Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC05
* Mécanisme d'action
L'isavuconazole est la fraction active formée après l'administration orale ou intraveineuse du sulfate d'isavuconazium (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
L'isavuconazole démontre un effet fongicide en bloquant la synthèse de l'ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l'inhibition de l'enzyme lanostérol 14-alpha-démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
* Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d'une aspergillose disséminée et pulmonaire, l'indice pharmacodynamique (PD) important pour évaluer l'efficacité est l'exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n'a pu être établie.
Les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l'ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d'isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.
L'efficacité clinique a été démontrée pour les espèces d'Aspergillus suivantes : Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, et A. terreus (voir ci-dessous).
* Mécanisme(s) de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase intervenant dans la biosynthèse de l'ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l'isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec le voriconazole et d'autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
* Concentrations critiques EUCAST
Espèces d'Aspergillus : concentration minimale inhibitrice (CMI) critique (mg/L)
Aspergillus flavus
< ou = S (Sensible) : 1
> R (Résistant) : 2
Aspergillus fumigatus
< ou = S (Sensible) : 1
> R (Résistant) : 2
Aspergillus nidulans
< ou = S (Sensible) : 0,25
> R (Résistant) : 0,25
Aspergillus terreus
< ou = S (Sensible) : 1
> R (Résistant) : 1
Les données cliniques actuellement disponibles sont insuffisantes pour permettre d'établir les concentrations critiques pour d'autres espèces d'Aspergillus.
* Efficacité et sécurité cliniques
- Traitement de l'aspergillose invasive
La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole dans le traitement des patients atteints d'aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique, en double aveugle, contrôlée versus traitement actif sur 516 patients présentant une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus ou à d'autres champignons filamenteux. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l'isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. L'isavuconaozle a été administré par voie intraveineuse (l'équivalent de 200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures, suivi d'un traitement une fois par jour par voie orale ou intraveineuse (équivalant à 200 mg d'isavuconazole). La durée de traitement maximale définie dans le protocole était de 84 jours. La durée moyenne du traitement était de 45 jours.
La réponse globale en fin de traitement (EOT) chez la population myITT (patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou probable d'après les analyses cytologiques, histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane) a été évaluée en aveugle par un Comité d'examen des données indépendant. La population myITT était composée de 123 patients recevant de l'isavuconazole et de 108 patients recevant du voriconazole. La réponse globale de cette population était de n = 43 (35 %) pour l'isavuconazole et de n = 42 (38,9 %) pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole-isavuconazole) était de 4,0 (intervalle de confiance de 95 % : -7,9 ; 15,9).
Au Jour 42, la mortalité toutes causes confondues dans cette population était de 18,7 % pour l'isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (isavuconazole-voriconazole) était de -2,7 % (intervalle de confiance de 95 % : -12,9 ; 7,5).
- Traitement de la mucormycose
Dans une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mycormycose prouvée ou probable, ont reçu de l'isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l'aspergillose invasive. La durée moyenne du traitement était de 84 jours pour l'ensemble de la population des patients atteints de la mucormycose, et de 102 jours pour les 21 patients n'ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou probable telle que définie par le Comité d'examen des données (DRC) indépendant, la mortalité toutes causes confondues au Jour 84 était de 43,2 % (16/37) pour l'ensemble des patients, de 42,9 % (9/21) pour les patients atteints de mucormycose recevant de l'isavuconazole en première intention, et de 43,8 % (7/16) pour les patients souffrant de mucormycose recevant de l'isavuconazole qui étaient réfractaires, ou intolérants, à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d'amphotéricine B). Le taux de réussite global évalué par le DRC à la fin du traitement était de 11/35 (31,4 %), 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10 des 35 patients (28,6 %). Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizopus spp., 4 ont répondu favorablement à l'isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l'espèce Rhizomucor spp., aucune réponse favorable n'a été observée. L'expérience clinique avec les autres espèces est très limitée (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'isavuconazole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'aspergillose invasive et le traitement de la mucormycose (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
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Cette monographie a été revue le : 22/08/2022
| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Gélule. |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
ENVELOPPE DE LA GELULE Excipient(s)
ENCRE D'IMPRESSION Excipient(s)
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| Précision(s) composition : |
| Chaque gélule contient 100 mg d'isavuconazole (équivalent à 186,3 mg de sulfate d'isavuconazonium). |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif AMM européenne 21/06/2022
