Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AF01


* Mécanisme d'action

Le tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, le tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, le tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L'inhibition des JAK1 et JAK3 par le tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.


* Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de PR, le traitement par ce médicament s'étendant jusqu'à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Le traitement par ce médicament a été associé à des augmentations dosedépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement par ce médicament d'une durée médiane d'environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l'inclusion. Contrairement à la diminution observée après l'administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l'inclusion. Après le traitement à long terme par ce médicament, la numération des lymphocytes B CD19+ n'a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l'arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n'a été identifiée (Cf. rubrique "Posologie" pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités par ce médicament sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d'IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d'une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement par ce médicament chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement par ce médicament ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement, témoignant d'une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.


* Études sur les vaccins

Au cours d'un d'une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant ce médicament 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : ce médicament (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités par ce médicament et MTX ; 62 % chez ceux traités par ce médicament en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant le placebo. La signification clinique de ces observations n'est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant ce médicament 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès 2 à 3 semaines avant l'initiation d'un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n'ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l'inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s'est rétabli suite à l'administration d'un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Efficacité et sécurité cliniques

- Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la tolérance des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une PR active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les données ci-dessous fournissent des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.

Essais cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR

- Population
. Étude I (ORAL Solo) : DMARD-IR
. Étude II (ORAL Sync) : DMARD-IR
. Étude III (ORAL Standard) : MTX-IR
. Étude IV (ORAL Scan) : MTX-IR
. Étude V (ORAL Step) : TNFi-IR
. Étude VI (ORAL Start) : Patients naïfs de MTX (a)
. Étude VII (ORAL Strategy) : MTX-IR

- Témoin
. Étude I (ORAL Solo) : Placebo
. Étude II (ORAL Sync) : Placebo
. Étude III (ORAL Standard) : Placebo
. Étude IV (ORAL Scan) : Placebo
. Étude V (ORAL Step) : Placebo
. Étude VI (ORAL Start) : MTX
. Étude VII (ORAL Strategy) : MTX, ADA

- Traitement de fond
. Étude I (ORAL Solo) : Aucun (b)
. Étude II (ORAL Sync) : csDMARDs
. Étude III (ORAL Standard) : MTX
. Étude IV (ORAL Scan) : MTX
. Étude V (ORAL Step) : MTX
. Étude VI (ORAL Start) : Aucun (b)
. Étude VII (ORAL Strategy) : 3 groupes parallèles : Tofacitinib en monothérapie / Tofacitinib+MTX / ADA+MTX

- Principales caractéristiques
. Étude I (ORAL Solo) : Monothérapie
. Étude II (ORAL Sync) : Divers csDMARDs
. Étude III (ORAL Standard) : Témoin actif (adalimumab)
. Étude IV (ORAL Scan) : Radiographie
. Étude V (ORAL Step) : TNFi-IR
. Étude VI (ORAL Start) : Monothérapie, comparateur actif (MTX), radiographie
. Étude VII (ORAL Strategy) : Tofacitinib avec et sans MTX comparé à ADA avec MTX

- Nombre de patients traités
. Étude I (ORAL Solo) : 610
. Étude II (ORAL Sync) : 792
. Étude III (ORAL Standard) : 717
. Étude IV (ORAL Scan) : 797
. Étude V (ORAL Step) : 399
. Étude VI (ORAL Start) : 956
. Étude VII (ORAL Strategy) : 1 146

- Durée totale de l'étude
. Étude I (ORAL Solo) : 6 mois
. Étude II (ORAL Sync) : 1 an
. Étude III (ORAL Standard) : 1 an
. Étude IV (ORAL Scan) : 2 ans
. Étude V (ORAL Step) : 6 mois
. Étude VI (ORAL Start) : 2 ans
. Étude VII (ORAL Strategy) : 1 an

- Co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité (c)
. Étude I (ORAL Solo) : Mois 3 : ACR20 Score HAQDI DAS28-4(VS) < 2,6
. Étude II (ORAL Sync) : Mois 6 : ACR20 DAS28-4(VS) < 2,6 / Mois 3 : Score HAQDI
. Étude III (ORAL Standard) : Mois 6 : ACR20 DAS28-4(VS) < 2,6 / Mois 3 : Score HAQ-DI
. Étude IV (ORAL Scan) : Mois 6 : ACR20 STSm DAS28-4(VS) < 2,6 / Mois 3 : Score HAQDI
. Étude V (ORAL Step) : Mois 3 : ACR20 Score HAQDI DAS28-4(VS) < 2,6
. Étude VI (ORAL Start) : Mois 6 : STSm ACR70
. Étude VII (ORAL Strategy) : Mois 6 : ACR50

- Durée minimale sous placebo avant le recours au tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour
. Étude I (ORAL Solo) : Mois 3
. Étude II (ORAL Sync) : Mois 6 (les sujets sous placebo ayant présenté une amélioration < 20 % du nombre d'articulations gonflées et douloureuses sont passés au tofacitinib à 3 mois)
. Étude III (ORAL Standard) : Mois 6 (les sujets sous placebo ayant présenté une amélioration < 20 % du nombre d'articulations gonflées et douloureuses sont passés au tofacitinib à 3 mois)
. Étude IV (ORAL Scan) : Mois 6 (les sujets sous placebo ayant présenté une amélioration < 20 % du nombre d'articulations gonflées et douloureuses sont passés au tofacitinib à 3 mois)
. Étude V (ORAL Step) : Mois 3
. Étude VI (ORAL Start) : NA
. Étude VII (ORAL Strategy) : NA

(a). < ou = 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX).
(b).Les antipaludiques étaient autorisés.
(c).Les co-critères principaux d'évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l'inclusion ; pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission).

STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration > ou = 20 % du score ACR (American College of Rheumatology) (> ou = 70 %),
DAS28 = score d'activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQ-DI = Indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable , ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.


* Réponse clinique

- Réponse ACR
Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start, et ORAL Strategy sont présentés ci-dessous. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l'étude ORAL Start).

Au cours de l'étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient numériquement similaires à celles de l'adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

L'effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la race ou de l'état de la maladie. Le délai d'apparition de la réponse était rapide (dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l'amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l'inclusion, notamment : nombre d'articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d'invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d'autres DMARDs dans toutes les études.

Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR

-> ORAL Solo : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 3
. Placebo - N = 122 : 26
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 241 : 60 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 243 : 65 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 6
. Placebo - N = 122 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 241 : 69
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 243 : 71

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 3
. Placebo - N = 122 : 12
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 241 : 31 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 243 : 37 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 6
. Placebo - N = 122 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 241 : 42
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 243 : 47

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 3
. Placebo - N = 122 : 6
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 241 : 15 (*)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 243 : 20 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 6
. Placebo - N = 122 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 241 : 22
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 243 : 29

-> ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 3
. Placebo + DMARDs - N = 158 : 27
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 56 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 63 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 6
. Placebo + DMARDs - N = 158 : 31
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 53 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 57 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 12
. Placebo + DMARDs - N = 158 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 51
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 56

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 3
. Placebo + DMARDs - N = 158 : 10
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 27 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 33 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 6
. Placebo + DMARDs - N = 158 : 13
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 34 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 36 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 12
. Placebo + DMARDs - N = 158 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 33
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 42

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 3
. Placebo + DMARDs - N = 158 : 2
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 8 (**)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 14 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 6
. Placebo + DMARDs - N = 158 : 3
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 13 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 16 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 12
. Placebo + DMARDs - N = 158 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 312 : 19
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARDs - N = 315 : 25

-> ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 3
. Placebo - N = 105 : 26
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 59 (***)
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 57 (***)
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 56 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 6
. Placebo - N = 105 : 28
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 51 (***)
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 51 (***)
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 46 (**)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 12
. Placebo - N = 105 : NA
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 48
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 49
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 48

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 3
. Placebo - N = 105 : 7
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 33 (***)
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 27 (***)
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 24 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 6
. Placebo - N = 105 : 12
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 36 (***)
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 34 (***)
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 27 (**)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 12
. Placebo - N = 105 : NA
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 36
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 36
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 33

