Classe pharmacothérapeutique : autres antibactériens, polymyxines.

Code ATC : J01XB01


* Mécanisme d'action

Le colistiméthate sodique est une prodrogue de la colistine, antibiotique de la famille des polymyxines (appartenant au groupe des polymyxines E). Il possède une structure polypeptidique et est dérivé de Bacillus polymyxa var. colistinus.

Les antibiotiques de la famille des polymyxines sont des agents surfactants qui agissent en se liant à la membrane cellulaire bactérienne et en modifiant sa perméabilité, ce qui provoque la mort des cellules bactériennes. Les polymyxines ont un effet bactéricide sur les bactéries à Gram négatif dont la membrane externe est hydrophobe.


* Relation PK/PD

Un effet bactéricide concentration-dépendant des polymyxines sur les bactéries sensibles a été rapporté.


* Mécanismes de résistance

La résistance apparaît en raison de modifications du lipopolysaccharide (LPS) ou d'autres composants de la membrane de la cellule bactérienne.


* Sensibilité

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l'intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

ESPECES HABITUELLEMENT SENSIBLES
. Aérobies à Gram négatif
Acinetobacter sp.
Haemophilus influenzae
Klebsiella sp.
Pseudomonas aeruginosa

Espèces inconstamment sensibles
(résistance acquise > ou = 10 %)
. Aérobies à Gram négatif
Achromobacter xylosoxidans (Alcaligenes xylosoxidans)
Stenotrophomonas maltophilia

ESPECES NATURELLEMENT RESISTANTES
. Aérobies à Gram négatif
Burkholderia cepacia et espèces apparentées
Proteus spp.
Providencia spp.
Serratia spp.


* Résistance

Le taux de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infections à Pseudomonas aeruginosa mucoïde est de 3 % environ. Toutefois, le taux de résistance peut varier localement et être plus élevé (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Résistance croisée

La résistance aux polymyxines n'est pas croisée avec d'autres familles d'antibiotiques.

* Absorption

L'absorption digestive est négligeable, aussi il est peu probable que si le colistiméthate sodique déposé dans le rhino-pharynx était avalé, cela augmente l'exposition systémique. L'absorption après administration dans les poumons est fonction du système de nébulisation, de la taille des gouttelettes de l'aérosol et de l'état des poumons.

Une étude chez des volontaires sains ayant reçu du colistiméthate sodique par voie inhalée a démontré que la Cmax de la polymyxine E1 (partie active) variait entre 40,0 et 69,9 ng/mL, et que l'ASC variait entre 350 et 668 ng/mL/heure, selon le nébuliseur, le volume de remplissage et la concentration. Ces derniers paramètres faisaient varier la dose de 0,3 millions UI à 2 millions UI. La demi-vie était approximativement de 5,2 heures. Il a été calculé que la biodisponibilité absolue variait entre 5 % et 18 % selon le nébuliseur. L'ASC après administration intraveineuse d'une dose de 0,5 million UI était de 3352 ng/mL/heure et la Cmax était de 1232 ng/mL.


* Distribution

La liaison aux protéines est faible. Les antibiotiques de colistiméthate sodique persistent généralement dans les tissus musculaires, le foie, les reins, le coeur et le cerveau. Le volume de distribution a été calculé à 0,09 L/kg dans une seule étude chez des patients atteints de mucoviscidose.


* Métabolisme

Le colistiméthate sodique est converti en base in vivo.


* Elimination

Aucune information n'est disponible concernant l'élimination du colistiméthate sodique après inhalation.

Après administration par voie intraveineuse, l'excrétion s'effectue principalement par voie rénale, 62 % de la dose parentérale étant retrouvés inchangés dans l'urine dans un délai de 8 heures et environ 80 % dans un délai de 24 heures. Il n'y a pas d'excrétion biliaire.

Les données non cliniques issues des études de toxicité et de génotoxicité à doses répétées n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études chez l'animal avec le colistiméthate n'indiquent pas d'effets délétères sur la fertilité ou le développement embryo-foetal.

Il n'existe pas de données concernant la carcinogénicité éventuelle du colistiméthate sodique.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Prescription initiale hospitalière de 6 mois.
Renouvellement non restreint.

Ce médicament est indiqué chez adulte et l'enfant dans la prise en charge des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

Ce médicament peut être reconstitué pour obtenir une solution limpide, incolore à jaune pâle, soit avec de l'eau pour préparations injectables (eau ppi) afin d'obtenir une solution hypotonique limpide, incolore à jaune pâle, soit avec un mélange 50/50 d'eau pour préparations injectables et de solution de chlorure de sodium à 0,9 %, afin d'obtenir une solution isotonique limpide, soit avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % afin d'obtenir une solution hypertonique. Le volume utilisé pour la reconstitution doit être celui indiqué dans le mode d'emploi du nébuliseur et n'est généralement pas supérieur à 4 mL. Pendant la reconstitution, faire tourner le flacon doucement pour éviter la formation de mousse.

Après reconstitution, ce médicament peut être utilisé avec tout nébuliseur sous réserve qu'il soit adapté à l'inhalation de solution d'antibiotique.

