Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR18.


* Mécanisme d'action

L'elvitégravir est un inhibiteur de transfert de brin de l'intégrase (INSTI, integrase strand transfer inhibitor) du VIH-1. L'intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale. L'inhibition de l'intégrase empêche l'ADN du VIH-1 de s'intégrer dans l'acide désoxyribonucléique (ADN) du génome hôte, bloquant ainsi la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l'infection virale.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif de la sous-famille du CYP3A des enzymes du cytochrome P450 (CYP). L'inhibition par le cobicistat du métabolisme médié par le CYP3A augmente l'exposition systémique aux substrats du CYP3A, comme l'elvitégravir, dont la biodisponibilité est limitée et la demi-vie écourtée en raison de leur métabolisme CYP3A-dépendant.

L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.


* Activité antivirale in vitro

L'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont présenté une activité antivirale synergique en culture cellulaire. La synergie antivirale a été maintenue pour l'elvitégravir, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide en présence de cobicistat.

L'activité antivirale de l'elvitégravir sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des cellules lymphoblastoïdes, des monocytes/macrophages et des lymphocytes du sang périphérique, avec des valeurs de concentration efficace à 50 % (CE50) comprises entre 0,02 et 1,7 nM.
L'elvitégravir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,1 et 1,3 nM) et a montré une activité contre le VIH-2 (CE50 de 0,53 nM).

Le cobicistat n'a pas d'activité antivirale contre le VIH-1 détectable et n'a pas d'activité antagoniste sur les effets antiviraux de l'elvitégravir, de l'emtricitabine ou du ténofovir.

L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les CMSP.
Les valeurs de CE50 pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 microM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 microM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 microM).

L'activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les soustypes A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).


* Résistance

- In vitro
La diminution de la sensibilité à l'elvitégravir est, le plus souvent, associée aux mutations primaires T66I, E92Q et Q148R de l'intégrase. D'autres mutations de l'intégrase ont été observées en culture cellulaire parmi lesquelles : H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Une résistance croisée à l'elvitégravir a été observée sur le VIH-1 comportant les mutations T66A/K, Q148H/K et N155H induites par le raltégravir.

Aucune résistance in vitro ne peut être démontrée avec le cobicistat en raison de son manque d'activité antivirale.

Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.

Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH-1 porteurs de la mutation K65R présentent une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

- Chez les patients naïfs de traitement
Dans une analyse combinée, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu ce médicament au cours des études de phase 3 GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 avec des taux d'ARN du VIH-1 > ou = 400 copies/mL au moment de l'échec virologique confirmé, à la semaine 144 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. Jusqu'à la semaine 144, l'apparition d'une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à la résistance à l'elvitégravir, à l'emtricitabine ou au ténofovir alafénamide a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 patients sur 22 pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'initiation de l'étude et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par ce médicament étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4 %]) contre 12 sur 20 des isolats prélevés au moment de l'échec thérapeutique chez les patients du groupe traité par E/C/F/TDF et pour lesquels des données génotypiques étaient évaluables (12 patients sur 867 [1,4 %]). Dans les isolats de VIH-1 issus des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par ce médicament, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la TI, et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase. Dans les isolats de VIH-1 issus des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par E/C/F/TDF, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) au niveau de la TI, et E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) et N155H/S (n = 3) au niveau de l'intégrase. La plupart des isolats de VIH-1 issus des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ont également développé des mutations associées à une résistance à la fois à l'emtricitabine et à l'elvitégravir.

Lors des analyses phénotypiques des patients de la population de l'analyse de résistance finale, les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 22 (32 %) présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir dans le groupe traité par ce médicament, contre les isolats de VIH-1 de 7 patients sur 20 (35 %) dans le groupe traité par E/C/F/TDF ; les isolats de VIH-1 de 8 patients (36 %) présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine dans le groupe traité par ce médicament, contre les isolats de VIH-1 de 7 patients (35 %) dans le groupe traité par E/C/F/TDF. Un patient du groupe traité par ce médicament (1 sur 22 [4,5 %]) et 2 patients du groupe traité par E/C/F/TDF (2 sur 20 [10 %]) ont présenté une sensibilité réduite au ténofovir.

- Chez les patients virologiquement contrôlés
Une émergence de résistance du VIH-1 à ce médicament a été observée chez trois patients (M184M/I ; M184I+E92G ; M184V+E92Q) jusqu'à la semaine 96 au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé de traitement après un traitement contenant de l'emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et un troisième agent (GS-US-292-0109, n = 959).

- Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par le VIH et par une hépatite chronique B, ayant reçu ce médicament pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d'une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance aux composants de ce médicament n'a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.

- Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés
Les virus résistants à l'elvitégravir montrent divers degrés de résistance croisée au raltégravir, un INSTI, selon le type et le nombre de mutations. Les virus exprimant les mutations T66I/A conservent leur sensibilité au raltégravir, tandis qu'avec la plupart des autres profils de mutations, la sensibilité au raltégravir a été réduite. Les virus exprimant des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir ou au raltégravir conservent leur sensibilité au dolutégravir.

Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.


* Données cliniques

- Patients infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit ce médicament (n = 866) une fois par jour, soit 150 mg d'elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d'emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour. L'âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 - 76), 85 % étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 1,3 - 7,0) et 23 % présentaient des charges virales à l'inclusion > 100000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle : 0 - 1360) et 13 % présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.

