Classe pharmacothérapeutique : Opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes, code ATC : N02AJ14.


* Mécanisme d'action

Le dexkétoprofène est le sel de trométhamine de l'acide S-(+)-2-(3-benzoylphényl)propionique, un médicament analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique appartenant au groupe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. Plus précisément, il existe une inhibition de la transformation de l'acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG2 et PGH2, qui produisent les prostaglandines PGE1, PGE2, PGF2alpha et PGD2 ainsi que la prostacycline PGI2 et des thromboxanes (TxA2 et TxB2). De plus, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d'autres médiateurs de l'inflammation tels que les kinines, entraînant une action indirecte qui s'ajouterait à l'action directe.

Des études animales et humaines ont démontré que le dexkétoprofène est un inhibiteur des activités de COX-1 et de COX-2.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde de synthèse à action centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, avec une affinité particulière pour les récepteurs mu. L'activité opioïde est due à la fois à une liaison de faible affinité de la molécule et une liaison de plus grande affinité du métabolite O-déméthylé M1 aux récepteurs opioïdes mu. Dans les modèles animaux, M1 possède un effet analgésique jusqu'à 6 fois plus puissant que celui du tramadol et une affinité pour les récepteurs opioïdes mu 200 fois plus grande. Dans plusieurs tests réalisés sur les animaux, l'analgésie induite par le tramadol n'était que partiellement antagonisée par la naloxone, un antagoniste des opiacés. La contribution relative du tramadol et de M1 à l'analgésie humaine dépend des concentrations plasmatiques de chaque molécule.

Il a démontré que le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine in vitro, comme cela a été le cas pour certains autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes sont susceptibles de contribuer de manière indépendante au profil analgésique global du tramadol.

Le tramadol possède un effet antitussif. À l'inverse de ce qui est observé pour la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire tendent à être légers. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) celle de la morphine.


* Effets pharmacodynamiques

Des études précliniques ont montré une interaction synergique entre les substances actives observée dans des modèles d'inflammation aiguë et chronique et suggèrent que des doses plus faibles de chaque substance active permettent d'obtenir une analgésie efficace.


* Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques réalisées sur plusieurs modèles de douleur nociceptive modérée à sévère (y compris douleurs dentaires, somatiques et viscérales) ont montré l'activité analgésique effective de ce médicament.

Dans une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle et portant sur des doses multiples, réalisée sur 606 patientes présentant une douleur modérée à sévère après une hystérectomie abdominale, avec une moyenne d'âge de 47,6 ans (min : 25 - max : 73), l'efficacité analgésique de l'association par rapport aux composants individuels a été évaluée par la somme des différences entre les scores d'intensité de la douleur sur 8 heures (SPID8) après la première dose du traitement à l'étude, l'intensité de la douleur étant évaluée sur une échelle visuelle analogique (EVA) de 100 mm. Une valeur plus élevée de la SPID indique un plus grand soulagement de la douleur. Le traitement par ce médicament a entraîné un effet analgésique significativement plus important que celui des composants individuels administrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plus élevée (100 mg de tramadol) ; les résultats sont les suivants : ce médicament (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5) et tramadol 100 mg (157,3).

Au cours des 8 premières heures après l'administration de ce médicament, les patients ont rapporté une Intensité de Douleur significativement plus faible (ID-VAS = 33.6) avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) versus 25 mg de dexkétoprofène (ID-VAS = 42.6) et 100 mg de tramadol (ID-VAS = 42.9). L'effet antalgique supérieur a été aussi démontré sur une période de 56 heures après administration de doses répétées selon le schéma posologique dans une population ITT de patients, dans laquelle des patients qui n'ont pas reçu le traitement actif en première dose unique ont été exclus, avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) entre ce médicament et 25 mg de dexkétoprofène (-8.4) et 100 mg de tramadol (-5.5).

Les patients traités avec ce médicament ont eu besoin de moins de médicaments de secours pour contrôler la douleur (11.8 % patients comparé à 21.3 % (p = 0.0104) et 21.4 % (p = 0.0097) sous 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg de tramadol, respectivement). Quand l'impact de l'utilisation de médicaments de secours est pris en compte, l'effet antalgique supérieur de ce médicament dans l'utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant une différence en ID-VAS en faveur du ce médicament versus le dexkétoprofène (-11.0) et le tramadol (-9.1) avec une significativité statistique (p = < 0.0001).