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| Champignon(s) | Résistance |
| MUCORALES sp | |
| ASPERGILLUS FUMIGATUS | |
| ASPERGILLUS NIGER | |
| ASPERGILLUS FLAVUS | |
| ASPERGILLUS NIDULANS | |
| ASPERGILLUS TERREUS |
Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022
Le sulfate d'isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l'eau qui peut être administré par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Une fois administré, le sulfate d'isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole ; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l'administration intraveineuse. * Absorption Après une administration orale d'isavuconazole chez des sujets sains, la fraction active d'isavuconazole est absorbée et atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d'une dose unique ou répétée (voir ci-dessous). Parramètres pharmacocinétiques de l'isavuconazole à l'état d'équilibre après l'administration orale . Paramètre Statistique . Cmax (ng/mL) Moyenne Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 7499 Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 20028 SD Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 1893,3 Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 25,2 CV % Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 3584,3 Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 17,9 . tmax (heures) Moyenne Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 3,0 Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 4,0 Intervalle Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 2,0 - 4,0 Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 2,0 - 4,0 . AQC (heure x ng/mL) Moyenne Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 121402 Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 352805 SD Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 35768,8 Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 72018,5 CV % Isavuconazole 200 mg (n = 37) : 29,5 Isavuconazole 600 mg (n = 32) : 20,4 Comme le montrent les données ci-dessous, la biodisponibilité absolue de l'isavuconazole suite à l'administration orale d'une dose unique d'isavuconazole est de 98 %. D'après ces résultats, les voies d'administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable. Comparaison pharmacocinétique d'une administration orale et d'une administration intraveineuse (Moyenne) ASC (heure x ng/mL) ISA 400 mg, voie orale : 189462,8 ISA 400 mg, voie intraveineuse : 193906,8 CV % ISA 400 mg, voie orale : 36,5 ISA 400 mg, voie intraveineuse : 37,2 Demi-vie (heures) ISA 400 mg, voie orale : 110 ISA 400 mg, voie intraveineuse : 115 - Effet des aliments sur l'absorption L'administration orale de ce médicament équivalente à 400 mg d'isavuconazole avec un repas hautement calorique a montré une diminution de 9 % de la Cmax de l'isavuconazole et une augmentation de 9 % de l'ASC. Ce médicament peut être pris avec ou sans repas. * Distribution L'isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) de 450 L environ. L'isavuconazole montre une très forte affinité (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines, notamment l'albumine. * Biotransformation Des études in vitro/in vivo indiquent que les CYP3A4, CYP3A5 et, ensuite, les uridine diphospho-glucuronosyltransférases (UGT) interviennent dans le métabolisme de l'isavuconazole. Suite à la prise de doses uniques de [cyano-14C] isavuconazonium et de [pyridinylméhyl-14C] sulfate d'isavuconazonium chez l'homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l'exception de la fraction active d'isavuconazole, aucun métabolite individuel avec une ASC > 10 % de la substance radio-marquée totale n'a été observé. * Elimination Suite à l'administration orale de sulfate d'isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46,1 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces, et 45,5 % dans l'urine. L'excrétion rénale de l'isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose administrée. Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites. * Linéarité/non-linéarité Des études menées sur des sujets sains ont montré que la pharmacocinétique de l'isavuconazole était proportionnelle jusqu'à 600 mg par jour. * Propriétés pharmacocinétiques sur des populations particulières - Population pédiatrique La pharmacocinétique dans la population pédiatrique (patients < 18 ans) n'a pas encore été évaluée. Aucune donnée n'est disponible. - Insuffisance rénale Aucun changement cliniquement significatif des valeurs totales Cmax et ASC de l'isavuconazole n'a été observé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Sur les 403 patients ayant reçu de l'isavuconazole lors d'études de phase 3, 79 (20 %) présentaient un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m2. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal. L'isavuconazole n'est pas aisément dialysable (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). - Insuffisance hépatique Après l'administration d'une dose unique de 100 mg d'isavuconazole à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique légère [score de Child-Pugh A] et à 32 patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée [score de Child-Pugh B] (16 administrations orales et 16 administrations intraveineuses par score de Child-Pugh), la moyenne des moindres carrés de l'exposition systémique (ASC) ont augmenté de 64 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 84 % dans le groupe du score de Child-Pugh B par rapport à 32 sujets sains de même poids et de même âge ayant une fonction hépatique normale. Les concentrations plasmatiques moyennes (Cmax) étaient inférieures de 2 % dans le groupe du score de Child-Pugh A et de 30 % dans le groupe du score de Child-Pugh B. L'évaluation