Ce médicament s'est avéré statistiquement supérieur (obtention de < 50 copies d'ARN du VIH-1/mL) par rapport à l'association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à 48 et à 144 semaines sont présentés ci-dessous.

Résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 aux semaines 48 et 144 (a, b)

. Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 92 %
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 90 %
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 84 %
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 80 %
Différence entre les traitements
Semaine 48 : 2,0 % (IC à 95 % : -0,7 % à 4,7 %)
Semaine 144 : 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %)

. Taux d'ARN du VIH-1 > ou = 50 copies/mL (c)
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 4 %
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 4 %
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 5 %
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 4 %

. Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 4 %
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 6 %
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 11 %
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 16 %

.. Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient (d)
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 2 %
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 3 %

.. Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL (e)
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 2 %
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 4 %
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 9 %
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 11 %

.. Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : < 1 %
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 1 %

. Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le sous-groupe

.. Age < 50 ans
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 716/777 (92 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 680/753 (90 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 647/777 (83 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 602/753 (80 %)

.. Age > ou = 50 ans
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 84/89 (94 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 104/114 (91 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 82/89 (92 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 92/114 (81 %)

.. Sexe masculin
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 674/733 (92 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 673/740 (91 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 616/733 (84 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 603/740 (81 %)

.. Sexe féminin
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 126/133 (95 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 111/127 (87 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 113/133 (85 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 91/127 (72 %)

.. Origine ethnique noire
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 197/223 (88 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 177/213 (83 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 168/223 (75 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 152/213 (71 %)

.. Origine ethnique non noire
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 603/643 (94 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 607/654 (93 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 561/643 (87 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 542/654 (83 %)

.. Charge virale à l'inclusion < ou = 100000 copies/mL
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 629/670 (94 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 610/672 (91 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 567/670 (85 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 537/672 (80 %)

.. Charge virale à l'inclusion > 100000 copies/mL
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 171/196 (87 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 174/195 (89 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 162/196 (83 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 157/195 (81 %)

.. Taux de CD4+ à l'inclusion < 200 cellules/mm3
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 96/112 (86 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 104/117 (89 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 93/112 (83 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 94/117 (80 %)

.. Taux de CD4+ à l'inclusion > ou = 200 cellules/mm3
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 703/753 (93 %)
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 680/750 (91 %)
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 635/753 (84 %)
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 600/750 (80 %)

. Taux d'ARN du VIH-1 < 20 copies/mL
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 866) : 84,4 %
Semaine 48 E/C/F/TDF (n = 867) : 84,0 %
Semaine 144 E/C/F/TAF (n = 866) : 81,1 %
Semaine 144 E/C/F/TDF (n = 867) : 75,8 %

.. Différence entre les traitements
Semaine 48 : 0,4 % (IC à 95 % : -3,0 % à 3,8 %)
Semaine 144 : 5,4 % (IC à 95 % : 1,5 % à 9,2 %)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide

(a) La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
(b) Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (< ou = 100000 copies/mL, > 100000 copies/mL et < ou = 400000 copies/mL, ou > 400000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/microL, 50 - 199 cellules/microL ou > ou = 200 cellules/microL) et selon la région (Etats-Unis ou hors Etats-Unis).
(c) Incluait les patients avec > ou = 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou 96 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale > ou = 50 copies/mL au moment de l'interruption.
(d) Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
(e) Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc...

L'augmentation moyenne des CD4+ par rapport à l'inclusion était de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48, et de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par ce médicament et de 305 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,06) à la semaine 144.

- Patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement après un traitement par éfavirenz (EFV)/emtricitabine (FTC)/ténofovir disoproxil, FTC/ténofovir disoproxil plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), ou E/C/F/TDF pour passer sous ce médicament ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et étaient porteurs d'un VIH-1 exempt de mutations associées à une résistance à l'un des composants de ce médicament avant leur entrée dans l'étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour changer de traitement pour ce médicament à l'inclusion (n = 959) ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 21 - 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle : 79 - 1951). Les patients ont été stratifiés selon le traitement précédent. Lors de la sélection, 42 % des patients recevaient un traitement par FTC/ténofovir disoproxil plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir), 32 % des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26 % des patients recevaient un traitement par EFV/FTC/ténofovir disoproxil.

Le passage d'un traitement à base de ténofovir disoproxil à ce médicament a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (ci-dessous).

Résultats virologiques de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48 (a) et 96 (b)

. Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 97 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 93 %
Semaine 48 différence entre les traitements : 4,1 % (IC à 95 % : 1,6 % à 6,7 %, p < 0,001 (c))
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 93 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 89 %
Semaine 96 différence entre les traitements : 3,7 % (IC à 95 % : 0,4 % à 7,0 %, p < 0,017 (c))

. Taux d'ARN du VIH-1 = 50 copies/mL (d)
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 1 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 2 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 2 %

. Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48/semaine 96
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 2 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 6 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 5 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 9 %

.. Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison d'EI ou du décès du patient (e)
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 1 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 3 %

.. Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL (f)
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 4 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 3 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 6 %

.. Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 0 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : < 1 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : < 1 %

. Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le traitement précédent

.. EFV/FTC/TDF
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 96 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 90 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 90 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 86 %

.. FTC/TDF plus atazanavir boosté
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 97 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 92 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 92 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 88 %

.. E/C/F/TDF
Semaine 48 E/C/F/TAF (n = 959) : 98 %
Semaine 48 traitement initial (n = 477) : 97 %
Semaine 96 E/C/F/TAF (n = 959) : 96 %
Semaine 96 traitement initial (n = 477) : 93 %

EFV = éfavirenz ; FTC = emtricitabine ; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil ;
E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil
E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide
(a) La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).
(b) La fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).
(c) La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir boosté ou E/C/F/TDF).
(d) Incluait les patients avec > ou = 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale > ou = 50 copies/mL au moment de l'interruption.
(e) Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou du décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
(f) Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc...

- Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de ce médicament ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG : 30 - 69 mL/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous ce médicament. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 - 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de > ou = 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latinoaméricains. A l'inclusion, 80 patients (33 %) présentaient un DFGeCG < 50 mL/min et 162 patients présentaient un DFGeCG > ou = 50 mL/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 mL/min. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle : 126 - 1813).

A la semaine 144, 83,1 % (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après être passés sous ce médicament.

- Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de ce médicament ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et l'hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du ténofovir disoproxil. Lors de l'initiation du traitement par ce médicament, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ était de 636 cellules/mm3 (intervalle : 263 - 1498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.

A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.

A la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour ce médicament. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB > ou = 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes.

Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de ce médicament chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.

- Modifications des paramètres de la densité minérale osseuse
Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, ce médicament a été associé à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse DEXA de la hanche (variation moyenne : -0,8 % vs -3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : -0,9 % vs -3,0 %, p < 0,001) par rapport à E/C/F/TDF après 144 semaines de traitement.

Des améliorations de la DMO ont été notées au bout de 96 semaines après le passage d'un traitement à base de ténofovir disoproxil à ce médicament en comparaison au maintien du traitement à base de ténofovir disoproxil.

- Modifications des paramètres de la fonction rénale
Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, ce médicament a été associé à un impact plus faible sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés par le débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec E/C/F/TDF (voir également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Pendant 144 semaines, aucun sujet n'a cessé de prendre ce médicament en raison d'événements indésirables rénaux imputables au traitement alors que l'administration d'E/C/F/TDF a dû être interrompue chez 12 patients (p < 0,001).

Une amélioration du profil de sécurité rénale a été maintenue jusqu'à la semaine 96 chez les patients qui sont passés sous ce médicament par rapport à ceux qui ont poursuivi un traitement à base de ténofovir disoproxil.


* Population pédiatrique

- Etude GS-US-292-0106
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de ce médicament ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, âgés de 12 à < 18 ans, pesant ? 35 kg (n = 50) pour la cohorte 1, et chez des enfants virologiquement contrôlés, âgés de 8 à < 12 ans, pesant > 25 kg (n = 23) pour la cohorte 2.

Les patients de la cohorte 1 étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 44 % étaient de sexe masculin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. A l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,6 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 à 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 % à 45 %). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 à l'inclusion > 100000 copies/mL.

A la semaine 48, le taux de réponse virologique à ce médicament chez les adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement a été similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Parmi les patients traités par ce médicament, 92 % (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 a été de 224 cellules/mm3. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48 ; aucune résistance virologique au traitement par ce médicament n'a été détectée.

Les patients de la cohorte 2 étaient âgés en moyenne de 10 ans (intervalle : 8 à 11), ils pesaient en moyenne 32 kg (intervalle : 26 à 58) à l'inclusion, 39 % étaient de sexe masculin, 13 % étaient asiatiques et 78 % étaient noirs. A l'inclusion, le taux médian de CD4+ était de 969 cellules/mm3 (intervalle : 603 à 1421) et le pourcentage médian de CD4+ était de 39 % (intervalle : 30 à 51 %).

Après être passés sous ce médicament, 100 % (23/23) des patients de la cohorte 2 sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et du pourcentage CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de -90 cellules/mm3 et -1,3 %, respectivement. Aucun patient n'était éligible pour la réalisation d'une analyse de résistance jusqu'à la semaine 48.

- Etude GS-US-292-1515
Dans l'étude GS-US-292-1515, l'efficacité et la sécurité de ce médicament ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés, âgés de 12 à < 18 ans, pesant > ou = 35 kg (n = 50).

Les patients de l'étude avaient un âge médian de 15 ans (intervalle : 12 à 17 ans), 64 % étaient de sexe féminin et 98 % étaient noirs. A l'inclusion, le taux médian de CD4+ était de 742 cellules/mm3 (intervalle : 255 à 1246) et le pourcentage médian de CD4+ était de 34 % (intervalle : 21 % à 53 %).

