprévir, et au ritonavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient semblables à celles observées lorsqu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir était administré avec dasabuvir, et ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives.

- Insuffisance hépatique

. Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec dasabuvir 400 mg a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, les valeurs moyennes de la Cmax, et de l'ASC du paritaprévir, du ritonavir et de l'ombitasvir ont diminué de 29 % à 48 %, 34 % à 38 % et jusqu'à 8 %, respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, les valeurs moyennes de la Cmax, et de l'ASC de l'ombitasvir et du ritonavir ont diminué de 29 % à 30 %, et de 30 % à 33 %, respectivement, les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté de 26 % à 62 % en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, les valeurs moyennes de Cmax et de l'ASC du paritaprévir ont augmenté 3,2 à 9,5 fois ; les valeurs moyennes de la Cmax du ritonavir étaient 35 % inférieures et celles de l'ASC étaient 13 % supérieures et les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC de l'ombitasvir ont diminué de 68 % et 54 % respectivement, en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

. Suite à l'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
La pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, paritaprévir 200 mg, et ritonavir 100 mg n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C). Les résultats de l'évaluation pharmacocinétique de l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg, avec le dasabuvir 400 mg peuvent être extrapolés à l'association d'ombitasvir 25 mg, de paritaprévir 200 mg, et de ritonavir 100 mg.

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été déterminée chez les patients pédiatriques (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

-> Ombitasvir

L'ombitasvir et ses principaux métabolites humains inactifs (M29, M36) n'ont pas eu d'effet génotoxique lors d'une série de tests réalisés in vitro ou in vivo, comprenant des tests de mutation génique sur bactéries, d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains du sang périphérique et un test in vivo du micronoyau chez la souris.

L'ombitasvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude de 6 mois chez la souris transgénique, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (150 mg/kg/jour), aboutissant à des expositions ASC environ 26 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose clinique recommandée de 25 mg.

De même, l'ombitasvir ne s'est pas révélé carcinogène lors d'une étude à 2 ans réalisée chez le rat, et ce jusqu'à l'administration de la posologie la plus élevée testée (30 mg/kg/jour), aboutissant à des expositions à l'ombitasvir environ 16 fois supérieures à celle observées chez l'homme recevant une dose de 25 mg.

L'ombitasvir a induit des malformations chez les lapins ayant été exposés à des doses engendrant des ASC 4 fois plus élevées à celles observées à la dose clinique recommandée. Les malformations de faible incidence étaient principalement ophtalmiques (microphtalmie) et dentaires (absence des incisives). Chez la souris, l'incidence des paupières ouvertes était augmentée chez les fœtus des mères traitées par l'ombitasvir ; cependant, le lien de causalité avec le traitement est incertain. Les principaux métabolites humains inactifs de l'ombitasvir n'ont pas eu d'effet tératogène chez la souris à des expositions environ 26 fois plus élevées par rapport à celles observées chez l'homme à la dose clinique recommandée. L'ombitasvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez la souris.
L'ombitasvir inchangé était le composant prédominant observé dans le lait de rates, sans effet sur la progéniture qu'elles allaitaient. Le produit dérivé de l'ombitasvir ne traversait quasiment pas le placenta des rates gestantes.


-> Paritaprévir/ritonavir

Le paritaprévir s'est révelé être génotoxique lors d'un test in vitro d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains. Le paritaprévir n'a pas eu d'effet génotoxique lors d'un test de mutation sur bactéries, et sur deux tests in vivo de génotoxicité (test de micronoyaux sur moelle osseuse de rat et test des comètes sur foie de rat).

Le paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet carcinogène lors d'une étude de 6 mois chez la souris transgénique, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (300 mg/30 mg /kg/jour), donnant lieu à des expositions ASC au paritaprévir environ 38 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose recommandée de 150 mg. De même, le paritaprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet carcinogène lors d'une étude de 2 ans menée chez le rat, et ce jusqu'à la posologie la plus élevée testée (300 mg/30 mg/kg/jour), donnant lieu à des expositions ASC au paritaprévir environ 8 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose de 150 mg.

Le paritaprévir/ritonavir a induit des malformations (paupières ouvertes) de faible incidence chez la souris exposée à des doses 32 à 8 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose clinique recommandée. Le paritéprévir/ritonavir n'a pas eu d'effet sur la viabilité embryofoetale ou sur la fertilité lorsqu'il était évalué chez le rat exposé à des doses 2 à 8 fois supérieures à celles observées chez l'homme à la dose clinique recommandée.

Le paritaprévir et le produit de son hydrolyse, M13, étaient les principaux composants observés dans le lait des rates, sans effet sur la progéniture qu'elles allaitaient. Le produit dérivé du paritaprévir ne traversait quasiment pas le placenta chez les rates gestantes.

* Conditions de prescription et de délivrance

Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie.


* Rétrocession

- Arrêté du 24 décembre 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 26/12/2014).