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 3
. Placebo - N = 105 : 2
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 12 (**)
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 :15 (***)
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 9 (*)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 6
. Placebo - N = 105 : 2
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 19 (***)
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 21 (***)
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 9 (*)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 12
. Placebo - N = 105 : NA
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 5 mg - N = 198 : 22
. Tofacitinib deux fois par jour + MTX - 10 mg - N = 197 : 23
. Adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines + MTX - N = 197 N = 199 : 17

-> ORAL Scan : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 3
. Placebo + MTX - N = 156 : 27
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 55 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 66 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 6
. Placebo + MTX - N = 156 : 25
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 50 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 62 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 12
. Placebo + MTX - N = 156 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 47
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 55

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 24
. Placebo + MTX - N = 156 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 40
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 50

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 3
. Placebo + MTX - N = 156 : 8
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 28 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 36 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 6
. Placebo + MTX - N = 156 : 8
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 32 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 44 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 12
. Placebo + MTX - N = 156 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 32
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 39

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 24
. Placebo + MTX - N = 156 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 28
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 40

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 3
. Placebo + MTX - N = 156 : 3
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 10 (**)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 17 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 6
. Placebo + MTX - N = 156 : 1
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 14 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 22 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 12
. Placebo + MTX - N = 156 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 18
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 27

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 24
. Placebo + MTX - N = 156 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 316 : 17
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 309 : 26

-> ORAL Step : patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 3
. Placebo + MTX - N = 132 : 24
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 133 : 41(*)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 134 : 48 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 6
. Placebo + MTX - N = 132 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 133 : 51
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 134 : 54

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 3
. Placebo + MTX - N = 132 : 8
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 133 : 26 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 134 : 28 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 6
. Placebo + MTX - N = 132 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 133 : 37
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 134 : 30

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 3
. Placebo + MTX - N = 132 : 2
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 133 : 14 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 134 : 10 (*)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 6
. Placebo + MTX - N = 132 : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 133 : 16
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N = 134 : 16

-> ORAL Start : patients naïfs de MTX

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 3
. MTX - N = 184 : 52
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 69 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 77 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 6
. MTX - N = 184 : 51
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 71 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 75 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 12
. MTX - N = 184 : 51
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 67 (**)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 71 (***)

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 24
. MTX - N = 184 : 42
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 63 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 64 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 3
. MTX - N = 184 : 20
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 40 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 49 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 6
. MTX - N = 184 : 27
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 :46 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 56 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 12
. MTX - N = 184 : 33
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 49 (**)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 55 (***)

- Critère : ACR50
. Temps : Mois 24
. MTX - N = 184 : 28
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 48 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 49 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 3
. MTX - N = 184 : 5
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 20 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 26 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 6
. MTX - N = 184 : 12
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 25 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 37 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 12
. MTX - N = 184 : 15
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 28 (**)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 38 (***)

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 24
. MTX - N = 184 : 15
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 370 : 34 (***)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour en Monothérapie - N = 394 : 37 (***)

-> ORAL Strategy : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 3
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 62,50
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 70,48 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 69,17

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 6
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 62,84
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 73,14 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 70,98

- Critère : ACR20
. Temps : Mois 12
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 61,72
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 70,21 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 67,62

- Critère : ACR 50
. Temps : Mois 3
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 31,51
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 40,96 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 37,31

- Critère : ACR 50
. Temps : Mois 6
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 38,28
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 46,01 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 43,78

- Critère : ACR 50
. Temps : Mois 12
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 39,31
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 47,61 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 45,85

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 3
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 13,54
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 19,41 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 14,51

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 6
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 18,23
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 25,00 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 20,73

- Critère : ACR70
. Temps : Mois 12
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 384 : 21,09
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N = 376 : 28,99 (t)
. Adalimumab + MTX - N = 386 : 25,91

(*) p < 0,05 ;(**) p < 0,001 ; (***) p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ;
(t) p < 0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans
ajustement pour comparaisons multiples)
N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration > ou = 20, 50, 70 % du score ACR (American College
of Rheumatology) ; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.


* Réponse DAS28-4(VS)

Les patients inclus dans les études de Phase III ont présenté un score d'activité de la maladie (DAS28- 4[VS]) moyen de 6,1 – 6,7 à l'inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 – 2,0 et 1,9 – 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant le placebo (0,7 – 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans les Données 7.

Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois

-> ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF

- Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX :
. Temps d'évaluation : Mois 3
. N : 133
. % : 6

- Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX
. Temps d'évaluation : Mois 3
. N : 134
. % : 8 (*)

- Placebo + MTX
. Temps d'évaluation : Mois 3
. N : 132
. % : 2

-> ORAL Sync : patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs

- Tofacitinib 5 mg deux fois par jour
. Temps d'évaluation : Mois 6
. N : 312
. % : 8 (*)

- Tofacitinib 10 mg deux fois par jour
. Temps d'évaluation : Mois 6
. N : 315
. % : 11 (***)

- Placebo
. Temps d'évaluation : Mois 6
. N : 158
. % : 3

-> ORAL Standard : patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

- Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX
. Temps d'évaluation : Mois 6
. N : 198
. % : 6 (*)

- Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX
. Temps d'évaluation : Mois 6
. N : 197
. % : 11 (***)

- Adalimumab 40 mg SC toutes les deux semaines + MTX
. Temps d'évaluation : Mois 6
. N : 199
. % : 6 (*)

- Placebo + MTX
. Temps d'évaluation : Mois 6
. N : 105
. % : 1

(*) p <0,05 ; (***) p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d'activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.


* Réponse radiographique

Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l'inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l'inclusion du STSm et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement de l'interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.

Dans l'étude ORAL Scan, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d'érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).

Dans l'étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans les Données 8, inhibition qui s'est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d'érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.

Données 8 : progression radiographique à 6 et 12 mois

-> ORAL Scan: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX

- STSm (c) - Valeur initiale / Mois 6 / Mois 12
. Placebo + MTX - N=139 - Moyenne (ET) (a) : 33 (42) / 0,5 (2,0) / 1,0 (3,9)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - N=277 - Moyenne (ET) (a) : 31 (48) / 0,1 (1,7) / 0,3 (3,0)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX - Différence moyenne par rapport au Placebo (b) (IC) : - / -0,3 (-0,7 ; 0,0) / -0,6 (-1,3 ; 0,0)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - N=290 - Moyenne (ET) (a) : 37 (54) / 0,1 (2,0) / 0,1 (2,9)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + MTX - Différence moyenne par rapport au Placebo (b) (IC) : - / -0,4 (-0,8 ; 0,0) / -0,9 (-1,5 ; -0,2)

-> ORAL Start: patients naïfs de MTX

- STSm (c) - Valeur initiale / Mois 6 / Mois 12
. MTX - N=168 - Moyenne (ET) (a) : 16 (29) / 0,9 (2,7) / 1,3 (3,7)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour N=344 - Moyenne (ET) (a) : 20 (41) / 0,2 (2,3) / 0,4 (3,0)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - Différence moyenne par rapport au MTX d (IC) : - / -0,7 (-1,0 ; -0,3) / -0,9 (-1,4 ; -0,4)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour N=368 - Moyenne (ET) (a) : 19 (39) / 0,0 (1,2) / 0,0 (1,5)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - Différence moyenne par rapport au MTX (d) (IC) : - / -0,8 (-1,2 ; -0,4) / -1,3 (-1,8 ; -0,8)

(a) ET = Ecart Type
(b) Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)
(c) Les données à 6 mois et 12 mois représentent l'évolution moyenne par rapport à l'inclusion
(d) Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)


* Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Ce médicament, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l'indique le score HAQ-DI. Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l'inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2e semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans les Données 9.

