Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans les troubles de l'érection, code ATC : G04BE01


* Mécanisme d'action

La structure chimique de l'alprostadil est identique à celle la prostaglandine E1, dont l'action comporte une vasodilatation des vaisseaux sanguins du tissu érectile des corps caverneux et une augmentation du débit des artères caverneuses, entraînant une rigidité pénienne.

L'érection apparaît dans un délai de 5 à 30 minutes suivant l'administration de ce médicament. La demi-vie de l'alprostadil est courte chez l'homme et l'amélioration des érections dure 1 à 2 heures après application.


* Efficacité et sécurité clinique

Deux études pivot de phase III ont évalué l'efficacité de ce médicament chez des patients atteints de dysfonction érectile. Comparativement au placebo, une amélioration globale statistiquement significative a été observée dans les groupes de traitement 100, 200 et 300 microgrammes d'alprostadil concernant chacun des principaux critères d'efficacité, c'est-à-dire le score obtenu pour le domaine "fonction érectile" de l'IIEF (Index international de la fonction érectile) et une augmentation des pénétrations vaginales et des éjaculations réussies. De plus, toujours par rapport au placebo, il a été observé des améliorations globales, statistiquement significatives des groupes traités comparés au placébo, concernant plusieurs critères d'efficacité secondaires, comprenant les scores des autres domaines de l'IIEF (fonction orgasmique, satisfaction des rapports, satisfaction globale), l'auto évaluation de l'érection par le patient (une échelle d'auto-évaluation de 1 à 5 - absence de rigidité à rigidité exagérée (OR) une échelle de cotation subjective quantifiant l'érection) et le questionnaire GAQ (Global Assessment Questionnaire).


* Efficacité dans des sous-populations

Des améliorations comparables à celles de la population générale ont été globalement observées au sein de sous-populations (patients diabétiques, cardiaques, ayant subi une prostatectomie, patients hypertendus, patients chez lesquels le traitement précédent par sildénafil oral a été un échec) et dans deux classes d'âge (< 65 ans et ><65< ans) en regard des scores du domaine de la fonction érectile de l'IIEF.

* Absorption

La biodisponibilité absolue par voie locale n'a pas été déterminée. Lors d'une étude pharmacocinétique, des patients atteints de dysfonction érectile ont été traités par 100 mg de cette crème, aux doses de 100, 200 et 300 microgrammes d'alprostadil. Les concentrations plasmatiques de la PGE1, et de son métabolite, PGE0, étaient faibles ou indétectables chez la majorité des sujets à la plupart des temps de mesure post administration et les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas pu être estimés. Les valeurs de la Cmax et celles de l'ASC de la 15-céto-PGE0 étaient faibles et présentaient une augmentation dose-proportionnelle inférieure à la dose dans l'intervalle de doses compris entre 100 et 300 microgrammes. Les concentrations plasmatiques maximales de 15-céto-PGE0 ont été atteintes dans l'heure suivant l'administration.

Données : Moyennes (ET) des paramètres pharmacocinétiques de la 15-céto-13,14-dihydro-PGE1

Paramètre : ASC a) (pg x heure/ml)
Placebo (N = 5) : 388 (256)
Alprostadil 100 microgrammes (N = 5) : 439 (107)
Alprostadil 200 microgrammes (N = 5) : 504 (247)
Alprostadil 300 microgrammes (N = 5) : 960 (544)

Paramètre : Cmax (pg/ml)
Placebo (N = 5) : 23 (19)
Alprostadil 100 microgrammes (N = 5) : 202 (229)
Alprostadil 200 microgrammes (N = 5) : 120 (103)
Alprostadil 300 microgrammes (N = 5) : 332 (224)

Paramètre : Tmax (heures)
Placebo (N = 5) : 6 (8)
Alprostadil 100 microgrammes (N = 5) : 0,6 (0,4)
Alprostadil 200 microgrammes (N = 5) : 1 (0,7)
Alprostadil 300 microgrammes (N = 5) : 0,7 (0,3)

Paramètre : T1/2 (heures)
Placebo (N = 5) : 4 (--) (b)
Alprostadil 100 microgrammes (N = 5) : 5 (3)
Alprostadil 200 microgrammes (N = 5) : 3 (1) (c)
Alprostadil 300 microgrammes (N = 5) : 6 (6)

(a) ASC est l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques du temps 0 au temps 24 heures
(b) Seul 1 sujet avait suffisamment de données pour permettre une estimation de la demi-vie.
(c) Seuls 3 sujets avaient suffisamment de données pour permettre une estimation de la demi-vie.