Après être passés sous ce médicament, 90 % (45/50) des patients sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4+ et du pourcentage de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 48 était de -43 cellules/mm3 et -0,1 %, respectivement. Cinq patients étaient en situation d'échec virologique jusqu'à la fin de l'étude ; aucune résistance phénotypique ou génotypique au traitement par ce médicament n'a été détectée.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'homme (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après l'administration orale avec de la nourriture chez des patients infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 4 heures après la prise pour l'elvitégravir, 3 heures après la prise pour le cobicistat, 3 heures après la prise pour l'emtricitabine et 1 heure après la prise pour le ténofovir alafénamide. La Cmax, l'ASCtau et la concentration résiduelle (Crés.) moyennes à l'état d'équilibre (moyenne +/- écart-type) chez des patients infectés par le VIH-1 étaient, respectivement, de 1,7 +/- 0,39 microgrammes/mL, 23 +/- 7,5 microgrammes x heure/mL et 0,45 +/- 0,26 microgramme/mL pour l'elvitégravir, avec lequel on obtient un quotient inhibiteur d'environ 10 (rapport Crés./CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage). La Cmax, l'ASCtau et la Crés. moyennes à l'état d'équilibre (moyenne +/- écart-type) correspondantes étaient de 1,1 +/- 0,40 microgramme/mL, 8,3 +/- 3,8 microgrammes x heure/mL et 0,05 +/- 0,13 microgramme/mL pour le cobicistat ; 1,9 +/- 0,5 microgramme/mL, 13 +/- 4,5 microgrammes x heure/mL et 0,14 +/- 0,25 microgramme/mL pour l'emtricitabine. La Cmax et l'ASCtau moyennes à l'état d'équilibre pour le ténofovir alafénamide étaient respectivement de 0,16 +/- 0,08 microgramme/mL et 0,21 +/- 0,15 microgramme x heure/mL.

Pour l'elvitégravir, la Cmax et l'ASC ont augmenté de 22 % et 36 % quand l'administration était accompagnée d'un repas léger et de 56 % et 91 % quand elle était accompagnée d'un repas riche en graisses, par rapport à son administration à jeun. L'exposition au cobicistat n'a pas été modifiée par un repas léger et, bien que l'on ait observé une légère diminution de la Cmax (24 %) et de l'ASC (18 %) avec un repas riche en graisses, aucune différence n'a été relevée en ce qui concerne l'effet booster du cobicistat sur l'elvitégravir. Un repas léger ou riche en graisses n'a pas modifié l'exposition à l'emtricitabine. Par rapport à son administration à jeun, l'administration de ce médicament avec un repas léger (environ 400 kcal, 20 % de lipides) ou un repas riche en graisses (environ 800 kcal, 50 % de lipides) n'a pas modifié l'exposition globale au ténofovir alafénamide de façon cliniquement significative (ASC environ 15 % et 18 % plus élevée avec un repas léger ou un repas riche en graisses, respectivement, par comparaison avec l'administration à jeun).


* Distribution

L'elvitégravir est lié à 98 - 99 % aux protéines plasmatiques humaines. Dans l'intervalle de concentrations compris entre 1 ng/mL et 1,6 microgrammes/mL, la liaison est indépendante de la concentration du médicament. Le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 1,37.

Le cobicistat est lié à 97 - 98 % aux protéines plasmatiques humaines et le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de 2.

La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02 - 200 microgrammes/mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était environ 4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,01 - 25 microgrammes/mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80 %.


* Biotransformation

L'elvitégravir subit un métabolisme principalement oxydatif via le CYP3A et une glucuroconjugaison secondaire via les enzymes UGT1A1/3. Après administration orale de elvitégravir boosté marqué au carbone 14, l'elvitégravir était l'espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94 % de la radioactivité circulante. Les métabolites issus de l'hydroxylation aromatique et aliphatique ou de la glucuroconjugaison sont présents à de très faibles taux- présentant une activité antivirale contre le VIH-1 très inférieure - et ne contribuent pas à l'activité antivirale globale de l'elvitégravir.

Le cobicistat est métabolisé par oxydation médiée par le CYP3A (voie majeure) et le CYP2D6 (voie mineure) et ne subit pas de glucuroconjugaison. Après administration orale de cobicistat marqué au carbone 14, 99 % de la radioactivité circulante présente dans le plasma correspondaient au cobicistat sous forme inchangée.

Des études in vitro indiquent que l'emtricitabine n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration d'emtricitabine marquée au carbone 14, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose).
Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.

Le métabolisme est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant > 80 % d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) contenue dans l'association E/C/F/TDF, les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans ce médicament aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir plus de 90 % inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Lors de sa co-administration avec l'éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, l'exposition au ténofovir alafénamide n'a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité [14C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide ayant été l'espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l'acide urique par la suite.


* Elimination

Après administration orale d'elvitégravir/ritonavir marqué au carbone 14, 94,8 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces, ce qui correspond à l'excrétion hépatobiliaire de l'elvitégravir, et 6,7 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale médiane de l'elvitégravir après l'administration de l'association E/C/F/TDF est d'environ 12,9 heures.

Après administration orale de cobicistat marqué au carbone 14, 86 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 8,2 %, dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique médiane du cobicistat après l'administration de l'association E/C/F/TDF est d'environ 3,5 heures et les expositions associées au cobicistat donnent une Crés. d'elvitégravir environ 10 fois supérieure à la CI95 ajustée sur la liaison protéique pour le VIH-1 de type sauvage.

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

L'excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure, moins de 1 % de la dose étant éliminée dans les urines. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.


* Pharmacocinétique dans les populations particulières

- Age, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'elvitégravir boosté par le cobicistat, l'emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.