Données 9 : Variation moyenne des Moindres Carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l'inclusion

-> Placebo + MTX

- ORAL Standard: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
. N=96 : -0,24

- ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
. N=118 : -0,18

-> Tofacitinib - 5 mg deux fois par jour + MTX

- ORAL Standard: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
. N=185 : -0,54 (***)

- ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
. N=117 : -0,43 (***)

-> Tofacitinib - 10 mg deux fois par jour + MTX

- ORAL Standard: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
. N=183 : -0,61 (***)

- ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
. N=125 : -0,46 (***)

-> Adalimumab 40 mg une semaine sur deux + MTX

- ORAL Standard: patients ayant présenté une réponse inadéquate au MTX
. N=188 : -0,50 (***)

- ORAL Step: patients ayant présenté une réponse inadéquate à un inhibiteur du TNF
. NA : NA

-> Placebo +DMARD(s)

- ORAL Sync: patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
. N=0,147 : - 0,21

-> Tofacitinib 5 mg deux fois par jour + DMARD(s)
- ORAL Sync: patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
. N=292 : - 0,46 (***)

-> Tofacitinib 10 mg deux fois par jour + DMARD(s)
- ORAL Sync: patients ayant présenté une réponse inadéquate aux DMARDs
. N=292 : - 0,56 (***)

(***) p<0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36 (Short Form Health Survey -36). Comparés aux patient sous placebo, les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l'inclusion du score SF-36 sur l'ensemble des 8 domaines ainsi qu'au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l'étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

L'amélioration de la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l'ensemble des études. Dans l'ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités par tofacitinib 5 et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l'inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

Une amélioration du sommeil a été évaluée à l'aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l'ensemble des études. Dans les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu du tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l'inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.


* Maintien des réponses cliniques

Le maintien de l'effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d'études d'une durée s'étendant jusqu'à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu'à la fin des études.

Les preuves d'un maintien de l'efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu'à 5 ans sont également apportées à partir de données issues d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d' études en ouvert de suivi à long terme jusqu'à 8 ans clôturées.


* Données de sécurité contrôlées à long terme

L'étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362), post-autorisation randomisée contre comparateur actif, évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d'hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l'étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l'étude.

Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l'inhibiteur du TNF était l'étanercept 50 mg une fois par semaine ou l'adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d'évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l'incidence cumulée et l'évaluation statistique des critères d'évaluation ont été soumises à l'insu. Il s'agissait d'une étude dont la puissance était événement-dépendante qui nécessitait également le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l'étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d'un signal d'événements thromboemboliques veineux (TEV) dosedépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.

L'étude n'a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l'inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).

Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.


* MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").

Taux d'incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses

MACE (c)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,91 (0,67 ; 1,21)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 1,05 (0,78 ; 1,38)
. Tous les tofacitinib (b) : 0,98 (0,79 ; 1,19)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,73 (0,52 ; 1,01)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,24 (0,81 ; 1,91)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 1,43 (0,94 ; 2,18)
. Tous les tofacitinib (b) : 1,33 (0,91 ; 1,94)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

IM fatal (c)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,00 (0,00 ; 0,07)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 0,06 (0,01 ; 0,18)
. Tous les tofacitinib (b) : 0,03 (0,01 ; 0,09)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,06 (0,01 ; 0,17)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,00 (0,00 ; Inf)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 1,03 (0,21 ; 5,11)
. Tous les tofacitinib (b) : 1,03 (0,21 ; 5,11) 0,50 (0,10 ; 2,49)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

IM non fatal (c)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,37 (0,22 ; 0,57)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 0,33 (0,19 ; 0,53)
. Tous les tofacitinib (b) : 0,35 (0,24 ; 0,48)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,16 (0,07 ; 0,31)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 2,32 (1,02 ; 5,30)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 2,08 (0,89 ; 4,86)
. Tous les tofacitinib (b) : 2,20 (1,02 ; 4,75)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

MTEV (d)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,33 (0,19 ; 0,53)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 0,70 (0,49 ; 0,99)
. Tous les tofacitinib (b) : 0,51 (0,38 ; 0,67)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,20 (0,10 ; 0,37)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,66 (0,76 ; 3,63)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 3,52 (1,74 ; 7,12)
. Tous les tofacitinib (b) : 2,56 (1,30 ; 5,05)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

EP (d)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,17 (0,08 ; 0,33)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 0,50 (0,32 ; 0,74)
. Tous les tofacitinib (b) : 0,33 (0,23 ; 0,46)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,06 (0,01 ; 0,17)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 2,93 (0,79 ; 10,83)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 8,26 (2,49 ; 27,43)
. Tous les tofacitinib (b) : 5,53 (1,70 ; 18,02)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

TVP (d)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,21 (0,11 ; 0,38)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 0,31 (0,17 ; 0,51)
. Tous les tofacitinib (b) : 0,26 (0,17 ; 0,38)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,14 (0,06 ; 0,29)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,54 (0,60 ; 3,97)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (a) : 2,21 (0,90 ; 5,43)
. Tous les tofacitinib (b) : 1,87 (0,81 ; 4,30)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

(a) Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude.
(b) Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour.
(c) Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt.
(d) Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.

Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d'un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge > ou = 65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").


* Tumeurs malignes

Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des CCNM a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.

Taux d'incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignes (a)

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA1,13 (0,87 ; 1,45) 1,13 (0,86 ; 1,45) 1,13 (0,94 ; 1,35) 0,77 (0,55 ; 1,04)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour :
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) :
. Tous les tofacitinib (c) :
. Inhibiteur du TNF (TNFi) :

- HR (IC à 95 %) vs TNFi 1,47 (1,00 ; 2,18) 1,48 (1,00 ; 2,19) 1,48 (1,04 ; 2,09)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour :
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) :
. Tous les tofacitinib (c) :
. Inhibiteur du TNF (TNFi) :

Cancer du poumon

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,23 (0,12 ; 0,40)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0,32 (0,18 ; 0,51)
. Tous les tofacitinib (c) : 0,28 (0,19 ; 0,39)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,13 (0,05 ; 0,26)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,84 (0,74 ; 4,62)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 2,50 (1,04 ; 6,02)
. Tous les tofacitinib (c) : 2,17 (0,95 ; 4,93)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

Lymphome

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,07 (0,02 ; 0,18)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0,11 (0,04 ; 0,24)
. Tous les tofacitinib (c) : 0,09 (0,04 ; 0,17)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,02 (0,00 ; 0,10)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 3,99 (0,45 ; 35,70)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 6,24 (0,75 ; 51,86)
. Tous les tofacitinib (c) : 5,09 (0,65 ; 39,78)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

CCNM

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,61 (0,41 ; 0,86)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0,69 (0,47 ; 0,96)
. Tous les tofacitinib (c) : 0,64 (0,50 ; 0,82)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,32 (0,18 ; 0,52)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,90 (1,04 ; 3,47)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 2,16 (1,19 ; 3,92)
. Tous les tofacitinib (c) : 2,02 (1,17 ; 3,50)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

(a) Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement jusqu'à la fin de l'étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.
(b) Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.

Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge > ou = 65 ans et tabagisme actif ou ancien (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables").



* Mortalité

Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.

Taux d'incidence et hazard ratio pour la mortalité (a)

Mortalité (toutes causes confondues)

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,50 (0,33 ; 0,74)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0,80 (0,57 ; 1,09)
. Tous les tofacitinib (c) : 0,65 (0,50 ; 0,82)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,34 (0,20 ; 0,54)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,49 (0,81 ; 2,74)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 2,37 (1,34 ; 4,18)
. Tous les tofacitinib (c) : 1,91 (1,12 ; 3,27)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,08 (0,02 ; 0,20)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0,18 (0,08 ; 0,35)
. Tous les tofacitinib (c) : 0,13 (0,07 ; 0,22)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,06 (0,01 ; 0,17)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,30 (0,29 ; 5,79)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 3,10 (0,84 ; 11,45)
. Tous les tofacitinib (c) : 2,17 (0,62 ; 7,62)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

Événements CV mortels

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,25 (0,13 ; 0,43)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0,41 (0,25 ; 0,63)
. Tous les tofacitinib (c) : 0,33 (0,23 ; 0,46)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,20 (0,10 ; 0,36)

- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,26 (0,55 ; 2,88)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 2,05 (0,96 ; 4,39)
. Tous les tofacitinib (c) : 1,65 (0,81 ; 3,34)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

Tumeurs malignes mortelles

- TI (IC à 95 %) pour 100 PA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 0,10 (0,03 ; 0,23)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0,00 (0,00 ; 0,08)
. Tous les tofacitinib (c) : 0,05 (0,02 ; 0,12)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : 0,02 (0,00 ; 0,11)


- HR (IC à 95 %) vs TNFi
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 4,88 (0,57 ; 41,74)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour (b) : 0 (0,00 ; Inf)
. Tous les tofacitinib (c) : 2,53 (0,30 ; 21,64)
. Inhibiteur du TNF (TNFi) : -

(a) Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.
(b) Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude. c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.

Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini


* Rhumatisme psoriasique

L'efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de RP actif (> ou = 3 articulations gonflées et > ou = 3 articulations douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères d'évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI a3 mois par rapport à l'inclusion.

L'étude PsAI (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance) à un csDMARD (MTX pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l'étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n'était pas autorisé. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5% des patients de la sulfasalazine et 5,7% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l'inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une
enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. A 3 mois, les patients randomisés sont passés tout en respectant l'aveugle soit à tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit à tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traité jusqu'au 12ème mois. Les patients randomisés pour recevoir l'adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.

L'étude PsAII (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7% des patients de la sulfasalazine et 8,6% des patients du léflunomide. La durée médiane du RP a été de 7,5 ans. À l'inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. A 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés tout en respectant l'aveugle soit à
tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit à tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu'au 6ème mois.


- Signes et symptômes
A 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés ci-dessous.

Données 12 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et une variation moyenne par rapport à l'inclusion au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND

DMARD synthétique conventionnel Patients ayant présenté une réponse inadéquate (a) - (naïfs de TNFi) - OPAL BROADEN

- Groupe de traitement
. Placebo : N - 105
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : N - 107
. Adalimumab 40 mg SC q2S : N - 106

ACR20

- Groupe de traitement : N - 3 mois
. Placebo : 33 %
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 50 %d,(*)
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 52 %(*)

- Groupe de traitement : N - 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 59 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 64 %

- Groupe de traitement : N - 12 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 68 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 60 %

ACR50

- Groupe de traitement : N - 3 mois
. Placebo : 10 %
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 28 % (e),(**)
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 33 % (***)

- Groupe de traitement : N - 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 38 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 42 %

- Groupe de traitement : N - 12 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 45 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 41 %

ACR70

- Groupe de traitement : N - 3 mois
. Placebo : 5 %
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : NA
. Adalimumab 40 mg SC q2S : NA

- Groupe de traitement : N - 6 mois
. Placebo : 17 % (e),(*)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 18 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 23 %

- Groupe de traitement : N - 12 mois
. Placebo : 19 % (*)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 30 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 29 %

Delta LEI (f)

- Groupe de traitement : N - 3 mois
. Placebo : -0,4
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : NA
. Adalimumab 40 mg SC q2S : NA

- Groupe de traitement : N - 6 mois
. Placebo : -0,8
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -1,3
. Adalimumab 40 mg SC q2S : -1,7

- Groupe de traitement : N - 12 mois
. Placebo : -1,1 (*)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -1,3
. Adalimumab 40 mg SC q2S : -1,6

Delta DSS (f)

- Groupe de traitement : N - 3 mois
. Placebo : -2,0
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : NA
. Adalimumab 40 mg SC q2S : NA

- Groupe de traitement : N - 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -3,5
. Adalimumab 40 mg SC q2S : -5,2

- Groupe de traitement : N - 12 mois
. Placebo : -7,4
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -4,0
. Adalimumab 40 mg SC q2S : -5,4

PASI75 (g)

- Groupe de traitement : N - 3 mois
. Placebo : 15 %
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : NA
. Adalimumab 40 mg SC q2S : NA

- Groupe de traitement : N - 6 mois
. Placebo : 43 % (d),(***)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 46 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 56 %

- Groupe de traitement : N - 12 mois
. Placebo : 39 % (**)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 55 %
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 56 %

TNFi Patients ayant présenté une réponse inadéquate (b) - OPAL BEYOND (c)

- Groupe de traitement : N
. Placebo : 131
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 131

ACR20

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : 24
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 50 % (d) (***)

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 60 %

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -

ACR50

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : 15
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 30 % (e) (*)

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 38 %

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -

ACR70

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : 10
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 17 %

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 21 %

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -

Delta LEI (f)

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : -0,5
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 1,3 (*)

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -1,5

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -

Delta DSS (f)

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : -1,9
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -5,2 (*)

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -6,0

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -

PASI75 (g)

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : 14 %
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 21 %

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 34 %

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -

(*) Valeur de p nominale < 0,05 ; (**) valeur de p nominale < 0,001 ; (***) valeur de p nominale < 0,0001 pour le
traitement actif versus placebo au Mois 3.

Abréviations : SCA = surface corporelle atteinte ; delta LEI = variation de l'indice de Leeds pour l'enthésite
(Leeds Enthesitis Index) par rapport à l'inclusion ; delta DSS = variation du score de sévérité de la dactylite
(Dactylitis Severity Score) par rapport à l'inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration > ou = 20 %, 50 %, 70 % du
score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ;

N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au
traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3ème mois en raison du passage au traitement avec
tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée
toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d'étendue et de
gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration > ou = 75 % du PASI.

(a) Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.
(b) Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance.
(c) La durée de l'étude OPAL BEYOND a été de 6 mois.
(d) Atteinte d'une significativité statistique globale de p = 0,05 conformément à la procédure de test "stepdown" prédéfinie.
(e) Atteinte d'une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p < ou = 0,05
conformément à la procédure de test "step-down" prédéfinie.
(f) Pour les patients dont le score initial était > 0.(
(g) Pour les patients dont la SC initiale était > ou = 3 % et le PASI > 0.

À 3 mois, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu'ils soient naïfs d'inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L'analyse de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'activité de la maladie à l'inclusion et du sous-type de RP n'a pas permis d'identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints d'arthrite mutilante ou d'atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au
placebo.


Au cours de l'étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l'adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'activité minimalede la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l'étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'MDA. Néanmoins, tofacitinib 5 mg deux fois par jour n'a pas atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : - 1,0 ; 17,8] à 3 mois).


- Réponse radiographique
Au cours de l'étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie à l'aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l'inclusion) a été évaluée à 12 mois. A 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, respectivement, n'ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l'inclusion).

- Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé
Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l'HAQ-DI. Les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p < ou = 0,05) de la fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (Cf. Données 13).

Données 13 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion dans les études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP

Variation moyenne des Moindres Carrés du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion

DMARD synthétique conventionnel - Patients ayant présenté une réponse inadéquate (a) (naïfs de TNFi) - OPAL BROADEN

- Groupe de traitement : N
. Placebo : 104
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 107
. Adalimumab 40 mg SC q2S : 106

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : -0,18
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -0,35 (c),(*)
. Adalimumab 40 mg SC q2S : -0,38 (*)

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -0,45
. Adalimumab 40 mg SC q2S : -0,43

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -0,54
. Adalimumab 40 mg SC q2S : -0,45

TNFi - Patients ayant présenté une réponse inadéquate (b) - OPAL BEYOND

- Groupe de traitement : N
. Placebo : 131
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : 129

- Groupe de traitement : 3 mois
. Placebo : -0,14
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -0,39 (c),(***)

- Groupe de traitement : 6 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : -0,44

- Groupe de traitement : 12 mois
. Placebo : NA
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour : NA

(*) Valeur de p nominale < ou = 0,05 ; (***) valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au
Mois 3.

Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQDI
= indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l'analyse statistique ;
SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.

(a) Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d'un manque
d'efficacité et/ou d'une intolérance.
(b) Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une
intolérance.
(c) Atteinte d'une significativité statistique globale de p = 0,05 conformément à la procédure de test "stepdown" prédéfinie.

A 3 mois, le taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution > ou = 0,35 par rapport à l'inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND a été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %, respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36v2 (Short Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale < ou = 0,05). Les améliorations par rapport à l'inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu'au 6ème mois (OPAL BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu'au 12ème mois (OPAL BROADEN).

Les patients recevant tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que mesurée sur une échelle visuelle analogique de 0-100) par rapport à l'inclusion, à la Semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale < ou = 0,05).


* Spondylarthrite ankylosante

Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l'efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation contrôlé contre placebo (étude AS-I). L'étude AS-I était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 48 semaines, mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une maladie active, définie à la fois par l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), corticostéroïdes ou DMARD.

Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, de l'inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l'ont reçue) et/ou d'AINS (81,8 % l'ont reçue) de l'inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1 ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d'évaluation principal était d'évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.