ET = écart-type


* Distribution

Après administration de l'alprostadil dans le méat et le gland du pénis, l'alprostadil est rapidement absorbé dans le corps spongieux et les corps caverneux par l'intermédiaire de vaisseaux collatéraux. Le reste passe dans la circulation veineuse pelvienne via les veines drainant le corps spongieux.


* Biotransformation

Suite à une administration locale, la PGE1 est rapidement métabolisée localement en 15-céto-PGE1 par oxydation enzymatique du groupement 15-hydroxyle. La 15-céto-PGE1 conserve seulement 1 à 2 % de l'activité biologique de la PGE1 et elle est rapidement transformée pour devenir le métabolite inactif le plus abondant, la 13, 14-dihydro, 15-céto-PGE qui est éliminée principalement par voie rénale et par voie hépatique.


* Elimination

Après administration intraveineuse d'alprostadil marqué au tritium chez l'homme, le produit marqué disparaît rapidement de la circulation sanguine, dans les 10 premières minutes, et seule une faible radioactivité subsiste dans le sang au bout d'1 heure. Les métabolites de l'alprostadil sont principalement éliminés par voie rénale, environ 90 % de la dose intraveineuse administrée étant retrouvés dans les urines dans les 24 heures suivant l'administration. Le reste est excrété dans les fèces. Il n'existe aucun élément en faveur d'une rétention tissulaire de l'alprostadil ou de ses métabolites après administration intraveineuse.


* Pharmacocinétique dans des populations particulières

- Affections pulmonaires
Chez les patients atteints d'affections pulmonaires, la capacité d'élimination du médicament peut être diminuée. Chez les patients présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë, la métabolisation au premier passage dans les poumons de la PGE1 administrée par voie intraveineuse a été réduite d'environ 15 %, comparativement à un groupe témoin de patients dont la fonction respiratoire était normale.

- Genre
Les effets du genre sur la pharmacocinétique de ce médicament n'ont pas été étudiés et il n'a pas été réalisé d'études pharmacocinétiques chez les partenaires féminines.

- Sujets âgés, enfants
Les effets de l'âge sur la pharmacocinétique de l'alprostadil par voie locale n'ont pas été étudiés. Ce médicament n'est pas indiqué chez l'enfant ou les sujets de moins de 18 ans.

L'alprostadil, le dodécyl 2-(N,N-diméthylamino)-propionate (DDAIP) et cette crème (qui comprend le DDAIP) n'ont pas montré de potentiel génotoxique.

Il n'a pas été réalisé d'études de cancérogenèse avec l'alprostadil ou cette crème. Les recherches menées sur le pouvoir cancérogène de l'excipient, à savoir le DDAIP, n'ont mis en évidence aucune formation de tumeur lorsque le produit était administré par voie locale chez la souris et par voie sous-cutanée chez le rat. Dans le modèle de souris transgénique Tg.AC, l'administration de DDAIP à une concentration de 1 % et de 2,5 % a entraîné l'apparition de papillomes, respectivement chez les femelles et chez les mâles. Cet effet n'est vraisemblablement pas pertinent chez l'homme, car il est probablement dû à une irritation.

L'alprostadil n'a aucun effet sur la numération des spermatozoïdes ou leur morphologie. Cependant, l'excipient DDAIP a été à l'origine d'une atrophie des tubes séminifères des testicules chez des lapins auxquels le produit avait été administré localement à une concentration de 5 %. Il n'a pas été possible de rechercher un effet spermatotoxique direct du DDAIP, ce qui signifie que la pertinence de ces données vis-à-vis d'une possible diminution de la fertilité masculine est inconnue. Le DDAIP administré par voie sous-cutanée chez le rat n'a eu aucun effet sur la fertilité.

L'alprostadil s'est révélé embryotoxique (diminution du poids foetal) lorsqu'il était administré sous forme de bolus sous-cutané chez des rats femelles à faibles doses. Des doses plus fortes ont entraîné une augmentation des résorptions, une diminution du nombre de fœtus vivants, une incidence accrue des variations et des malformations viscérales et squelettiques, ainsi qu'une toxicité maternelle. L'administration intra-vaginale de PGE1 à des lapins femelles n'a entraîné aucun effet délétère pour le foetus.

Il a été réalisé des études de toxicité sur la reproduction évaluant le DDAIP après administration sous-cutanée à des rats et des lapins. Aucun effet n'a été observé chez les rats, mais chez les lapins une toxicité fœtale incluant une augmentation des malformations a été observée à fortes doses, ce qui était probablement dû à une toxicité maternelle. Il n'a pas été détecté d'effets sur le développement post-natal chez les rats.