L'exposition à l'elvitégravir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir alafénamide atteinte chez 24 patients adolescents âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu ce médicament dans l'étude GS-US-292-0106 a été similaire à l'exposition atteinte chez les adultes naïfs de traitement après l'administration de ce médicament (ci-dessous).

Pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine, du ténofovir et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes naïfs de traitement antirétroviral

. ASCtau (ng x h/mL)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg EVG (a) : 23840,1 (25,5)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg COBI (a) : 8240,8 (36,1) (b)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg FTC (a) : 14424,4 (23,9)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg TAF (b) : 242,8 (c) (57,8)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg TFV (b) : 275,8 (18,4)
Adultes EVG (e) : 22797,0 (34,7)
Adultes COBI (e) : 9459,1 (33,9)
Adultes FTC (e) : 11714,1 (16,6)
Adultes TAF (f) : 206,4 (71,8)
Adultes TFV (f) : 292,6 (27,4)

. Cmax (ng/mL)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg EVG (a) : 2229,6 (19,2)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg COBI (a) : 1202,4 (35,0)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg FTC (a) : 2265,0 (22,5)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg TAF (b) : 121,7 (46,2)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg TFV (b) : 14,6 (20,0)
Adultes EVG (e) : 2113,1 (33,7)
Adultes COBI (e) : 1450,3 (28,4)
Adultes FTC (e) : 2056,3 (20,2)
Adultes TAF (f) : 162,2 (51,1)
Adultes TFV (f) : 15,2 (26,1)

. Ctau (ng/mL)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg EVG (a) : 300,8 (81,0)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg COBI (a) : 25,0 (180,0) (d)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg FTC (a) : 102,4 (38,9) (b)
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg TAF (b) : NA
Adolescents âgés de 12 à < 18 ans, > ou = 35 kg TFV (b) : 10,0 (19,6)
Adultes EVG (e) : 287,3 (61,7)
Adultes COBI (e) : 20,6 (85,2)
Adultes FTC (e) : 95,2 (46,7)
Adultes TAF (f) : NA
Adultes TFV (f) : 10,6 (28,5)

EVG = elvitégravir ; COBI = cobicistat ; FTC = emtricitabine ; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir
NA = sans objet
Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).
(a) n = 24 adolescents
(b) n = 23 adolescents
(c) ASC dernier
(e) n = 19 adultes
(f) n = 539 adultes (TAF) ou 841 adultes (TFV)

L'exposition moyenne à l'elvitégravir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir alafénamide atteinte chez les enfants âgés de 8 à < 12 ans (> 25 kg ; n = 23) ayant reçu ce médicament dans l'étude GS-US-292-0106 a été supérieure (20 à 80 %) à l'exposition moyenne atteinte chez les adultes (ci-dessous).

Pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine, du ténofovir et du ténofovir alafénamide chez les enfants et les adultes virologiquement contrôlés

. ASCtau (ng x h/mL)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg EVG (a) : 33813,9 (57,8) (b)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg COBI (a) : 15890,7 (51,7) (c)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg FTC (a) : 20629,2 (18,9) (b)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg TAF (a) : 332,9 (d) (44,8)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg TFV (a) : 440,2 (20,9)
Adultes EVG (e) : 22797,0 (34,7)
Adultes COBI (e) : 9459,1 (33,9)
Adultes FTC (e) : 11714,1 (16,6)
Adultes TAF (f) : 206,4 (71,8)
Adultes TFV (f) : 292,6 (27,4)

. Cmax (ng/mL)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg EVG (a) : 3055,2 (38,7)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg COBI (a) : 2079,4 (46,7)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg FTC (a) : 3397,4 (27,0)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg TAF (a) : 313,3 (61,2)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg TFV (a) : 26,1 (20,8)
Adultes EVG (e) : 2113,1 (33,7)
Adultes COBI (e) : 1450,3 (28,4)
Adultes FTC (e) : 2056,3 (20,2)
Adultes TAF (f) : 162,2 (51,1)
Adultes TFV (f) : 15,2 (26,1)

. Ctau (ng/mL)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg EVG (a) : 370,0 (118,5)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg COBI (a) : 96,0 (168,7)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg FTC (a) : 114,9 (24,1)
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg TAF (a) : NA
Enfants âgés de 8 à < 12 ans, > 25 kg TFV (a) : 15,1 (24,9)
Adultes EVG (e) : 287,3 (61,7)
Adultes COBI (e) : 20,6 (85,2)
Adultes FTC (e) : 95,2 (46,7)
Adultes TAF (f) : NA
Adultes TFV (f) : 10,6 (28,5)

EVG = elvitégravir ; COBI = cobicistat ; FTC = emtricitabine ; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir
NA = sans objet
Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).
(a) n = 23 enfants
(b) n = 22 enfants
(c) n = 20 enfants
(d) ASCdernier
(e) n = 19 adultes
(f) n = 539 adultes (TAF) ou 841 adultes (TFV)

- Insuffisance rénale
Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir, du cobicistat, du ténofovir alafénamide ou du ténofovir n'a été observée entre les sujets en bonne santé et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée > 15 mais < 30 mL/min) dans les études sur l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou sur le ténofovir alafénamide, respectivement.
L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (33,7 microgrammes x heure/mL) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 microgrammes x heure/mL).