- Réponse clinique
Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16. Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I

- Réponse ASAS20 (*), %
. Placebo (N = 136) : 29
. Tofacitinib - 5 mg deux fois par jour (N = 133) : 56
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : 27 (16 ; 38) (**)

- Réponse ASAS40 (*), %
. Placebo (N = 136) : 13
. Tofacitinib - 5 mg deux fois par jour (N = 133) : 41
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : 28 (18 ; 38) (**)

(*) erreur de type I contrôlée.
(**) p < 0,0001.

L'efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) .

Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l'antécédent thérapeutique à la semaine 16, étude AS-I

Critère d'évaluation de l'efficacité

- Antécédents de traitements antérieurs - Naïf de bDMARD :
. Placebo - N : 105
. ASAS20 - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N : 102
. ASAS20 - Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : 28(15 ; 41)
. Placebo - N : 105
. ASAS40 - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N : 102
. ASAS40 - Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : 31(19 ; 43)

- Antécédents de traitements antérieurs - TNFi-IR ou bDMARD (non-IR) :
. Placebo - N : 31
. ASAS20 - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N : 31
. ASAS20 - Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : 23(1 ; 44)
. Placebo - N : 31
. ASAS40 - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N : 31
. ASAS40 - Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : 19 (2 ; 37)

ASAS20 = amélioration par rapport à l'inclusion > ou = 20 % et augmentation > ou = 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation > ou = 20 % et > ou = 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à l'inclusion > ou = 40 % et > ou = 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ; IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l'activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montrent les données ci-dessous. Les améliorations se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Composantes de l'ASAS et autres mesures de l'activité de la maladie à la Semaine 16, étude AS-I

Composantes de l'ASAS

- Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient (0-10) (a),(*)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 7,0
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -0,9
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 6,9
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) :-2,5
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -1,6 (-2,07 ; -1,05) (**)

- Douleur rachidienne totale (0-10) (a),(*)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 6,9
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -1,0
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 6,9
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) :-2,6
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -1,6 (-2,10 ; -1,14) (**)

- BASFI
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 5,9
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -0,8
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 5,8
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -2,0
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -1,2

- (0-10) (b),(*)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : -
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : -
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : (-1,66 ; -0,80) (**)

- Inflammation (0-10) (c),(*)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 6,8
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -1,0
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 6,6
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) :-2,7
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -1,7 (-2,18 ; -1,25) (**)

- Score BASDAI (d)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 6,5
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -1,1
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 6,4
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -2,6
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -1,4 (-1,88 ; -1,00) (**)

- BASMI (e),(*)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 4,4
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -0,1
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 4,5
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -0,6
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -0,5 (-0,67 ; -0,37) (**)

- hsCRP (f),(*) (mg/dL)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 1,8
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -0,1
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 1,6
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) -1,1
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -1,0 (-1,20 ; -0,72) (**)

- ASDAScrp (g),(*)
. Placebo (N = 136) - Inclusion (moyenne) : 3,9
. Placebo (N = 136) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -0,4
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Inclusion (moyenne) : 3,8
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 133) - Semaine 16 (variation de la MMC par rapport à l'inclusion) : -1,4
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -1,0 (-1,16 ; -0,79) (**)

(*) erreur de type I contrôlée.
(**) p < 0,0001.
(a) Mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus sévère.
(b) Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = facile et 10 = impossible. c L'inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI. d Score total de l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath. e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath. f Protéine C réactive à haute sensibilité. g Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive. MMC = moyenne des moindres carrés


* Autres résultats liés à la santé

Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes par rapport à l'inclusion de la qualité de vie de la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (4,0 vs -2,0) et du score total de l'évaluation fonctionnelle de la maladie chronique - Fatigue (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients sous placebo à la Semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l'inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d'état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey 36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.


* Rectocolite hémorragique

L'efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib pour le traitement de patients adultes atteints de RCH active modérée à sévère (score de Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique = 2 et sous-score des saignements rectaux > ou = 1) ont été évaluées au cours de 3 études multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo : 2 études d'induction identiques (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2) suivies d'une étude d'entretien (OCTAVE Sustain). Les patients recrutés avaient fait l'objet d'au moins 1 échec d'un traitement conventionnel, incluant des corticostéroïdes, des immunomodulateurs et/ou un inhibiteur du TNF. Des doses concomitantes stables d'aminosalicylates oraux et de corticostéroïdes (prednisone ou dose quotidienne équivalente jusqu'à 25 mg) étaient autorisées avec réduction des corticostéroïdes jusqu'à leur interruption imposée dans les 15 semaines suivant l'inclusion dans l'étude d'entretien. Tofacitinib était administré en monothérapie (c'est-à-dire sans utilisation concomitante d'agents biologiques et d'immunosuppresseurs) pour la RCH.

Les données 14 fournissent des informations supplémentaires concernant le plan de l'étude concernée et les caractéristiques de la population.

Données 14 : Études cliniques de Phase III portant sur tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez les patients atteints de RCH

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Nombre de patients recrutés
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 598
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 541
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : 593

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Durée de l'étude
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 8 semaines
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 8 semaines
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : 52 semaines

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Critère d'évaluation principal de l'efficacité
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : Rémission
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : Rémission
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : Rémission

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Critères d'évaluation secondaires importants de l'efficacité
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse / Rémission sans corticostéroïdes prolongée parmi les patients en rémission à l'inclusion

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Échec antérieur d'un traitement par TNFi
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 51,3 %
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 52,1 %
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : 44,7 %

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Échec antérieur d'un traitement par corticostéroïdes
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 74,9 %
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 71,3 %
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : 75,0 %

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Échec antérieur d'un traitement par immunosuppresseurs
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 74,1 %
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 69,5 %
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : 69,6 %

- Groupes de traitement (rapport de randomisation) : Utilisation des corticostéroïdes à l'inclusion
. OCTAVE Induction 1 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 45,5 %
. OCTAVE Induction 2 - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (4:1) : 46,8 %
. OCTAVE Sustain - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour Tofacitinib 10 mg deux fois par jour Placebo (1:1:1) : 50,3 %

Abréviations : TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; RCH = rectocolite hémorragique.

De plus, la sécurité et l'efficacité de tofacitinib ont été évaluées au cours d'une étude d'extension en ouvert, à long terme (OCTAVE Open). Les patients qui avaient terminé 1 des études d'induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) mais n'avaient pas obtenu de réponse clinique ou les patients qui avaient terminé ou étaient sortis de façon précoce en raison d'un échec du traitement lors de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain) étaient éligibles à l'étude OCTAVE Open. Les patients des études OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2 n'ayant pas obtenu de réponse clinique après 8 semaines au cours de l'étude OCTAVE Open devaient sortir de l'étude OCTAVE Open. La
diminution des corticostéroïdes était également requise lors de l'entrée dans l'étude OCTAVE Open.


* Données d'efficacité de l'induction (OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2)

Le critère d'évaluation principal des études OCTAVE Induction 1 et OCTAVE Induction 2 était la proportion des patients en rémission à la semaine 8 et le critère d'évaluation secondaire important était la proportion des patients présentant une amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8. La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo total < ou = 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0. L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de 0 ou 1.

Une proportion significativement plus élevée de patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission, une amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse et une réponse clinique à la semaine 8 par rapport au placebo au cours des deux études, comme indiqué ci-dessous.

Les résultats en matière d'efficacité basés sur les lectures endoscopiques par les centres de l'étude étaient cohérents avec les résultats basés sur les lectures endoscopiques centralisées.

Données 15 : Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 8 (OCTAVE Induction Étude 1 et OCTAVE Induction Étude 2)

OCTAVE Induction Étude 1

- Critère d'évaluation : Rémission (a)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 122 : 8,2 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 18,5 % (tt)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 122 : 11,5 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 24,8 % (tt)

- Critère d'évaluation : Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse (b)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 122 : 15,6 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 31,3 % (t)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 122 : 23,0 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 23,0 %

- Critère d'évaluation : Normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (c)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 122 : 1,6 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 6,7 % (tt)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 122 : 2,5 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 10,9 % (tt)

- Critère d'évaluation : Réponse clinique (d)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 122 : 32,8 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 59,9 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 122 : 34,4 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 60,7 %(*)

OCTAVE Induction Étude 2

- Critère d'évaluation : Rémission (a)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 112 : 3,6 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 16,6 %(t)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 112 : 5,4 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 20,7 %(t)

- Critère d'évaluation : Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse (b)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 112 : 11,6 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 28,4 %(t)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 112 : 15,2 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 36,4 % (*)

- Critère d'évaluation :
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 112 :
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 :
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 112 :
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 :

- Critère d'évaluation : Normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (c)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 112 : 1,8 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 7,0 % (tt)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 112 : 0,0 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 9,1 % (tt)

- Critère d'évaluation : Réponse clinique (d)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 112 : 28,6 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 55,0 % (*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 112 : 29,5 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 58,0 % (*)

(*) p < 0,0001 ; (t) p < 0,001 ; (tt) p < 0,05.
N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.

