Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC05


* Mécanisme d'action

L'isavuconazole est la fraction active formée après l'administration orale ou intraveineuse du sulfate d'isavuconazium (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

L'isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l'ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l'inhibition de l'enzyme lanostérol 14-alpha-démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.


* Microbiologie

Sur les modèles animaux atteints d'une aspergillose disséminée et pulmonaire, l'indice pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l'efficacité est l'exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n'a pu être établie.

Les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l'ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.

L'efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d'Aspergillus suivantes : Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, et A. terreus (voir ci-dessous).


* Mécanisme(s) de résistance

Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase intervenant dans la biosynthèse de l'ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l'isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole et d'autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.


* Concentrations critiques EUCAST

Espèces d'Aspergillus : concentration minimale inhibitrice (CMI) critique (mg/L)

Aspergillus flavus
< ou = S (Sensible) : 1
> R (Résistant) : 2

Aspergillus fumigatus
< ou = S (Sensible) : 1
> R (Résistant) : 2

Aspergillus nidulans
< ou = S (Sensible) : 0,25
> R (Résistant) : 0,25

Aspergillus terreus
< ou = S (Sensible) : 1
> R (Résistant) : 1

Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d'établir les concentrations critiques pour d'autres espèces d'Aspergillus.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Traitement de l'aspergillose invasive
La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole dans le traitement des patients atteints d'aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus ou à d'autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l'isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. L'isavuconaozle a été administré par voie intraveineuse (l'équivalent de 200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d'un traitement une fois par jour par voie orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d'isavuconazole). La durée de traitement maximale définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.

La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou probable d'après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d'examen des données indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l'isavuconazole et de 108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %) pour l'isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole-isavuconazole) était de 4,0 (intervalle de confiance de 95 % : -7,9 ; 15,9).

Au Jour 42, la mortalité toutes causes confondues dans cette population était de 18,7 % pour l'isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (isavuconazole-voriconazole) était de -2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : -12,9 ; 7,5).

- Traitement de la mucormycose
Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mycormycose prouvée ou probable, ont reçu de l'isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l'aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l'ensemble de la population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n'ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou probable telle que définie par le Comité d'examen des données (DRC) indépendant, la mortalité toutes causes confondues au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l'ensemble des patients, de 42,9 % (9/21) pour les patients atteints de mucormycose recevant de l'isavuconazole en première intention, et de 43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l'isavuconazole qui étaient réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d'amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de 11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizopus spp., 4 ont répondu favorablement à l'isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizomucor spp., aucune réponse favorable n'a été observée. L'expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'isavuconazole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'aspergillose invasive et le traitement de la mucormycose (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le sulfate d'isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l'eau qui peut être administré par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate d'isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole ; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l'administration intraveineuse.


* Absorption

Après une administration orale d'isavuconazole chez des sujets sains, la fraction active d'isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d'une dose unique ou répétée (voir ci-dessous).

Parramètres pharmacocinétiques de l'isavuconazole à l'état d'équilibre après l'administration orale

. Paramètre
Statistique

. Cmax (ng/mL)
Moyenne
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 7499
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 20028
SD
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 1893,3
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 25,2
CV %
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 3584,3
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 17,9

. tmax (heures)
Moyenne
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 3,0
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 4,0
Intervalle
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 2,0 - 4,0
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 2,0 - 4,0

. AQC (heure x ng/mL)
Moyenne
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 121402
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 352805

SD
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 35768,8
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 72018,5

CV %
Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 29,5
Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 20,4

Comme le montrent les données ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l'isavuconazole suite à l'administration orale d'une dose unique d'isavuconazole est de 98 %. D'après ces résultats, les voies d'administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.

Comparaison pharmacocinétique d'une administration orale et d'une administration intraveineuse (Moyenne)

ASC (heure x ng/mL)
ISA 400 mg, voie orale : 189462,8
ISA 400 mg, voie intraveineuse : 193906,8

CV %
ISA 400 mg, voie orale : 36,5
ISA 400 mg, voie intraveineuse : 37,2

Demi-vie (heures)
ISA 400 mg, voie orale : 110
ISA 400 mg, voie intraveineuse : 115

- Effet des aliments sur l'absorption
L'administration orale de ce médicament équivalente à 400 mg d'isavuconazole avec un repas hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la Cmax de l'isavuconazole et une augmentation de 9 % de l'ASC. Ce médicament peut être pris avec ou sans repas.


* Distribution

L'isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) de 450 L environ. L'isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, notamment l'albumine.


* Biotransformation

Des études in vitro/in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l'isavuconazole.

Suite à la prise de doses uniques de [cyano-14C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-14C] sulfate d'isavuconazonium chez l'homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l'exception de la fraction active d'isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio-marquée totale n'a été observé.


* Elimination

Suite à l'administration orale de sulfate d'isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l'urine.

L'excrétion rénale de l'isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose administrée.

Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.


* Linéarité/non-linéarité

Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l'isavuconazole était proportionnelle jusqu'à 600 mg par jour.


* Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique dans la population pédiatrique (patients < 18 ans) n'a pas encore été évaluée. Aucune donnée n'est disponible.

- Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales Cmax et ASC de l'isavuconazole n'a été observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l'isavuconazole lors d'études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal. L'isavuconazole n'est pas aisément dialysable (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance hépatique
Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'isavuconazole à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée [score de Child-Pugh B] (16 administrations orales et 16 administrations intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l'exposition systémique (ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (Cmax) étaient inférieures de 2 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L'évaluation de la pharmacocinétique de population de l'isavuconazole chez des sujets sains et des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l'isavuconazole inférieures de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

L'isavuconazole n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Voir rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi".

Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau thérapeutique ont été associées à des augmentations, liées à la dose, d'anomalies du squelette (notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation liée à la dose de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

L'administration à des rats de sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage a montré une augmentation de la mortalité périnatale de la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazole, n'a pas eu d'effet sur la fertilité des nouveaux-nés survivants.

L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au carbone 14 à des rates allaitantes a révélé la présence d'isavuconazonium radiomarqué dans le lait.

L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat.

L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme qui sous-tend cet effet est inconnu. Des adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû à une perturbation hormonale. Il n'existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour l'homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.

L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC50 de 5,82 microM et 6,57 microM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

Une évaluation des risques environnementaux a démontré que l'isavuconazole peut poser un risque pour l'environnement aquatique.