Après reconstitution, les solutions doivent être utilisées immédiatement; Si toutefois cela n'est pas possible, la solution doit être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les 24 heures. Toute solution inutilisée restant dans le nébuliseur après le traitement doit être éliminée.

Se reporter au mode d'emploi du dispositif pour des renseignements sur le mode d'administration de TADIM avec le système I-neb AAD.

Les nébuliseurs habituellement utilisés fonctionnent sur la base d'un flux continu et il est vraisemblable qu'une partie du produit administré soit libéré dans l'environnement du patient. Avec un nébuliseur classique, il faut s'assurer que l'administration de TADIM s'effectue dans une pièce correctement ventilée, en particulier dans un contexte hospitalier où il est possible que plusieurs patients utilisent un nébuliseur en même temps. Un système de tuyaux ou des filtres peuvent permettre d'éviter la dispersion de l'aérosol dans l'environnement.


* Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

L'ajout d'autres antibiotiques à des solutions de ce médicament peut entraîner une précipitation.

* Mode d'administration

Ce médicament est destiné à être reconstitué avec une solution diluante et administré par nébulisation en utilisant un nébuliseur adapté.

Les caractéristiques de nébulisation du produit sur la base d'études in vitro réalisées avec différents systèmes de nébulisation, sont détaillées ci-dessous :

Caractéristique : (a) distribution de la taille des gouttelettes ; taille médiane des particules : d50 (micromètres)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,3 mL (grise) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 4,34
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 4,56
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 4,37

Caractéristique : (b) quantité totale de médicament libérée l'embout du nébuliseur # (millions UI)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,3 mL (grise) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 0,333
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 0,277
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 0,385

Caractéristique : (c) fraction de particules fines (% < 5 micromètres)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,3 mL (grise) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 59,55
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 58,19
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 57,73

Caractéristique : (d) dose de particules fines libérée à l'embout du nébuliseur # (millions UI < 5 micromètres)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,3 mL (grise) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 0,198
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 0,161
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 0,222

Caractéristique : (e) temps de distribution #
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,3 mL (grise) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 3 minutes, 36 secondes
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 5 minutes, 0 secondes
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 6 minutes, 40 secondes

Caractéristique : (f) taux de libération du médicament à l'embout du nébuliseur # (millions UI/minute)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,3 mL (grise) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 0,055
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 0,032
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 3 mL : 0,033

# Mesure effectuée au moyen d'une inhalation simulée : rapport d'exhalation (I/E) de 1:1, un volume courant de 500 mL et 15 respirations par minute.
. Ce médicament reconstitué avec un mélange 50:50 d'eau pour préparations injectables et de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ajusté au volume recommandé pour chaque système de nébulisation.
. Pari Boy SX réglé à une pression de 1,6 bar et un débit de 5,1 L/min.
. (d) calculé à partir de (b) / 100 x (c)
. (f) = (d) / (e)

Caractéristique : (a) distribution de la taille des gouttelettes ; taille médiane des particules : d50 (micromètre)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,5 mL (lilas) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 4,81
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 4,31
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 4,35

Caractéristique : (b) quantité totale de médicament libérée à l'embout du nébuliseur # (millions UI)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,5 mL (lilas) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 0,579
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 0,601
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 0,861

Caractéristique : (c) fraction de particules fines (% < 5 micromètres)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,5 mL (lilas) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 53,01
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 63,11
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 57,73

Caractéristique : (d) dose de particules fines libérée à l'embout du nébuliseur # (millions UI < 5 micromètres)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,5 mL (lilas) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 0,307
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 0,379
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 0,497

Caractéristique : (e) temps de distribution #
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,5 mL (lilas) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 8 minutes, 29 secondes
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 6 minutes, 38 secondes
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 11 minutes, 32 secondes

Caractéristique : (f) taux de libération du médicament à l'embout du nébuliseur # (millions UI/minute)
Système de nébulisation Respironics I-neb AAD avec une chambre d'inhalation de 0,5 mL (lilas) : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 1 million UI dans 1 mL : 0,036
Système de nébulisation Pari eflow rapid : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 0,057
Système de nébulisation Pari LC Sprint avec un compresseur Pari Boy SX : dose de ce médicament placée dans le système de nébulisation : 2 millions UI dans 4 mL : 0,043

# Mesure effectuée au moyen d'une inhalation simulée : rapport d'exhalation (I/E) de 1:1, un volume courant de 500 mL et 15 respirations par minute.
. Ce médicament reconstitué avec un mélange 50:50 d'eau pour préparations injectables et de solution de chlorure de sodium à 0,9 % ajusté au volume recommandé pour chaque système de nébulisation.
. Pari Boy SX réglé à une pression de 1,6 bar et un débit de 5,1 L/min.
. (d) calculé à partir de (b) / 100 x (c)
. (f) = (d) / (e)

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour les précautions particulières d'élimination et de manipulation de la solution reconstituée, voir la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

Si d'autres traitements sont en cours, ils doivent être pris dans l'ordre recommandé par le médecin.