Dans une étude en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle et portant sur des doses multiples, réalisée sur 641 patients présentant une douleur modérée à sévère après une athrosplastie totale de la hanche, avec une moyenne d'âge de 61,9 ans (min : 29 - max : 80), l'efficacité analgésique de l'association par rapport aux composants individuels a été évaluée sur 8 heures après la première dose du traitement à l'étude (SPID8). Le traitement par ce médicament a entraîné un effet analgésique significativement plus important que celui des composants individuels administrés à la même dose (25 mg de dexkétoprofène) ou à une dose plus élevée (100 mg de tramadol) ; les résultats étant les suivants : ce médicament (246,9), dexkétoprofène 25 mg (208,8) et tramadol 100 mg (204,6).

Au cours des 8 premières heures après ce médicament, les patients ont rapporté une Intensité de Douleur significativement plus basse (ID-VAS = 26.3) avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) versus 25 mg de dexkétoprofène (ID-VAS = 33.6) et 100 mg de tramadol (ID-VAS = 33.7).

L'effet antalgique supérieur a été aussi démontré sur 56 heures après l'administration de doses répétées selon le schéma posologique dans une population ITT dans laquelle des patients qui n'ont pas reçu le traitement actif en première dose unique ont été exclus, avec une différence statistiquement significative (p < 0.0001) entre ce médicament et 25 mg de dexkétoprofène (-8.1) et 100 mg de tramadol (-6.3), respectivement.

Les médicaments de secours pour contrôler la douleur ont été exigés chez 15.5 % de patients sous ce médicament, en comparaison à 28.0 % (p = 0.0017) et 25.2 % (p = 0.0125) sous 25 mg de dexkétoprofène et 100 mg de tramadol, respectivement. Quand l'impact de l'utilisation des médicaments de secours est pris en compte, l'effet antalgique supérieur de ce médicament dans l'utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant une différence statistique (p = < 0.0001) en ID-VAS en faveur du ce médicament versus le dexkétoprofène (-10.4) et tramadol (-8.3).


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études portant sur l'utilisation de ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la douleur aiguë modérée à sévère (Cf. rubrique "Posologie" pour des informations sur l'utilisation dans la population pédiatrique).

Chez les sujets sains, l'administration concomitante de dexkétoprofène et de tramadol n'avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de chacun des composants.

Chez l'adulte sain normal, les concentrations plasmatiques maximales de dexkétoprofène et de tramadol sont atteintes en environ 30 minutes (15 à 60 min) et 1,6 à 2 heures respectivement.


* Dexkétoprofène

- Absorption

Après administration de dexkétoprofène par voie orale chez l'homme, la Cmax est atteinte en 30 min (15 à 60 min).

En cas de prise concomitante de nourriture, l'aire sous la courbe (AUC) n'est pas modifiée, mais la Cmax du dexkétoprofène diminue et sa vitesse d'absorption est réduite (augmentation de Tmax).

- Distribution

Les demi-vies de distribution et d'élimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 et de 1,65 heure. Comme c'est le cas pour d'autres médicaments avec une forte liaison aux protéines plasmatiques (99 %), le volume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 L/kg.

Dans des études pharmacocinétiques portant sur des doses multiples, il a été observé que l'AUC après la dernière administration ne diffère pas de celle obtenue après une dose unique, ce qui indique l'absence d'accumulation du médicament.

- Biotransformation et élimination

Après l'administration de dexkétoprofène, seul l'énantiomère S-(+) est retrouvé dans les urines, ce qui démontre l'absence de conversion vers l'énantiomère R-(-) chez l'homme.

La principale voie d'élimination du dexkétoprofène est la glucuronoconjugaison suivie de l'excrétion rénale.


* Tramadol

- Absorption

Après administration par voie orale, plus de 90 % du tramadol est absorbé. La biodisponibilité absolue moyenne est de l'ordre de 70 %, indépendamment de la prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due à un faible effet de premier passage. Après administration par voie orale, l'effet de premier passage est au maximum de 30 %.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd,beta = 203 +/- 40 L). La liaison aux protéines est d'environ 20 %.

Après administration par voie orale d'une dose unique de 100 mg de tramadol sous forme de gélules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques étaient détectables après environ 15 à 45 minutes, avec une Cmax moyenne de 280 à 208 microgrammes/L et un Tmax de 1,6 à 2 h.

- Distribution

Le tramadol traverse les barrières hématoencéphalique et placentaire. De très faibles quantités de la substance et de son dérivé O-déméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose ingérée).

- Biotransformation

Chez l'homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- et O-déméthylation et par conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-déméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. À ce jour, onze métabolites ont été retrouvés dans les urines. Des expériences menées sur des animaux ont montré que l'O-déméthyltramadol est 2 à 4 fois plus puissant que la molécule mère. Sa demi-vie t1/2béta (6 volontaires sains) est de 7,9 h (5,4 à 9,6 h) et correspond approximativement à celle du tramadol.