de la pharmacocinétique de population de l'isavuconazole chez des sujets sains et des patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée a mis en évidence que les insuffisants hépatiques légers et modérés présentaient des valeurs de clairance (CL) de l'isavuconazole inférieures de 40 % et 48 % respectivement, par rapport à la population des sujets sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L'isavuconazole n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh C]. Son utilisation est déconseillée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Voir rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Mises en garde et précautions d'emploi". |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau thérapeutique ont été associées à des augmentations, liées à la dose, d'anomalies du squelette (notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation liée à la dose de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). L'administration à des rats de sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage a montré une augmentation de la mortalité périnatale de la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazole, n'a pas eu d'effet sur la fertilité des nouveaux-nés survivants. L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au carbone 14 à des rates allaitantes a révélé la présence d'isavuconazonium radiomarqué dans le lait. L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole). L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat. L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme qui sous-tend cet effet est inconnu. Des adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû à une perturbation hormonale. Il n'existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour l'homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue. L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC50 de 5,82 microM et 6,57 microM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole). Une évaluation des risques environnementaux a démontré que l'isavuconazole peut poser un risque pour l'environnement aquatique. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Isavuconazole 100 mg gélule
| Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
|---|---|---|
| CRESEMBA 100MG GELULE | ||
| Comparer prix |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Avis de la Commission de la Transparence de la HAS
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Rapport(s) public(s) d'évaluation ansm (RAPPE) et EMEA (EPAR)
| CRESEMBA (EPAR) 2015 |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| MOLECULES ONEREUSES HAD 2024 | |
| CRESEMBA SYNTHESE D'AVIS 2016 |
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* Conditions de prescription et de délivrance Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. * Rétrocession - Arrêté du 4 décembre 2017 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 15/12/2017) - Arrêté du 15 décembre 2016 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 16/12/2016) - Avis relatif aux décisions de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie portant fixation des taux de participation de l'assuré applicables à des spécialités pharmaceutiques (JO du 27/01/2017) |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
| Code UCD13 : | 3400894169956 |
| Code UCD7 : | 9416995 |
| Code identifiant spécialité : | 6 918 104 0 |
| Laboratoire(s) titulaire(s) AMM: |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Présentation : 2 plaquette(s) aluminium de 7 gélule(s)
| Code CIP13 | 3400930039908 |
| Code CIP7 | 3003990 |
| Commercialisation | Disponible : OUI depuis le 31/05/2016 |
| Agrément collectivités/date JO | Oui le 16/12/2016 |
| Radiation collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 2 PLAQUETTE(S) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 7 GELULE(S) par PLAQUETTE(S) |
| Matériau(x) |
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| Caractéristique(s) du conditionnement primaire |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | PAS DE RENSEIGNEMENT |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
| Statut de la présentation |
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L'isavuconazole est désigné comme médicament orphelin depuis le 04/07/2014 pour l'indication orpheline : aspergillose invasive (EU/3/14/1284). |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | 38,294 euros HT le 01/01/2018 |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | 38,294 euros HT le 01/01/2018 |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| - Arrêté du 17 février 2022 portant radiation de la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale (JO du 22/02/2022) : radiation pour l'ensemble des indications à compter du 1er mars 2022. - Arrêté du 15 décembre 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale (JO du 16 décembre 2016). Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge en sus par l'assurance maladie sont : Ce médicament est indiqué, chez l'adulte dans le traitement de : . l'aspergillose invasive ; . la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par amphotéricine B est inapproprié. |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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* Rétrocession |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
ASPERGILLOSE INVASIVE
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L'isavuconazole est indiqué, chez l'adulte dans le traitement de : - l'aspergillose invasive. Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques. |
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| SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 16/03/2016 |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Aspergillose |
MUCORMYCOSE
