Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE
Code ATC : C09AA01.

Le captopril est un inhibiteur compétitif hautement spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I.

Le bénéfice des inhibiteurs de l'enzyme de conversion semble résulter essentiellement de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone plasmatique. La rénine est une enzyme endogène produite par les reins, et libérée dans la circulation où elle convertit l'angiotensinogène en angiotensine I, un décapeptide relativement inactif.
L'enzyme de conversion de l'angiotensine (une peptidyldipeptidase) convertit l'angiotensine I en angiotensine II. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant, qui provoque une vasoconstriction artérielle et augmente la pression sanguine. Elle est aussi responsable de la stimulation de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

L'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne la diminution de l'angiotensine II plasmatique. Il en résulte une diminution de l'activité vasopressive et de la sécrétion d'aldostérone. Cette dernière diminution est faible, mais elle peut entraîner une légère augmentation de la kaliémie, associée à une perte de sodium et de liquides.

Lorsque l'angiotensine II n'exerce plus de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de rénine, l'activité de la rénine plasmatique augmente.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine dégrade également la bradykinine, un peptide de type kinine (puissant vasodilatateur), en métabolites inactifs. Par conséquent, l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine entraîne l'augmentation du système kallikréine-kinine circulant et local, ce qui contribue à la vasodilatation périphérique par activation du système des prostaglandines. Ce mécanisme, qui est responsable de certains effets secondaires, pourrait jouer un rôle dans l'effet hypotenseur du captopril.

L'activité anti-hypertensive après une prise unique par voie orale de captopril est en général maximale entre 60 et 90 minutes après la prise. La durée d'action est dose dépendante. La baisse de la pression artérielle peut être progressive, et plusieurs semaines de traitement peuvent être nécessaires pour atteindre un effet thérapeutique optimal. Les effets antihypertenseurs du captopril et des diurétiques thiazidiques sont cumulatifs.

Chez les patients présentant une hypertension, le captopril entraîne une baisse de la tension artérielle en décubitus et en orthostatisme, sans induire la moindre hausse compensatoire du rythme cardiaque, ni de rétention hydrosodée.

Dans les études hémodynamiques, le captopril a provoqué une réduction marquée de la résistance artérielle périphérique. En général, il n'y avait pas de modifications cliniquement pertinentes du débit plasmatique rénal ou du taux de filtration glomérulaire. Pour la plupart des patients, l'activité antihypertensive se manifeste environ 15 à 30 minutes après la prise par voie orale du captopril ; l'effet maximal étant atteint après 60 à 90 minutes. La baisse maximale de la pression artérielle pour une dose définie de captopril était généralement visible après trois à quatre semaines.

A la dose journalière recommandée, l'effet antihypertenseur persiste même pendant un traitement à long terme. L'interruption temporaire du captopril ne provoque pas d'augmentation rapide et excessive de la tension artérielle (effet rebond). Le traitement de l'hypertension par captopril entraîne également une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Les études hémodynamiques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ont indiqué que le captopril provoquait une diminution de la résistance périphérique totale et un effet vasodilatateur veineux. Cela entraîne une diminution de la pré-charge et de la post-charge du coeur (baisse de la pression de remplissage ventriculaire). De plus, des augmentations du débit cardiaque, de l'index cardiaque et de la capacité d'exercice ont été observées au cours du traitement par captopril.

Dans une large étude contrôlée versus placebo chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG < ou = 40 %) après infarctus du myocarde, il est apparu que le captopril (initié entre le 3ème et le 16ème jour après l'infarctus) a prolongé la survie et a réduit la mortalité cardiovasculaire par une réduction de l'évolution vers l'insuffisance cardiaque symptomatique et réduction de l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque en comparaison au placebo. Il y avait également une réduction des récidives d'infarctus du myocarde et des revascularisations cardiaques et/ou de la nécessité de traitements complémentaires par diurétiques et/ou digitaliques ou une augmentation de leur dosage en comparaison au placebo.

Une analyse rétrospective a montré que le captopril avait réduit les récidives d'infarctus du myocarde et les revascularisations cardiaques (aucun d'eux n'était des critères de l'étude).

Une autre large étude contrôlée versus placebo chez des patients présentant un infarctus du myocarde a montré que le captopril (administré dans les 24 heures et poursuivi pendant un mois) réduit significativement la mortalité totale après 5 semaines en comparaison au placebo. L'effet bénéfique du captopril sur la mortalité totale restait détectable même après une année. Aucune indication d'un effet négatif lié à la mortalité précoce le premier jour du traitement n'a été découverte.

Les effets cardioprotecteurs du captopril sont observés quel que soit l'âge, le sexe du patient, la localisation de l'infarctus et les traitements associés à l'efficacité démontrée dans le post-infarctus (thrombolytiques, bêtabloquants et aspirine).

- Néphropathie associée au diabète de type I
Un essai multicentrique contrôlé versus placebo en double aveugle a montré que l'administration du captopril chez des patients présentant un diabète insulino-dépendant avec protéinurie, associée ou non à une hypertension artérielle (l'administration simultanée d'autres antihypertenseurs pour contrôler la tension artérielle était autorisée) a entrainé une réduction significative (51 %) du temps de doublement de la créatininémie et une réduction significative (51 %) de l'insuffisance rénale en phase terminale (dialyse ou transplantation rénale) et de la mortalité en comparaison au placebo. Chez les patients atteints de diabète avec microalbuminurie, le traitement par le captopril réduisait l'excrétion d'albumine dans les deux ans.

Les effets du traitement par le captopril sur la préservation de la fonction rénale complètent les bénéfices induits par la baisse de la tension artérielle.

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Le captopril est actif par voie orale sans nécessiter de biotransformation. L'absorption minimale moyenne est d'environ 75%. Les pics plasmatiques sont atteints dans les 60-90 minutes. La présence d'aliments dans le tube digestif réduit l'absorption d'environ 30-40%. Environ 25-30% de la substance circulante sont liés aux protéines plasmatiques. La demi-vie d'élimination apparente du captopril inchangé dans le sang est d'environ 2 heures. Plus de 95% de la dose absorbée sont éliminés dans les urines en 24 heures; 40-50% sont sous forme inchangée et le reste est formé de métabolites disulphides inactifs (captopril disulphide et captopril cysteine disulphide). L'insuffisance rénale peut induire une accumulation. En conséquence, la dose doit être réduite et/ou l'intervalle entre les prises allongé chez les patients présentant une insuffisance rénale (Cf. rubrique "Posologie").

Au cours d'une étude de bioéquivalence, croisée, randomisée, à dose unique, le pic plasmatique de captopril après administration orale d'un comprimé de référence à 25 mg (Cmax 268,821+/- 114,5752 ng/ml) a été légèrement plus élevé que celui observé après administration de Noyada solution buvable 25 mg/5ml (Cmax 229,796 +/- 60,9135 ng/ml).

Les études animales démontrent que le captopril ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.


* Allaitement

Après administration d'une dose de 100 mg de captopril administré par voie orale 3 fois par jour, chez 12 femmes, les concentrations maximales de captopril dans le lait étaient de 4,7 microgrammes/L 3,8 heures après la prise. On estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,002% de la dose quotidienne de captopril de la mère.

Les études réalisées chez l'animal pendant l'organogénèse avec le captopril n'ont montré aucun effet tératogène mais le captopril a entraîné une toxicité foetale dans plusieurs espèces, incluant une mortalité foetale en fin de grossesse, un retard de croissance et une mortalité post-natale chez le rat.

Le captropil n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour. Les données précliniques basées sur les études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicologie à dose répétée, de génototoxicité et du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risques spécifiques pour l'homme.