- Insuffisance hépatique
L'elvitégravir et le cobicistat sont, tous les deux, principalement métabolisés et éliminés par le foie.
Une étude sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir boosté par le cobicistat a été menée chez des patients non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B). Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et les sujets présentant une fonction hépatique normale. L'effet de l'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) sur la pharmacocinétique de l'elvitégravir ou du cobicistat n'a pas été étudié.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique devrait être limité.

Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite, le ténofovir, n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique, les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.

- Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Des données limitées issues de l'analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou C n'avait aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'elvitégravir boosté.

L'elvitégravir a donné des résultats négatifs lors d'un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames) et des résultats négatifs lors d'un test du micronoyau in vivo chez le rat à des doses allant jusqu'à 2000 mg/kg. Au cours d'un test d'aberration chromosomique in vitro, l'elvitégravir a donné des résultats négatifs en présence d'un système d'activation métabolique. On a cependant observé une réponse équivoque en l'absence d'activation.

Le cobicistat n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles. Des études ex vivo menées chez le lapin et des études in vivo menées chez le chien suggèrent que le cobicistat présente un faible potentiel de prolongation de l'intervalle QT et qu'il peut prolonger légèrement l'intervalle PR et provoquer une réduction de la fonction ventriculaire gauche à des concentrations supérieures à au moins 11 fois l'exposition obtenue chez l'homme pour la dose quotidienne recommandée de 150 mg. Dans une étude clinique menée chez 35 volontaires sains, les échocardiogrammes effectués à l'inclusion et après la prise de 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours n'indiquaient aucune modification cliniquement significative de la fonction ventriculaire gauche.

Les études portant sur la toxicité du cobicistat sur la reproduction menées chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement, de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et les paramètres foetaux. Cependant, à la dose de 125 mg/kg/jour, une augmentation des pertes post-implantation et une réduction des poids des foetus ont été observées chez le rat. Elles étaient associées à une réduction significative du poids des mères.

Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'elvitégravir, le cobicistat et l'emtricitabine ont tous montré un potentiel carcinogène faible chez la souris et le rat.

Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l'administration de ce médicament. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l'administration de ce médicament.

Le ténofovir alafénamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Etant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Médicament à prescription initiale hospitalière.


* Rétrocession

- Arrêté du 23 janvier 2017 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 31/01/2017).


* Modalités de prescription et de dispensation des antirétroviraux

Les antirétroviraux sont des médicaments à prescription initiale hospitalière annuelle.
La prescription est obligatoire dans un établissement de santé public ou privé :
. pour l'initiation d'un traitement,
. pour toute modification de celui-ci,
. au moins 1 fois par an.
Le renouvellement est possible par tout médecin "non hospitalier" au cours des 12 mois suivants.

La dispensation en officine se fait, avec une phase transitoire de dispensation toujours possible par la pharmacie hospitalière sur présentation d'une ordonnance hospitalière, ou d'une ordonnance de renouvellement accompagnée de la dernière ordonnance hospitalière datant de moins d'un an.

Réf. : Circulaire cadre DGS/DSS/DH/DAS nº97/166 relative au nouveau dispositif de dispensation et de prise en charge des antirétroviraux.

Ce médicament est indiqué pour le traitement du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de toute mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, à l'emtricitabine ou au ténofovir, comme suit :
. chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg ;
Voir rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué pour le traitement du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de toute mutation connue pour être associée à une résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase, à l'emtricitabine ou au ténofovir, comme suit :
. chez les enfants âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 25 kg pour lesquels l'utilisation d'autres traitements n'est pas possible en raison de toxicités.
Voir rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Ce médicament doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ou écrasé. Pour les patients incapables d'avaler le comprimé entier, celui-ci peut être coupé en deux et les deux moitiés prises l'une après l'autre, permettant ainsi la prise de la totalité de la dose.

Si le patient oublie de prendre une dose de ce médicament et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre ce médicament dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de ce médicament et s'en aperçoit plus de 18 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de ce médicament, il doit prendre un autre comprimé.


* Comment prendre ce médicament ? (notice)

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Ne pas croquer ou écraser le comprimé.

Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, vous pouvez le couper en deux. Avalez les deux moitiés du comprimé l'une après l'autre pour prendre la totalité de la dose. Ne conservez pas les moitiés de comprimé.

Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de votre médicament et de réduire le risque de développement d'une résistance au traitement. Ne modifiez pas la dose sans avoir consulté votre médecin auparavant.

Ne prenez pas d'antiacides ou de produits multivitaminés en même temps que ce médicament. Si vous prenez un antiacide comme de l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, ou un complément multivitaminé, la prise doit avoir lieu au moins 4 heures avant ou au moins 4 heures après la prise de ce médicament.

- Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose de ce médicament prescrite par votre médecin, vous pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets indésirables éventuels qui sont associés à ce médicament.

Contactez immédiatement votre médecin ou le service des urgences le plus proche pour demander conseil. Conservez le flacon des comprimés avec vous pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

- Si vous oubliez de prendre ce médicament

Il est important de ne pas oublier de dose de ce médicament.