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L'isavuconazole est indiqué, chez l'adulte dans le traitement de : - la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par amphotéricine B est inapproprié (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques. |
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| SMR de l'indication | NIVEAU IMPORTANT 16/03/2016 |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
| CIM10 |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie ATTAQUE | |
| Dose | 2 GELULE(S)/PRISE |
| Fréquence maximale | 3 /JOUR |
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| Durée de traitement max | 2 JOUR(S) |
| Posologie ENTRETIEN | |
| Dose | 2 GELULE(S)/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| * Posologie Un traitement ciblé précoce (traitement préventif ou fondé sur un test diagnostic) peut être instauré en attendant la confirmation de la maladie par des tests diagnostic spécifiques. Cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement antifongique doit être adapté en conséquence. - Dose de charge La dose de charge recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole) toutes les 8 heures pendant les premières 48 heures (6 administrations au total). - Dose d'entretien La dose d'entretien recommandée correspond à deux gélules (équivalent à 200 mg d'isavuconazole) une fois par jour, en commençant entre 12 et 24 heures après la dernière dose de charge. La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Pour tout traitement d'une durée supérieure à 6 mois, le rapport bénéfice/risque devra être étudié avec soin (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Sécurité préclinique"). - Passage à la perfusion intraveineuse L'isavuconazole est également disponible sous la forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion contenant 200 mg d'isavuconazole. Du fait de sa biodisponibilité orale élevée (98 %, voir rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), le passage de l'administration par voie intraveineuse à l'administration par voie orale est approprié lorsque la situation clinique est indiquée. - Sujets âgés Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les sujets âgés ; cependant, l'expérience clinique est limitée dans cette tranche d'âge. - Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale, y compris chez les patients atteints d'une maladie rénale au stade terminal (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée [score de Child-Pugh classe A et classe B] (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques". - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet. |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Mode d'administration Les gélules d'isavuconazole peuvent être prises pendant ou en dehors du repas. Les gélules d'isavuconazole doivent être entièrement avalées. Ne pas mâcher, écraser, dissoudre ou ouvrir les gélules. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En cas de réaction anaphylactique, l'isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré. Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm". |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | ARYTHMIE VENTRICULAIRE
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| Niveau(x) |
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Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | ARYTHMIE VENTRICULAIRE
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| Niveau(x) |
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Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament. Voir rubriques "Posologie et mode d'administration", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques". |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | ENFANT
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| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | ENFANT
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| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de l'isavuconazole chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition". Co-administration avec du kétoconazole (Cf. rubrique "Interactions"). Co-administration avec une dose-élevée de ritonavir (> 200 mg toutes les 12 heures) (Cf. rubrique "Interactions"). Co-administration avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (par ex., phénobarbital), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine (Cf. rubrique "Interactions"). Patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 17 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l'une des susbstances actives de la classe des imidazolés et triazolés (hypersensibilité de classe). | |
| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du propylène glycol, il est donc contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la classe des dérivés du propylène glycol. | |
| CIM 10 |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | TERRAIN ALLERGIQUE
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| Niveau(x) |
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Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | ATTEINTE CUTANEE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
- Hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (Cf. rubrique "Effets indésirables"). En cas de réaction anaphylactique, l'isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré. Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés. - Réactions cutanées sévères Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par isavuconazole devra être interrompu. - Cardiovasculaire . Raccourcissement de l'intervalle QT L'isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédants familiaux du syndrome du QT court (Cf. rubrique "Contre-indications"). Dans une étude consacrée à l'intervalle QT sur des volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à 13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms]. Une grande prudence est requise au moment de prescrire de l'isavuconazole à des patients prenant d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (la rufinamide par exemple). - Elévations des taux de transaminases hépatiques Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Celles-ci ont rarement nécessité l'arrêt de l'isavuconazole. Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées avec des agents antifongiques azolés y compris l'isavuconazole. - Insuffisance hépatique sévère L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament. Voir rubriques "Posologie et mode d'administration", "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques". - Utilisation concomitante avec d'autres médicaments . Inhibiteurs du CYP3A4/5 Le kétoconazole est contre-indiqué (Cf. rubrique "Contre-indications"). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4, il a été observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux. Avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (Cf. rubrique "Interactions"). . Inducteurs du CYP3A4/5 La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (Cf. rubrique "Interactions"). . Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs L'isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation concomitante de l'isavuconazole avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou cyclosporine, peut accroître l'exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la co-administration (Cf. rubrique "Interactions"). . Substrats du CYP2B6 L'isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co-administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec CRESEMBA est contre-indiquée car l'efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (Cf. rubrique "Contre-indications"). . Substrats de la P-gp L'isavuconazole peut augmenter l'exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran etexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole (Cf. rubrique "Interactions"). - Limites des données cliniques Les données cliniques concernant l'isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées. Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients atteints de mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, ou chez lesquels l'utilisation d'autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était inappropriée. Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont très limites, souvent à un ou deux patients (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont très variables selon les genres/espèces dans l'ordre des Mucorales et qu'elles sont généralement plus élevées que les concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu'aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive. |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
| - Potentiel des médicaments à influer sur la pharmacocinétique de l'isavuconazole L'isavuconazole est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La co-administration de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques d'isavuconazole. La co-administration de médicaments inducteurs du CYP3A4 et/ou du CYP3A5 est susceptible de réduire les concentrations plasmatiques d'isavuconazole. - Médicaments inhibiteurs du CYP3A4/5 La co-administration d'isavuconazole avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4/5, est contre-indiquée, car ce médicament peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions"). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, puissant inhibiteur du CYP3A4, on a observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux. Dans le cas d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que la clarithromycine, l'indinavir et le saquinavir, un effet moins prononcé peut être envisagé en fonction de leur puissance relative. Aucun ajustement posologique d'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les inhibiteurs du CYP3A4/5 légers à modérés. - Médicaments inducteurs du CYP3A4/5 La co-administration d'isavuconazole avec de puissants inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d'action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis ou avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l'efavirenz, la nafcilline et l'étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire de façon significative les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (Cf. rubrique "Contre-indications"). La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5, tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 doit être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). La co-administration avec une dose élevée de ritonavir (> 200 mg deux fois par jour) est contre-indiquée car, à de fortes doses, le ritonavir peut induire le CYP3A4/5 et réduire les concentrations plasmatiques d'isavuconazole (Cf. rubriques "Contre-indications"). - Potentiel de l'isavuconazole à influer sur les expositions à d'autres médicaments - Médicaments métabolisés par le CYP3A4/5 L'isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; la co-administration d'isavuconazole et de médicaments substrats du CYP3A4/5 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. - Médicaments métabolisés par le CYP2B6 L'isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 ; la co-administration d'isavuconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. - Médicaments transportés par la P-gp dans l'intestin L'isavuconazole est un inhibiteur faible de la glycoprotéine P (P-gp) ; la co-administration avec l'isavuconazole peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp. - Médicaments transportés par la BCRP L'isavuconazole est un inhibiteur in vitro de la BCRP ; les concentrations plasmatiques de substrats de la BCRP peuvent par conséquent être augmentées. L'administration concomitante d'isavuconazole et de substrats