(a). Critère d'évaluation principal : la rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo
< ou = 2 avec aucun sous-score individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
(b). Critère d'évaluation secondaire important : l'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était
définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème,
profil vasculaire diminué).
(c). La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique
de Mayo de 0.
(d). La réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l'inclusion du score de Mayo > ou = 3
points et > ou = 30 %, avec une diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux > ou = 1 point ou un
sous-score absolu des saignements rectaux de 0 ou 1.

Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF, une proportion plus importante des patients traités avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a obtenu une rémission et une amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse à la semaine 8 par rapport au placebo. Cette différence entre les traitements était constante entre les 2 sous-groupes (Données 16).

Données 16. Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation principal et secondaires importants de l'efficacité à la semaine 8 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE Induction Étude 1 et OCTAVE Induction Étude 2, lecture endoscopique centralisée)

OCTAVE Induction Étude 1

Rémission (a)

- Critère d'évaluation : Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
. Placebo - N = 122 : 1,6 % (1/64)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 11,1 % (27/243)

- Critère d'évaluation : Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF (b)
. Placebo - N = 122 : 15,5 % (9/58)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 26,2 % (61/233)

Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse (c)

- Critère d'évaluation : Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
. Placebo - N = 122 : 6,3 % (4/64)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 22,6 % (55/243)

- Critère d'évaluation : Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF (b)
. Placebo - N = 122 : 25,9 % (15/58)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 476 : 40,3 % (94/233)

OCTAVE Induction Étude 2

Rémission (a)

- Critère d'évaluation : Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
. Placebo - N = 112 : 0,0 % (0/60)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 11,7 % (26/222)

- Critère d'évaluation : Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF (b)
. Placebo - N = 112 : 7,7 % (4/52)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 21,7 % (45/207)

Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse (c)

- Critère d'évaluation : Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
. Placebo - N = 112 : 6,7 % (4/60)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 21,6 % (48/222)

- Critère d'évaluation : Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF (b)
. Placebo - N = 112 : 17,3 % (9/52)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 429 : 35,7 % (74/207)

TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.

(a). La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo < ou = 2 avec aucun sous-score
individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
(b). Patients naïfs d'inhibiteur du TNF inclus
(c). L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de
Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).

Dès la semaine 2, la visite de l'étude programmée le plus précocement, et à chaque visite par la suite, des différences significatives ont été observées entre tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le placebo dans les modifications, par rapport à l'inclusion, des saignements rectaux et de la fréquence des selles, ainsi que du score de Mayo partiel.


* Entretien (OCTAVE Sustain)

Les patients ayant terminé 8 semaines d'une des études d'induction et obtenu une réponse clinique ont été à nouveau randomisés dans l'étude OCTAVE Sustain ; 179 patients sur 593 (30,2 %) étaient en rémission à l'inclusion dans OCTAVE Sustain.

Le critère d'évaluation principal de l'étude OCTAVE Sustain était la proportion des patients en rémission à la semaine 52. Les 2 critères d'évaluation secondaires importants étaient la proportion des patients présentant une amélioration de l'aspect endoscopique à la semaine 52 et la proportion des patients présentant une rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l'inclusion dans OCTAVE Sustain.

Une proportion significativement plus élevée de patients dans les groupes de traitement tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour a rempli les critères d'évaluation suivants à la semaine 52 par rapport au placebo : rémission, amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse, normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse, maintien de la réponse clinique, rémission parmi les patients en rémission à l'inclusion, et rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l'inclusion, comme indiqué ci-dessous.

Données 17 : Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation de l'efficacité à la semaine 52 (OCTAVE Sustain)

- Critère d'évaluation : Rémission (a)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 198 : 11,1 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 34,3 %(*)
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 40,6 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 198 : 13,1 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 39,4 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 47,7 %(*)

- Critère d'évaluation : Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse (b)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 198 : 13,1 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 37,4 %(*)
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 45,7 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 198 : 15,7 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 44,9 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 53,8 %(*)

- Critère d'évaluation : Normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse (c)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 198 : 4,0 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 14,6 %(**)
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 16,8 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 198 : 5,6 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 22,2 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 29,4 %(*)

- Critère d'évaluation : Maintien de la réponse clinique (d)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 198 : 20,2 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 51,5 %(*)
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 61,9 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 198 : 20,7 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 51,0 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 61,4 %(*)

- Critère d'évaluation : Rémission parmi les patients en rémission à l'inclusion (a),(f)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 198 : 10,2 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 46,2 %(*)
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 56,4 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 198 : 11,9 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 50,8 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 65,5 %(*)

- Critère d'évaluation : Rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l'inclusion (e),(f)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 198 : 5,1 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 35,4 %(*)
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 47,3 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 198 : 11,9 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 47,7 %(*)
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 58,2 %(*)

- Critère d'évaluation : Rémission sans corticostéroïdes parmi les patients prenant des corticostéroïdes à l'inclusion (a),(g)
. Lecture endoscopique centralisée - Placebo - N = 198 : 10,9 %
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 :27,7 % (t)
. Lecture endoscopique centralisée - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 27,6 %(t)
. Lecture endoscopique locale - Placebo - N = 198 : 13,9 %
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 32,7 %(t)
. Lecture endoscopique locale - Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 31,0 % (t)

(*) p < 0,0001 ; (**) p < 0,001 ; (t) p < 0,05 pour tofacitinib versus placebo.
N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.

(a). La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo < ou = 2 avec aucun sous-score
individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
(b). L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de
Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
(c). La normalisation de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique
de Mayo de 0.
(d). Le maintien de la réponse clinique était définie comme une diminution par rapport à l'inclusion dans l'étude
d'induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) du score de Mayo > ou = 3 points et > ou = 30 %, avec une
diminution conjointe du sous-score des saignements rectaux > ou = 1 point ou un sous-score des saignements
rectaux de 0 ou 1. Les patients devaient être en réponse clinique à l'inclusion dans l'étude d'entretien
OCTAVE Sustain.
(c). La rémission prolongée sans corticostéroïdes a été définie comme une rémission sans prise de corticostéroïdes
pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.
(f). N = 59 pour le placebo, N = 65 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 55 pour tofacitinib 10 mg deux
fois par jour.
(g). N = 101 pour le placebo, N = 101 pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour, N = 87 pour tofacitinib 10 mg
deux fois par jour.

Dans les deux sous-groupes de patients avec ou sans échec d'un inhibiteur du TNF antérieur, une proportion plus importante des patients traités soit avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour a atteint les critères d'évaluation suivants à la semaine 52 de l'étude OCTAVE Sustain par rapport au placebo : rémission, amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse ou rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l'inclusion (Données 18). Cette différence entre traitement et placebo était similaire pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans le sous-groupe des patients sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF. Dans le sous-groupe des patients avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF, la différence observée entre traitement et placebo était numériquement plus importante pour tofacitinib 10 mg deux fois par jour que pour tofacitinib 5 mg deux fois par jour de 9,7 à 16,7 points de pourcentage pour les critères d'évaluation principal et secondaires importants.