- Arrêté du 22 juin 2015 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 30/06/2015)


* ATU

Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger.

Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU.

L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU.

En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec dasabuvir avec ou sans ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 4 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier (càd les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

- Oubli de doses
En cas d'oubli d'une dose d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la dose prescrite peut être prise dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.


* Comment prendre ce médicament ? (notice)

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Les comprimés d'ombitasvir/ paritaprévir /ritonavir sont généralement pris avec d'autres médicaments antiviraux tels que "dasabuvir" et "ribavirine".

- Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de deux comprimés en une prise le matin.

- Comment prendre ombitasvir/ paritaprévir /ritonavir
. Prenez les comprimés le matin avec de la nourriture. Le type d'aliments n'a pas d'importance.
. Avalez les comprimés entiers.
. Vous ne devez pas mâcher, écraser ou casser les comprimés, car ils pourraient avoir un goût amer.

- Combien de temps prendre ombitasvir/ paritaprévir /ritonavir
Vous allez prendre ombitasvir/ paritaprévir /ritonavir pendant 8, 12 ou 24 semaines. Votre médecin vous indiquera la durée de votre traitement. Vous ne devez pas arrêter de prendre ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans l'autorisation de votre médecin. Il est très important pour vous de prendre la totalité du traitement. C'est ainsi que les médicaments auront le plus de chances d'éliminer l'infection par le virus de l'hépatite C.

- Si vous avez pris plus d'ombitasvir/ paritaprévir /ritonavir que vous n'auriez dû
Si vous dépassez accidentellement la dose recommandée, vous devez immédiatement contacter votre médecin ou vous rendre à l'hôpital le plus proche. Conservez la boîte du médicament avec vous afin de pouvoir facilement décrire ce que vous avez pris.

- Si vous oubliez de prendre ombitasvir/paritaprévir/ritonavir
Il est important de n'oublier aucune dose de ce médicament. Si vous oubliez une dose et que votre prochaine dose doit être prise dans :
. Plus de 12 heures - prenez la dose oubliée avec de la nourriture dès que possible.
. Moins de 12 heures - ne prenez pas la dose oubliée, prenez la dose suivante comme d'habitude avec de la nourriture.
Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").

Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées entrainent des événements graves ne doivent pas être co-administrés avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (Cf. rubrique "Interactions"). Des exemples sont présentés ci-dessous.

Substrats du CYP3A4 :
. chlorhydrate d'alfuzosine
. amiodarone
. astémizole, terfénadine
. cisapride
. colchicine chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique
. dronédarone
. ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine
. acide fusidique
. lovastatine, simvastatine, atorvastatine
. lurasidone
. midazolam oral, triazolam
. pimozide
. quétiapine
. quinidine
. ranolazine
. salmétérol
. sildénafil (lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire)
. ticagrélor

L'administration concomitante d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir et réduire leur effet thérapeutique et ne doivent pas être co-administrés (Cf. rubrique "Interactions"). Des exemples d'inducteurs enzymatiques puissants ou modérés contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inducteurs enzymatiques :
. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital
. éfavirenz, névirapine, étravirine
. enzalutamide
. mitotane
. rifampicine
. millepertuis (Hypericum perforatum)

Il est attendu que l'administration concomitante d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques du paritaprévir et ne doivent pas être co-administrés avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (Cf. rubrique "Interactions"). Des exemples d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 :
. cobicistat
. indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir
. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole
. clarithromycine, télithromycine
. conivaptan

- Généralités
Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacodynamiques").

- Risque de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique chez les patients cirrhotiques
Des cas de décompensation hépatique et d'insuffisance hépatique, pouvant aboutir à une transplantation hépatique ou un décès, ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine. La plupart des patients présentant ces complications graves avaient des signes de cirrhose avancée ou décompensée avant l'initiation du traitement. Bien qu'il soit difficile d'établir un lien de causalité en raison de la maladie hépatique avancée sous-jacente, un risque potentiel ne peut pas être exclu.

L'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). L'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Contre-indications", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Pour les patients cirrhotiques :
. Surveiller l'apparition de signes et de symptômes cliniques de décompensation hépatique (tels qu'ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie sur varice oesophagienne).
. Réaliser des tests biologiques hépatiques, incluant les taux de bilirubine directe à l'initiation, au cours des 4 premières semaines suivant l'initiation du traitement et par la suite lorsque cliniquement indiqué.
. Arrêter le traitement chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique.

- Elévations des ALAT
Dans les études cliniques menées avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévation concomitante de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ lors de la poursuite du traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine.

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (Cf. rubrique "Contre-indications"). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patientes recevant d'autres types d'estrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique, et les estrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicaments contenant des œstrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

Bien que les élévations des ALAT associées à l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés de surveiller l'apparition de signes précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels qu'ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire pour les patients non cirrhotiques (pour les patients cirrhotiques, voir ci-dessus). Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

- Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine
Voir également rubrique "Grossesse et allaitement".
Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisé en association avec la ribavirine, voir rubrique "Grossesse et allaitement" et se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des informations supplémentaires.