L'inhibition de l'une ou des deux isoenzymes du cytochrome P450, CYP3A4 et CYP2D6, impliquées dans le métabolisme du tramadol, peut affecter la concentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif.

- Élimination

La demi-vie d'élimination t1/2béta est de l'ordre de 6 heures, indépendamment du mode d'administration. Chez les patients de plus de 75 ans, elle peut être multipliée par 1,4.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement éliminés par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'altération des fonctions hépatique et rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose hépatique, des demi-vies d'élimination de 13,3 +/- 4,9 h (tramadol) et de 18,5 +/- 9,4 h (O-déméthyltramadol) ont été déterminées, avec dans un cas extrême, des demi-vies de 22,3 h et 36 h respectivement. Chez des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 5 mL/min), les valeurs étaient de 11 +/- 3,2 h et de 16,9 +/- 3 h. Dans un cas extrême, elles étaient respectivement de 19,5 h et 43,2 h.

- Linéarité/non-linéarité

Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l'effet analgésique est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique comprise entre 100 et 300 ng/ml est généralement efficace.

* Association chlorhydrate de tramadol-dexkétoprofène

Les données précliniques concernant cette association n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité après doses répétées.

Selon des tests in vitro et in vivo, l'association de dexkétoprofène et de tramadol n'a eu aucun effet significatif sur le système cardiovasculaire. Un effet moindre sur le transit gastro-intestinal a été observé avec l'association par rapport au tramadol en monothérapie.

Une étude de toxicité chronique de 13 semaines réalisée sur des rats a mis en évidence une dose sans effet toxique (NOAEL) de 6 mg/kg/jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg/kg/jour pour le tramadol (doses les plus élevées testées), et ce, que les molécules soient administrées en monothérapie ou en association (ce qui correspond aux expositions sur la base des ASC à la NOAEL après des doses uniques de 25,10 et 1,38 fois l'exposition humaine au dexkétoprofène et au tramadol respectivement, à une dose clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et 75 mg de tramadol).

Aucune nouvelle toxicité, différente de celles décrites précédemment pour le dexkétoprofène et le tramadol, n'a été observée.


* Dexkétoprofène

Les données précliniques portant sur le dexkétoprofène n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base d'études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administrations à doses répétées, la génotoxicité, la reprotoxicité et l'immunopharmacologie. Les études de toxicité chronique réalisées chez la souris et le singe ont mis en évidence une dose sans effet toxique (NOAEL) de 3 mg/kg/jour. Les principaux effets toxiques observés à fortes doses étaient l'érosion gastro-intestinale et les ulcères dont l'apparition était dose-dépendante.


* Tramadol

Après administration répétée par voies orale et parentérale de tramadol pendant 6 à 26 semaines à des rats et des chiens et après administration par voie orale pendant 12 mois à des chiens, les examens hématologiques, cliniques, chimiques et histologiques n'ont montré aucune modification liée à la substance. Des manifestations au niveau du système nerveux central ne sont survenues qu'après administration de doses élevées dépassant largement l'intervalle thérapeutique. Elles comprenaient une agitation, une salivation excessive, des convulsions et une réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont toléré respectivement des doses orales de 20 mg/kg et de 10 mg/kg de poids corporel. Les chiens ont toléré des doses administrées par voie rectale de 20 mg/kg de poids corporel sans aucune réaction.

Chez le rat, des doses de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont entraîné des effets toxiques sur les femelles gestantes et une augmentation de la mortalité néonatale. Dans la descendance, des conséquences ont été observées sous la forme de troubles de l'ossification et de retard dans l'ouverture du vagin et des yeux. La fertilité des mâles n'a pas été altérée. Après de fortes doses (supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour), les femelles présentaient une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, des effets toxiques chez les femelles gestantes à des doses supérieures ou égales à 125 mg/kg ainsi que des anomalies squelettiques dans la descendance ont été observés.

Il a été retrouvé dans certains tests in vitro des preuves d'effets mutagènes. Les études in vivo n'ont montré aucun effet de ce type.

Selon les connaissances acquises à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.

Des études portant sur le potentiel cancérogène du chlorhydrate de tramadol ont été réalisées chez le rat et la souris. Les études chez le rat n'ont montré aucun signe en faveur d'une augmentation de l'incidence des tumeurs qui serait liée à la substance. Dans l'étude menée chez la souris, on a observé une augmentation de l'incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles (augmentation dose-dépendante et non significative à des doses supérieures ou égales à 15 mg/kg) ainsi qu'une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes (augmentation significative mais non dose-dépendante).