Données 18 : Proportion des patients remplissant les critères d'évaluation principal et secondaires importants de l'efficacité à la semaine 52 par sous-groupe de traitement par un inhibiteur du TNF (OCTAVE Sustain, lecture
endoscopique centralisée)

Rémission (a)

- Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
. Placebo - N = 198 : 10/89 (11,2 %)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 20/83 (24,1 %)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 34/93 (36,6 %)

- Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF (b)
. Placebo - N = 198 : 12/109 (11,0 %)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 48/115 (41,7 %)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 46/104 (44,2 %)

Amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueusec

- Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
. Placebo - N = 198 : 11/89 (12,4 %)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 25/83 (30,1 %)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 37/93 (39,8 %)

- Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF (b)
. Placebo - N = 198 : 15/109 (13,8 %)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 49/115 (42,6 %)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 53/104 (51,0 %)

Rémission prolongée sans corticostéroïdes aux semaines 24 et 52 parmi les patients en rémission à l'inclusion (d)

- Avec échec antérieur d'un inhibiteur du TNF
. Placebo - N = 198 : 1/21 (4,8 %)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 4/18 (22,2 %)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 7/18 (38,9 %)

- Sans échec antérieur d'un inhibiteur du TNF (b)
. Placebo - N = 198 : 2/38 (5,3 %)
. Tofacitinib 5 mg deux fois par jour - N = 198 : 19/47 (40,4 %)
. Tofacitinib 10 mg deux fois par jour - N = 197 : 19/37 (51,4 %)

TNF = facteur de nécrose tumorale ; N = nombre de patients dans l'ensemble d'analyse.

(a). La rémission était définie comme une rémission clinique (un score de Mayo < ou = 2 avec aucun sous-score
individuel > 1) et un sous-score des saignements rectaux de 0.
(b). Patients naïfs d'inhibiteur du TNF inclus.
(c). L'amélioration de l'aspect endoscopique de la muqueuse était définie comme un sous-score endoscopique de Mayo de 0 (normal ou maladie inactive) ou de 1 (érythème, profil vasculaire diminué).
(d). La rémission prolongée sans corticostéroïdes était définie comme une rémission sans prise de
corticostéroïdes pendant au moins 4 semaines avant la visite lors des deux semaines 24 et 52.

La proportion des patients dans les deux groupes tofacitinib qui ont présenté un échec du traitement était inférieure à celle du groupe placebo à tous les points d'évaluation, dès la semaine 8, le premier point d'évaluation auquel un échec du traitement a été évalué, comme indiqué à la Figure 2.

Figure 2. Délai jusqu'à l'échec du traitement lors de l'étude du traitement d'entretien OCTAVE Sustain (courbes de Kaplan-Meier) (Cf. RCP)

- Résultats liés à la santé et à la qualité de vie
Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l'inclusion, à celle du placebo pour les scores PCS (composant physique abrégé) et MCS (composant mental abrégé) et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 au cours des études d'induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l'amélioration par rapport au placebo pour les scores PCS et MCS et dans la totalité des 8 domaines du SF-36 aux semaines 24 et 52.

Tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré une amélioration supérieure, par rapport à l'inclusion, à celle du placebo à la semaine 8 pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l'IBDQ (Questionnaire Maladie intestinale inflammatoire) (symptômes intestinaux, fonction systémique, fonction émotionnelle et fonction sociale) au cours des études d'induction (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Au cours de l'étude d'entretien (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour a montré un maintien supérieur de l'amélioration par rapport au placebo pour le score total et tous les scores des 4 domaines de l'IBDQ aux semaines 24 et 52.

Des améliorations ont également été observées dans l'EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) et divers domaines du questionnaire WPAI-UC (Détérioration de la productivité au travail et de l'activité) dans les études d'induction et d'entretien par rapport au placebo.


* Étude d'extension en ouvert (OCTAVE Open)

Les patients n'ayant pas obtenu de réponse clinique dans l'une des études d'induction (OCTAVE Induction 1 ou OCTAVE Induction 2) après 8 semaines de tofacitinib 10 mg deux fois par jour ont été autorisés à entrer dans une étude d'extension en ouvert (OCTAVE Open). Après 8 semaines supplémentaires de tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, 53 % (154/293) des patients ont obtenu une réponse clinique et 14 % (42/293) ont obtenu une rémission. Les patients ayant obtenu une réponse clinique dans l'une des études d'induction (OCTAVE Induction
1 ou OCTAVE Induction 2) avec tofacitinib 10 mg deux fois par jour mais ayant présenté un échec du traitement après que leur dose ait été réduite à tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou après un arrêt du traitement dans OCTAVE Sustain (c'est-à-dire, qu'ils ont été randomisés au placebo), ont vu leur dose augmentée à tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open. Après 8 semaines sous tofacitinib 10 mg deux fois par jour dans OCTAVE Open, une rémission a été obtenue chez 35 % (20/58) des patients ayant reçu tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans OCTAVE Sustain et 40 % (40/99) des patients ayant fait l'objet d'un arrêt de la dose dans OCTAVE Sustain. Au mois 12 de
OCTAVE Open, 52 % (25/48) et 45 % (37/83) de ces patients ont obtenu une rémission, respectivement.

De plus, au mois 12 de l'étude OCTAVE Open, 74 % (48/65) des patients qui avaient obtenu une rémission à la fin de l'étude OCTAVE Sustain sous soit tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit tofacitinib 10 mg deux fois par jour étaient restés en rémission pendant qu'ils recevaient tofacitinib 5 mg deux fois par jour.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans d'autres types plus rares d'arthrite juvénile idiopathique et dans la rectocolite hémorragique (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et RP juvénile
Le programme de phase 3 de tofacitinib pour l'AJI comprenait un essai de phase 3 terminé (étude JIA-I [A3921104]) et un essai d'extension à long terme (ELT) en cours (A3921145). Les sous-groupes AJI suivants ont été inclus dans ces études : les patients atteints de polyarthrite à RF+ ou RF-, d'oligoarthrite étendue, d'AJI systémique présentant une arthrite active et aucun symptôme systémique actuel (désignés par l'ensemble de données JIA polyarticulaire) et deux sous-groupes distincts de patients atteints de RP juvénile et d'arthrite avec enthésite (ERA). Cependant, la
population d'efficacité AJI polyarticulaire ne comprend que les sous-groupes de patients atteints de
polyarthrite à RF+ ou RF- ou d'oligoarthrite étendue ; des résultats non concluants ont été observés
dans le sous-groupe des patients atteints d'AJI systémique présentant une arthrite active et aucun
symptôme systémique actuel. Les patients atteints de RP juvénile sont inclus dans un sous-groupe
d'efficacité distinct. Les patients atteints d'ERA ne sont pas inclus dans l'analyse d'efficacité.

Tous les patients éligibles dans l'étude JIA-I ont reçu, en ouvert, des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour pendant 18 semaines (phase préalable) ; les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de la phase en ouvert ont été randomisés (1/1) pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib, soit un placebo dans la phase en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines. Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse ACR30 pour l'AJI à la fin de la phase préalable en ouvert ou qui ontconnu un seul épisode de poussée de la maladie à un moment quelconque ont été exclus de l'étude. Au
total, 225 patients ont été recrutés dans la phase préalable en ouvert. Parmi eux, 173 (76,9 %) patients ont été éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle pour recevoir soit des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib actif ou une solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour (n = 88), soit un placebo (n = 85). 58 (65,9 %) patients du groupe tofacitinib et 58 (68,2 %) patients du groupe placebo prenaient du MTX pendant la phase en double aveugle, ce qui était autorisé mais non requis par le protocole. 133 patients atteints d'AJI polyarticulaire [polyarthrite à RF+ ou RF- et oligoarthrite étendue] et 15 patients atteints de RP juvénile ont été randomisés dans la phase en double aveugle de l'étude et inclus dans les analyses d'efficacité présentées ci-dessous.

- Signes et symptômes
Une proportion significativement plus faible de patients atteints d'AJI polyarticulaire dans l'étude JIAI et traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour ont présenté une poussée à la semaine 44 par rapport aux patients recevant le placebo. Une proportion significativement plus élevéede patients atteints d'AJI polyarticulaire traités par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib ou la solution buvable de tofacitinib a obtenu des réponses ACR30, 50 et 70 pour l'AJI par rapport aux patients sous placebo à la semaine 44.

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l'étude.

La survenue de poussées de la maladie et les résultats ACR30/50/70 dans l'AJI ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d'AJIpolyarticulaire traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour avec l'utilisation concomitante de MTX au Jour 1 [n = 101 (76 %)] et ceux sous tofacitinib en monothérapie [n = 32 (24 %)]. En outre, la survenue d'une poussée de la maladie et les résultats ACR30/50/70 de l'AJI ont également été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par rapport au placebo pour les patients atteints d'AJIpolyarticulaire ayant déjà reçu un bDMARD [n = 39 (29 %)] et ceux naïfs de bDMARD [n = 94 (71 %)].