- Utilisation avec le tacrolimus, le sirolimus et l'évérolimus
L'utilisation concomitante de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, le sirolimus ou l'évérolimus augmente les concentrations de l'immunosuppresseur due à l'inhibition du CYP3A par le ritonavir (Cf. rubrique "Interactions"). Des évènements graves et/ou menaçant le pronostic vital ont été observés lors de l'administration concomitante de l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir avec le tacrolimus à usage systémique, et un risque similaire peut être attendu avec le sirolimus et l'évérolimus.

Eviter l'utilisation concomitante du tacrolimus ou du sirolimus avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques. Si le tacrolimus ou le sirolimus sont utilisés avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir, il est conseillé de prendre des précautions, et des recommandations posologiques ainsi que les stratégies de surveillance peuvent être trouvées dans la rubrique "Interactions".
L'évérolimus ne peut pas etre utilisé en raison d'un manque de données sur les concentrations appropriées pour ajuster la posologie.

Les concentrations sanguines totales de tracrolimus ou de sirolimus doivent être surveillées dès l'initiation et durant toute la durée d'utilisation concomitante avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir et la dose et/ou la fréquence de dose doivent être ajustées si besoin. Les patients doivent être surveillés fréquemment pour tout changement de la fonction rénale ou pour tout effet indésirable associé au tacrolimus ou au sirolimus. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du tacrolimus ou du sirolimus pour des informations posologiques ou des instructions de surveillances additionnelles.

- Activité spécifique au génotype
Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique "Posologie et mode d'administration". Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

L'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 ; par conséquent ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces génotypes viraux.

- Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe
La sécurité et l'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine. La co-administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.

- Retraitement
L'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir chez les patients préalablement traités par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ou par des médicaments des mêmes classes qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n'a pas été établie. Concernant les résistances croisées, voir également la rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

- Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)
L'administration d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l'exposition systémique aux glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (Cf. rubrique "Interactions").

- Utilisation avec la colchicine
L'interaction entre ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et la colchicine n'a pas été évaluée. Si un traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique ou rénale normale (Cf. rubrique "Interactions"). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, l'utilisation de la colchicine en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir est contre-indiquée (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

- Utilisation avec des statines
La simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine sont contre-indiquées (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

. Rosuvastatine
Il est attendu qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine.
Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (Cf. rubrique "Interactions"). L'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine lorsqu'elle est utilisée en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sans dasabuvir est moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 10 mg (Cf. rubrique "Interactions").

. Pitavastatine et fluvastatine
L'interaction entre la pivastatine et la fluvastatine et ombitasvir/paritaprévir/ritonavir n'a pas été étudiée. Théoriquement, il est attendu qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir augmente l'exposition à la pivastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pivastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (Cf. rubrique "Interactions").

- Traitement des patients co-infectés par le VIH
Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l'association fixe ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-infection par le VIH (pour plus de détails voir la rubrique "Interactions").

L'atazanavir peut être utilisé en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir, s'ils sont administrés en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée), s'il est administré en même temps qu'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et dasabuvir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir.

Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir (par exemple l'indinavir, le saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (Cf. rubrique "Contre-indications").

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cette association n'est par conséquent pas recommandée. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB et le VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

- Dépression ou maladie psychiatrique
Des cas de dépression et plus rarement des cas d'idées suicidaires et de tentatives de suicide ont été rapportés lors du traitement par ce médicament avec ou sans dasabuvir en association avec la ribavirine dans la majorité des cas. Bien que des antécédents de dépression, de maladie psychiatrique et/ou d'abus de substances étaient rapportés dans certains cas, un lien de causalité avec le traitement par ce médicament avec ou sans dasabuvir ne peut être exclu. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique. Les patients et les soignants doivent être informés qu'ils doivent signaler au prescripteur tout changement de comportement ou d'humeur et toute idée suicidaire.

- Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

* Grossesse

Les données sur l'utilisation d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez les animaux avec l'ombitasvir et le paritaprévir/ritonavir ont montrées des malformations (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel chez les hommes est inconnu. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace.

Si la ribavirine est co-administrée avec ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, les contre-indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

* Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsque ombitasvir/paritaprévir/ritonavir est utilisé en association avec la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Pour plus d'informations sur la ribavirine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

. Patientes
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 4 mois après le traitement. L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec l'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

. Patients et leurs partenaires féminines
Les patients ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et 7 mois après le traitement.


* Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ignore si l'association paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de la substance active et des métabolites dans le lait (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). En raison du potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Les patients doivent être informés que des cas de fatigue ont été rapportés au cours du traitement par ombitasvir/paritaprévir/ritonavir en association avec le dasabuvir et la ribavirine (Cf. rubrique "Effets indésirables").