Données de conversion des posologies

Dans l'Union Européenne (UE), la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée seulement en unités internationales (UI). L'étiquetage du produit indique le nombre d'UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses ont eu lieu en raison des différentes expressions de la dose en termes d'activité. Aux Etats-Unis, et dans d'autres parties du monde, la dose exprimée est en milligrammes d'activité de colistine base (mg ACB).

Les données de conversion suivantes sont mentionnées pour information et les valeurs doivent être seulement considérées comme indicatives et approximatives.

Conversion en CMS

Activité UI : 12500
Activité = environ mg ACB : 0,4
= environ masse de CMS (mg) (*) : 1

Activité UI : 150000
Activité = environ mg ACB : 5
= environ masse de CMS (mg) (*) : 12

Activité UI : 1000000
Activité = environ mg ACB : 34
= environ masse de CMS (mg) (*) : 80

Activité UI : 4500000
Activité = environ mg ACB : 150
= environ masse de CMS (mg) (*) : 360

Activité UI : 9000000
Activité = environ mg ACB : 300
= environ masse de CMS (mg) (*) : 720

(*) Activité indicative de la substance active = 12500 UI/mg

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et seulement si cette prescription est absolument nécessaire.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au colistiméthate sodique ou à d'autres polymyxines.

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

- Bronchospasme
L'inhalation de colistiméthate sodique peut être à l'origine d'une toux ou d'un bronchospasme. Une sensation d'asphyxie a été rapportée dans certains cas. Il est préférable d'administrer la première dose sous surveillance médicale. Un traitement préalable par un bronchodilatateur est recommandé et doit être systématique, notamment s'il entre dans le protocole thérapeutique habituel du patient. Il est nécessaire d'évaluer le VEMS avant et après administration.

La survenue d'une hyperréactivité bronchique induite par le colistiméthate sodique chez un patient sans traitement préalable par bronchodilatateurs nécessite de répéter le test à distance en utilisant un bronchodilatateur. Les signes d'une hyperréactivité bronchique en présence d'un bronchodilatateur peuvent indiquer une réponse allergique et le colistiméthate sodique doit être interrompu. Le bronchospasme doit alors faire l'objet d'un traitement médical approprié.

Il est possible que survienne une hyperréactivité bronchique en réponse au colistiméthate sodique lors d'administrations prolongées ; aussi il est recommandé de déterminer le VEMS avant et après administration de ce médicament dans le cadre de visites médicales régulières.

- Insuffisance rénale
Le colistiméthate sodique est excrété par voie rénale et peut être néphrotoxique à de fortes concentrations sériques. Même si cette toxicité est peu probable pendant le traitement par inhalation, il est recommandé de mesurer ses concentrations sériques surtout chez les patients insuffisants rénaux.

- Toxicité rénale
Il a été rapporté une altération de la fonction rénale, habituellement après administration de doses intraveineuses ou intramusculaires plus élevées que les doses recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale, ou lorsque la posologie intraveineuse ou intramusculaire n'a pas été réduite chez des patients atteints d'insuffisance rénale, ou lors d'utilisation concomitante d'autres médicaments néphrotoxiques. Cet effet est généralement réversible à l'arrêt du traitement.

- Neurotoxicité
Après administration intraveineuse ou intramusculaire, des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique peuvent être associées à un surdosage ou lorsque la posologie chez des patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été réduite ; cela peut induire une neurotoxicité. L'administration concomitante de myorelaxants non dépolarisants ou d'antibiotiques ayant des effets neurotoxiques similaires peut aussi induire une neurotoxicité. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut soulager les symptômes. Les effets neurotoxiques rapportés comportent : vertige, paresthésie faciale transitoire, trouble de l'élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée (voir également rubrique "Interactions").

- Porphyrie
Ce médicament doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints de porphyrie.

- Résistance microbiologique
Des cas de résistance acquise au colistiméthate sodique dans les infections à Pseudomonas aeruginosa mucoïde ont été rapportés lors de l'utilisation clinique. Il est nécessaire de tester la sensibilité chez les patients recevant un traitement au long cours lors de consultations régulières et en cas d'exacerbation de l'infection pulmonaire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

- Autre
Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l'acétylcholine à la jonction neuro-musculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et seulement si cette prescription est absolument nécessaire.

* Grossesse

La sécurité d'emploi chez la femme enceinte n'a pas été établie. Les études chez l'animal n'ont pas révélé d'effet tératogène potentiel. Il a cependant été montré que le colistiméthate sodique traverse la barrière placentaire et il existe par conséquent un risque de toxicité fœtale en cas d'administration pendant la grossesse. Ce médicament ne doit être prescrit pendant la grossesse que si les bénéfices sont supérieurs aux risques potentiels.

* Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets du colistiméthate sodique sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal avec le colistiméthate n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la fertilité (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Une neurotoxicité caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été signalée suite à l'administration parentérale de colistiméthate sodique. Il est nécessaire de prévenir les patients de s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines si ces effets surviennent.