Si vous oubliez de prendre une dose :
. Si vous vous en rendez compte dans les 18 heures après l'heure de prise habituelle de ce médicament, prenez un comprimé dès que possible. Prenez toujours votre comprimé avec de la nourriture. Ensuite, prenez la dose suivante à l'heure habituelle.
. Si vous vous en rendez compte plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle de ce médicament, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue, avec de la nourriture.

Si vous vomissez moins d'une heure après avoir pris ce médicament, prenez un autre comprimé avec de la nourriture.

- N'arrêtez pas de prendre ce médicament
N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en parler avec votre médecin. L'arrêt de ce médicament peut grandement modifier la manière dont vous pourriez répondre à un traitement futur. Si, pour quelque raison que ce soit, la prise de ce médicament est interrompue, demandez l'avis de votre médecin avant de recommencer à prendre des comprimés de ce médicament.

Si vous commencez à manquer de ce médicament, rapprochez-vous de votre médecin ou de votre pharmacien pour renouveler votre traitement. Cela est très important car la quantité de virus peut commencer à augmenter si vous arrêtez de prendre le médicament, même peu de temps. Par la suite, il pourrait même devenir plus difficile de traiter la maladie.

- Si vous avez à la fois une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par ce médicament sans en parler avant avec votre médecin. Il se peut que vous deviez faire des analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement.
Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite, ce qui peut être fatal.

-> Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre hépatite B.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

La co-administration de ce médicament est contre-indiquée avec les médicaments dont la clairance dépend largement du CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital. Ce médicament ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions') :
. antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques : alfuzosine
. antiarythmiques : amiodarone, quinidine
. dérivés de l'ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
. agents de motilité gastro-intestinale : cisapride
. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine
. neuroleptiques/antipsychotiques : pimozide, lurasidone
. inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
. sédatifs/hypnotiques : midazolam par voie orale, triazolam

La co-administration est contre-indiquée avec les médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A en raison du risque potentiel de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle à ce médicament. Ce médicament ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions') :
. anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
. antimycobactériens : rifampicine
. produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration est contre-indiquée avec le dabigatran étexilate, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (Cf. rubrique "Interactions").

Ce médicament ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments antirétroviraux (Cf. rubrique "Interactions").

Ce médicament ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le VHB (Cf. rubrique "Interactions").

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm".

Aucune adaptation de la dose de ce médicament n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) ; par conséquent, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou pesant < 25 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou pesant < 25 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants âgés de moins de 6 ans ou pesant < 25 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Genvoya (R) Stribild (R) : risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant - Lettre aux professionnels de santé

ansm 28/03/2019

Genvoya (R) Stribild (R) : risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant en raison d'une réduction de l'exposition pharmacocinétique à l'elvitégravir et au cobicistat au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse

Information destinée aux Infectiologues, Virologues, Pharmacologues, Gynécologues-Obstétriciens, Pédiatres, Ensemble des COREVIH, Ensemble des CeGIDD, Pharmaciens Hospitaliers et d'Officine, Spécialistes de médecine interne, Spécialistes de santé sexuelle, Médecins généralistes et Associations de patients.

En juin 2018, un risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant en raison d'une réduction de l'exposition pharmacocinétique au darunavir "boosté" par le cobicistat a été identifié pendant la grossesse.

. Un traitement par elvitégravir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse.
. Le traitement antirétroviral des femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par elvitégravir/cobicistat doit être changé.
. Cette recommandation fait suite à des données pharmacocinétiques qui ont montré des taux faibles d'exposition au cobicistat et à l'elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
. Une sous-exposition à l'elvitégravir peut entraîner un risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant.

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation de ce médicament doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (Cf. rubriques "Mises en garde et précations d'emploi" et "Interactions").

. Impératifs en matière de contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 microgrammes d'éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate, comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (Cf. rubriques "Interactions" et "Grossesse et allaitement"). L'utilisation de ce médicament avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Une augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone est attendue en cas de co-administration avec ce médicament et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque potentiel d'hyperkaliémie (Cf. rubrique "Interactions").

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation de ce médicament doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (Cf. rubriques "Mises en garde et précations d'emploi" et "Interactions").

Le traitement par ce médicament ne doit pas être initié chez les patients présentant une ClCr estimée < 30 mL/min car les données disponibles concernant l'utilisation de ce médicament chez cette population sont limitées (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Le traitement par ce médicament ne doit pas être initié chez les patients présentant une ClCr estimée < 30 mL/min car les données disponibles concernant l'utilisation de ce médicament chez cette population sont limitées (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Le traitement par ce médicament ne doit pas être initié chez les patients présentant une ClCr estimée < 30 mL/min car les données disponibles concernant l'utilisation de ce médicament chez cette population sont limitées (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Le traitement par ce médicament doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (Cf. rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

La co-administration de ce médicament est contre-indiquée avec les médicaments dont la clairance dépend largement du CYP3A et pour lesquels les concentrations plasmatiques élevées sont associées à des effets indésirables graves ou mettant en jeu le pronostic vital. Ce médicament ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions') :
. antagonistes des récepteurs alpha-1 adrénergiques : alfuzosine
. antiarythmiques : amiodarone, quinidine
. dérivés de l'ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine
. agents de motilité gastro-intestinale : cisapride
. inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine
. neuroleptiques/antipsychotiques : pimozide, lurasidone
. inhibiteurs de la PDE-5 : sildénafil, utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
. sédatifs/hypnotiques : midazolam par voie orale, triazolam

La co-administration est contre-indiquée avec les médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A en raison du risque potentiel de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle à ce médicament. Ce médicament ne doit donc pas être co-administré avec les médicaments suivants (liste non exhaustive) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions') :
. anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne
. antimycobactériens : rifampicine
. produits à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration est contre-indiquée avec le dabigatran étexilate, un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) (Cf. rubrique "Interactions").