de la BCRP doit faire l'objet d'une prudence particulière. - Médicaments excrétés par voie rénale via des protéines de transport L'isavuconazole est un inhibiteur faible du transporteur de cation organique 2 (OCT2). La co-administration d'isavuconazole et de médicaments substrats de l'OCT2 peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. - Substrats de l'Uridine diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) L'isavuconazole est un inhibiteur léger de l'UGT. La co-administration d'isavuconazole et de médicaments substrats de l'UGT peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Les interactions entre l'isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées ci-dessous (laugmentation, diminution), réparties par classes thérapeutiques. Sauf information contraire, les études mentionnées ont été conduites avec la dose recommandée d'isavuconazole. Médicament co-administré par classe thérapeutique * Anticonvulsivants + Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne (puissants inducteurs du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer (induction du CYP3A par la carbamazépine, la phénytoïne et des barbituriques à longue durée -d'action tels que le phénobarbital). Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et de carbamazépine, de phénytoïne et de barbituriques à longue durée d'action (phénobarbital par exemple) est contre-indiquée. * Antibactériens + Rifampicine (puissant inducteur du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Isavuconazole : ASCtau : diminution 90 % Cmax : diminution 75 % (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et de rifampicine est contre-indiquée. + Rifabutine (puissant inducteur du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer considérablement. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et de rifabutine est contre-indiquée. + Nafcilline (inducteur modéré du CY3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer considérablement. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et de nafcilline est contre-indiquée. + Clarithromycine (puissant inhibiteur du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique d'isavuconazole n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. * Antifongiques + Kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Isavuconazole : ASCtau : diminution 422 % Cmax : augmentation 9 % (Inhibition du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et de kétoconazole est contre-indiquée. * Médicaments à base de plantes + Millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer considérablement. (Induction du CYP3A4/5). Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et de millepertuis est contre-indiquée. * Immunosuppresseurs + Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus (substrats du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Ciclosporine : ASCinf : augmentation 29 % Cmax : augmentation 6 % Sirolimus : ASCinf : augmentation 84 % Cmax : augmentation 65 % Tacrolimus : ASCinf : augmentation 125 % Cmax : augmentation 42 % (inhibition du CYP3A4) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus : surveillance des concentrations plasmatiques et ajustement posologique approprié le cas échéant. + Mycophénolate mofétil (MMF) (substrat de l'UGT) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif) : ASCinf : augmentation 35 % Cmax : diminution 11 % (Inhibition de l'UGT) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. MMF : il est conseillé de surveiller les toxicités associées au métabolite actif MPA. + Prednisone (substrat du CYP3A4) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Prednisolone (métabolite actif) : ASCinf : augmentation 8 % Cmax : diminution 4 % (inhibition du CYP3A4) Les concentrations d'isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : La co-administration devra être évitée, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques. * Opioïdes + Opiacés à courte durée d'action (alfentanyl, fentanyl) (substrat du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'opiacés à courte durée d'action sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5). Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Opiacés à courte durée d'action (alfentanyl, fentanyl) : étroite surveillance de tout épisode de toxicité médicamenteuse et réduction de la posologie le cas échéant. + Méthadone (substrat des CYP3A4/5, 2B6 et 2C9) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : S-méthadone (isomère opiacé inactif) ASCinf : diminution 35 % Cmax : augmentation 1 % 40 % de réduction de la demi-vie terminale R-méthadone (isomère opiacé actif). ASCinf : diminution 10 % Cmax : augmentation 4 % (Induction du CYP2B6) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Méthadone : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. * Anticancéreux + Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine) (substrats de la P-gp) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations des alcaloïdes de la pervenche sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Alcaloïdes de la pervenche : étroite surveillance de tout épisode de toxicité médicamenteuse et réduction de la posologie le cas échéant. + Cyclophosphamide (substrat du CYP2B6) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations de cyclophosphamide sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP2B6) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Cyclophosphamide : surveillance étroite de toute perte d'efficacité et augmentation posologique le cas échéant. + Méthotrexate (substrat des BCRP, OAT1 et OAT3) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Méthotrexate : ASCinf: diminution 3 % Cmax: diminution 11 % 7-hydroxymétabolite : ASCinf : augmentation 29 % Cmax : augmentation 15 % (Mécanisme inconnu) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Méthotrexate : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. + Autres agents anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan) (substrats de la BCRP) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudies. Les concentrations de daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone et topotécan sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la BCRP) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotécan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et diminution de la posologie le cas échéant. * Antiémétiques + Aprépitant (inducteur faible du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : La co-administration devra être évitée, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. * Antidiabétiques + Metformine (substrat des OCT1, OCT2 et MATE1) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Metformine : AUCinf : augmentation 52 % Cmax : augmentation 23 % (Inhibition de l'OCT2) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Metformine : une réduction de la posologie peut être nécessaire. + Répaglinide (substrat des CYP2C8 et OATP1B1) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Répaglinide : ASCinf : diminution 8 % Cmax : diminution 14 % Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Répaglinide : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. * Anticoagulants + Dabigatran étexilate (substrat de la P-gp) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations de dabigatran étexilate sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la P-gp). Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Le dabigatran étexilate présente un index thérapeutique étroit et doit être contrôlé ; une réduction de la posologie devra être envisagée au besoin. + Warfarine (substrat du CYP2C9) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : S-warfarine AUCinf : augmentation 11 % Cmax : diminution 12 % R-warfarine AUCinf : augmentation 20 % Cmax : diminution 7 % Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Warfarine : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. * Agents antirétroviraux + Lopinavir 400 mg/Ritonavir 100 mg (puissants inhibiteurs et substrats du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Lopinavir : AUCtau : diminution 27 % Cmax : diminution 23 % Cmin, ss : diminution 16 %a) Ritonavir : AUCtau : diminution 31 % Cmax : diminution 33 % (Mécanisme inconnu) Isavuconazole : AUCtau : augmentation 96 % Cmax : augmentation 74 % (Inhibition du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Lopinavir/ritonavir : aucun ajustement de la posologie de lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg toutes les 12 heures n'est nécessaire, mais une surveillance étroite en cas de perte d'efficacité antivirale est requise. + Ritonavir (à des doses > 200 mg toutes les 12 heures) (puissant inducteur du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiées. Le Ritonavir à doses élevées est susceptible de réduire significativement les concentrations d'isavuconazole. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et de fortes doses de ritonavir (> 200 mg toutes les 12 heures) est contre-indiquée. + Efavirenz (inducteur modéré du CYP3A4/5 et substrat du CYP2B6) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'efavirenz sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP2B6) Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer de façon notable. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et d'efavirenz est contre-indiquée. + Etravirine (inducteur modéré du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole peuvent diminuer de façon notable. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : L'administration concomitante d'isavuconazole et d'étravirine est contre-indiquée. + Indinavir (puissants inhibiteurs et substrats du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Indinavir : b) ASCinf : diminution 36 % Cmax : diminution 52 % (Mécanisme inconnu) Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Indinavir : surveillance étroite de toute perte d'efficacité antivirale et augmentation posologique le cas échéant. + Saquinavir (puissant inhibiteur du CYP3A4) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations de saquinavir sont susceptibles de diminuer (comme cela est le cas avec le lopinavir/ritonavir) ou d'augmenter (inhibition du CYP3A4). Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5). Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire ; la prudence est recommandée, car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter. Saquinavir : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d'efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant. + Autres inhibiteurs de protéase (par ex, amprénavir, nelfinavir) (inhibiteurs et substrats modérés ou puissants du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations des inhibiteurs de protéase sont susceptibles de diminuer (comme cela est le cas avec le lopinavir/ritonavir) ou d'augmenter. (inhibition du CYP3A4) Les concentrations d'isavuconazole peuvent augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5). Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Inhibiteurs de protéase : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d'efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant. + Autre INNTI (p. ex., délavirdine et névaripine) (Inducteurs et substrats des CYP3A4/5 et 2B6) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations en INNRTI sont susceptibles de diminuer (induction du CYP2B6 par l'isavuconazole) ou d'augmenter. (Inhibition du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. INNRTI : surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d'efficacité antivirale, et ajustement posologique le cas échéant. * Anti-acides + Esoméprazole (substrat du CYP2C19 et pH gastrique augmentation) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Isavuconazole : ASCtau : augmentation 8 % Cmax : augmentation 5 % Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Esoméprazole : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. + Oméprazole (substrat du CYP2C19 et pH gastrique augmentation) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Oméprazole : ASCinf : diminution 11 % Cmax : diminution 23 % Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Oméprazole : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. * Agents hypolipidémiants + Atorvastatine et autres statines (substrats du CYP3A4, par ex., simvastatine, lovastatine, rosuvastatine) (substrats des CYP3A4/5 et/ou BCRP) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Atorvastatine : ASCinf : augmentation 37 % Cmax : augmentation 3 % Les autres statines n'ont pas été étudiées. Les concentrations des statines sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition des CYP3A4/5 ou BCRP) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. D'après les résultats obtenus pour l'atorvastatine, aucun ajustement posologique de la statine n'est nécessaire. Il est conseillé de surveiller les effets indésirables caractéristiques des statines. + Pioglitazone (inducteur faible du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations d'isavuconazole sont susceptibles de diminuer. (Induction du CYP3A4/5) Recommandation concernant la co-administration : La co-administration devra être évitée, sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. * Antiarythmiques + Digoxine (substrat de la P-gp) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Digoxine : ASCinf : augmentation 25 % Cmax : augmentation 33 % (Inhibition de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Digoxine : les concentrations sériques de digoxine devront être contrôlées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine. * Contraceptifs oraux + Ethinyl estradiol et norenthrindone (substrats du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Ethinylestradiol ASCinf : augmentation 8 % Cmax : augmentation 14 % Norenthrindone ASCinf : augmentation 16 % Cmax : augmentation 6 % Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Ethinylestradiol et norenthrindone : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. * Antitussifs + Dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Dextrométhorphane : ASCinf : augmentation 18 % Cmax : augmentation 17 % Dextrorphane (métabolite actif) : ASCinf : augmentation 4 % Cmax : diminution 2 % Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Dextrométhorphane : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. * Benzodiazépines + Midazolam (substrat du CYP3A4/5) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Midazolam voie orale : ASCinf : augmentation 103 % Cmax : augmentation 72 % (inhibition du CYP3A4) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Midazolam : une surveillance étroite des signes et symptômes cliniques est recommandée et une réduction de la posologie est appliquée si nécessaire. * Agent antigoutteux + Colchicine (substrat de la P-gp) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Non étudiés. Les concentrations en colchicine sont susceptibles d'augmenter. (Inhibition de la P-gp) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. La colchicine présente un index thérapeutique étroit et doit être contrôlée ; une réduction de la posologie est nécessaire. * Produits naturels + Caféine (Substrat du CYP1A2) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Caféine : ASCinf : augmentation 4 % Cmax : diminution 1 % Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Caféine : aucun ajustement posologique n'est nécessaire. * Aides antitabagiques + Bupropion (substrat du CYP2B6) Effets sur les concentrations des médicaments/ Variation de la moyenne géométrique(%) de l'ASC, Cmax (Mode d'action) : Buproprion : ASCinf : diminution 42 % Cmax : diminution 31 % (Induction du CYP2B6) Recommandation concernant la co-administration : Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire. Bupropion : augmentation de la posologie si nécessaire. INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; P-gp, glycoprotéine P. a) % de diminution des valeurs moyennes de concentration minimale b) L'indinavir n'a été étudié qu'après une dose unique de 400 mg d'isavuconazole. ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l'infini ; ASCtau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l'état d'équilibre ; Cmax = concentration plasmatique maximale ; Cmin,ss = concentrations minimales à l'état d'équilibre. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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* Grossesse Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'isavuconazole chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. L'isavuconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le foetus. |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
| Recommandations |
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* Femmes en âge de procréer L'isavuconazole n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. * Fertilité Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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* Allaitement Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par l'isavuconazole. |
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| Référence(s) officielle(s): | Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 |
| Recommandations |
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L'isavuconazole a un effet modéré sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 21/06/2022 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
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