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation de ce médicament doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (Cf. rubriques "Mises en garde et précations d'emploi" et "Interactions").

. Impératifs en matière de contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 microgrammes d'éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate, comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (Cf. rubriques "Interactions" et "Grossesse et allaitement"). L'utilisation de ce médicament avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Une augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone est attendue en cas de co-administration avec ce médicament et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque potentiel d'hyperkaliémie (Cf. rubrique "Interactions").

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation de ce médicament doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (Cf. rubriques "Mises en garde et précations d'emploi" et "Interactions").

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

- Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C
Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients co-infectés par le VIH–1 et le virus de l'hépatite C (VHC) n'ont pas été établies.

Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l'hépatite B (VHB). L'arrêt du traitement par ce médicament chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par ce médicament doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement.

- Maladie hépatique
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n'ont pas été établies.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé(e).

- Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

- Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-foetale du VIH.

- Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. À titre d'exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

L'apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) a également été rapportée dans le cadre d'une restauration immunitaire. Cependant, le délai d'apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l'initiation du traitement.

- Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'infection par le VIH reste possible sous ce médicament ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l'infection par le VIH demeure donc nécessaire.

- Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

- Néphrotoxicité
Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l'exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

- Co-administration d'autres médicaments

Certains médicaments ne doivent pas être co-administrés avec ce médicament (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Interactions").

Ce médicament ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments antirétroviraux (Cf. rubrique "Interactions").

Ce médicament ne doit pas être administré conjointement à des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil, lesquels sont utilisés dans le traitement de l'infection par le VHB (Cf. rubrique "Interactions").

. Impératifs en matière de contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins une dose de 30 microgrammes d'éthinylestradiol et la drospirénone ou le norgestimate, comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (Cf. rubriques "Interactions" et "Grossesse et allaitement"). L'utilisation de ce médicament avec des contraceptifs oraux contenant d'autres progestatifs doit être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Une augmentation des concentrations plasmatiques de drospirénone est attendue en cas de co-administration avec ce médicament et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque potentiel d'hyperkaliémie (Cf. rubrique "Interactions").

- Population pédiatrique
Dans une étude clinique (GS-US-292-0106) au cours de laquelle ce médicament a été administré à 23 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, dont l'âge moyen était de 10 ans (intervalle : 8 à 11 ans), les expositions moyennes à l'elvitégravir, au cobicistat, à l'emtricitabine, au ténofovir et au ténofovir alafénamide ont été supérieures (20 à 80 %) aux expositions moyennes atteintes chez les adultes (Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Excipients
Ce médicament contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

* Grossesse

Genvoya (R) Stribild (R) : risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant - Lettre aux professionnels de santé

ansm 28/03/2019

Genvoya (R) Stribild (R) : risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant en raison d'une réduction de l'exposition pharmacocinétique à l'elvitégravir et au cobicistat au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse

Information destinée aux Infectiologues, Virologues, Pharmacologues, Gynécologues-Obstétriciens, Pédiatres, Ensemble des COREVIH, Ensemble des CeGIDD, Pharmaciens Hospitaliers et d'Officine, Spécialistes de médecine interne, Spécialistes de santé sexuelle, Médecins généralistes et Associations de patients.

En juin 2018, un risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant en raison d'une réduction de l'exposition pharmacocinétique au darunavir "boosté" par le cobicistat a été identifié pendant la grossesse.

. Un traitement par elvitégravir/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse.
. Le traitement antirétroviral des femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par elvitégravir/cobicistat doit être changé.
. Cette recommandation fait suite à des données pharmacocinétiques qui ont montré des taux faibles d'exposition au cobicistat et à l'elvitégravir au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse.
. Une sous-exposition à l'elvitégravir peut entraîner un risque accru d'échec virologique et secondairement de transmission de l'infection VIH de la mère à l'enfant.

RCP :
Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée avec ce médicament ou ses composants chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Cependant, un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 issues de grossesse exposée) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'elvitégravir, du cobicistat ou de l'emtricitabine, administrés séparément, sur la fertilité, la gestation, le développement foetal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir alafénamide n'ont mis en évidence aucun effet délétère du ténofovir alafénamide sur la fertilité, la gestation ou le développement foetal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ce médicament ne doit être utilisé lors de la grossesse que si les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques potentiels pour le foetus.

* Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

L'utilisation de ce médicament doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (Cf. rubriques "Mises en garde et précations d'emploi" et "Interactions").


* Fertilité

Il n'existe pas de données sur la fertilité lors de l'utilisation de ce médicament chez l'homme. Lors des études effectuées chez l'animal, aucun effet de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide n'a été observé sur les indices d'accouplement ou de fertilité (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si l'elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que l'elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'elvitégravir, du cobicistat, de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances.

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par ce médicament.