Dans l'étude JIA-I, à la semaine 2 de la phase préalable en ouvert, la réponse ACR30 chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire a été de 45,03 %.

Critères d'évaluation de l'efficacité principal et secondaires chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire à la semaine 44 (*) dans l'étude JIA-I (toutes les valeurs de p < 0,05)


- Critère d'évaluation principal(erreur de type I contrôlée) : Survenue d'une poussée de la maladie
. Groupe de traitement : Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)
. Taux d'occurrence : 28 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : -24,7 (-40,8 ; -8,5)

- Critère d'évaluation principal(erreur de type I contrôlée) : Survenue d'une poussée de la maladie
. Groupe de traitement : Placebo (N = 66)
. Taux d'occurrence : 53 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : -24,7 (-40,8 ; -8,5)

- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : ACR30 pour l'AJI
. Groupe de traitement : Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)
. Taux de réponse : 72 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : 24,7 (8,50 ; 40,8)

- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : ACR30 pour l'AJI
. Groupe de traitement : Placebo(N = 66)
. Taux de réponse : 47 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : 24,7 (8,50 ; 40,8)

- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : ACR50 pour l'AJI
. Groupe de traitement : Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)
. Taux de réponse : 67 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : 20,2 (3,72 ; 36,7)

- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : ACR50 pour l'AJI
. Groupe de traitement : Placebo (N = 66)
. Taux de réponse : 47 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : 20,2 (3,72 ; 36,7)

- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : ACR70 pour l'AJI
. Groupe de traitement : Tofacitinib 5 mg deux fois par jour (N = 67)
. Taux de réponse : 55 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : 17,4 (0,65 ; 34,0)

- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : ACR70 pour l'AJI
. Groupe de traitement : Placebo (N = 66)
. Taux de réponse : 38 %
. Différence (%) par rapport au placebo (IC à 95 %) : 17,4 (0,65 ; 34,0)

- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : Changement de l'indice d'invalidité CHAQ par rapport au début de l'essai en double aveugle
. Groupe de traitement : Tofacitinib 5mg deux fois par jour(N = 67 ; n = 46)
. Moyenne des MC (ETM) : -0,11 (0,04)
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -0,11 (-0,22 ; -0,01)


- Critères d'évaluation secondaires(erreur de type I contrôlée) : Changement de l'indice d'invalidité CHAQ par rapport au début de l'essai en double aveugle
. Groupe de traitement : Placebo(N = 66 ; n = 31)
. Moyenne des MC (ETM) : 0,00 (0,04)
. Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) : -0,11 (-0,22 ; -0,01)

ACR = American College of Rheumatology ; CHAQ = childhood health assessment questionnaire (questionnaire
d'évaluation de la santé des enfants) ; IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; n = nombre de patients ayant des observations à la visite ; N = nombre total de patients ; AJI = arthrite juvénile idiopathique ; ETM = erreur-type de la moyenne.
(*) La phase en double aveugle de 26 semaines s'étend de la semaine 18 à la semaine 44, le jour de la randomisation et après.

Les critères d'évaluation contrôlés par erreur de type I sont testés dans cet ordre : poussée de la maladie, ACR50 pour l'AJI, ACR30 pour l'AJI, ACR70 pour l'AJI, indice d'invalidité CHAQ.

Dans la phase en double aveugle, chacun des composants de la réponse ACR pour l'AJI a révélé une plus grande amélioration par rapport à l'inclusion en ouvert (Jour 1) à la semaine 24, et à la semaine 44 pour les patients atteints d'AJI polyarticulaire traités avec la solution buvable de tofacitinib dosée à 5 mg deux fois par jour ou l'équivalent en fonction du poids deux fois par jour par rapport à ceux recevant le placebo dans l'étude JIA-I.


* Fonction physique et qualité de vie liée à la santé

Les changements de la fonction physique dans l'étude JIA-I ont été mesurés par l'indice d'invalidité CHAQ. Le changement moyen par rapport à l'inclusion en double aveugle de l'indice d'invalidité CHAQ chez les patients atteints d'AJI polyarticulaire a été significativement plus faible dans le groupe traité par les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour ou par la solution buvablede tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour par rapport au placebo à la semaine 44. Les résultats de changement moyen par rapport à l'inclusion en double aveugle de l'indice d'invalidité CHAQ ont été favorables au tofacitinib 5 mg deux fois par jour par
rapport au placebo dans les sous-types d'AJI polyarthrite à RF+, polyarthrite à RF-, oligoarthrite étendue et RP juvénile et ont été cohérents avec ceux de la population globale de l'étude.

Après l'administration orale de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 4 heures et la demi-vie est d'environ 6 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures avec une accumulation négligeable après une administration quotidienne. L'AUC et la Cmax à l'état d'équilibre de tofacitinib pour le tofacitinib 11 mg, comprimé à libération prolongée administré une fois par jour sont équivalentes à celles du tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés administré deux fois par jour.


* Absorption et distribution

L'administration concomitante de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée avec un repas riche en matières grasses n'a entraîné aucune fluctuation de l'AUC alors que la Cmax a été augmentée de 27 %.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de tofacitinib aux protéines sériques est d'environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec l'albumine et ne semble pas se lier à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Le tofacLe profil PK de tofacitinib est caractérisé par une absorption rapide (les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0,5 à 1 heure), une élimination rapide (demi-vie d'environ 3 heures) et des augmentations proportionnelles à la dose de l'exposition systémique. Les concentrations à l'état d'équilibre sont obtenues en 24 - 48 heures, avec une accumulation négligeable après deux administrations par jour.


* Absorption et distribution

Tofacitinib est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale de 74 %.L'administration concomitante de tofacitinib avec un repas riche en matières grasses n'a entraîné aucune fluctuation de l'AUC alors que la Cmax a été réduite de 32 %. Dans les études cliniques, tofacitinib était administré indépendamment des repas.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de tofacitinib aux protéines sériques est d'environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec l'albumine et ne semble pas se lier à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Tofacitinib est distribué à parts égales entre les globules rouges et le plasma.


* Biotransformation et élimination

Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 % d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l'être humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l'inhibition des JAK1/3. Aucune preuve de stéréoconversion n'a été détectée dans les échantillons humains. L'activité pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère.In vitro, tofacitinib est un substrat du MDR1, mais n'est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.


* Pharmacocinétique chez les patients

En raison de l'inflammation chronique, l'activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l'activité de l'enzyme CYP.

L'analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l'exposition systémique (AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d'âge moyen de 55 ans. Il a été estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données disponibles ont également démontré qu'il n'existe aucune différence majeure au niveau de l'AUC de tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales (Cmax) plus élevées et des concentrations minimales (Cmin) plus basses chez les patients les plus légers. Néanmoins, cette différence n'est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets (coefficient de variation en pourcentage) de l'AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.

Les résultats de l'analyse PK de population chez les patients atteints de RP actif, d'une RCH modérée à sévère ou de SA étaient cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.


* Insuffisance rénale

Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 - 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine : 30 - 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 4.2). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale de tofacitinib était relativement faible. Après l'administration d'une dose unique de 10 mg, l'AUC moyenne chez les sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure d'environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 - 95 %) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Dans les essaisétudes cliniques, tofacitinib n'a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine à l'inclusion (estimée par la formule de Cockroft-Gault) était inférieure à 40 mL/min (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance hépatique

Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des essaisétudes cliniques, tofacitinib n'a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou C positif.


* Interactions

Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n'est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.


* Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une équivalence PK (AUC et Cmax) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.


* Population pédiatrique

- Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
L'analyse PK de population basée sur les résultats des comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour et de la solution buvable de tofacitinib équivalente en fonction du poids deux fois par jour a indiqué que la clairance de tofacitinib et le volume de distribution diminuaient tous deux avec la diminution du poids corporel chez les patients atteints d'AJI. Les données disponibles ont indiqué qu'il n'y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans l'exposition au tofacitinib (AUC), en fonction de l'âge, de la race, du sexe, du type de patient ou de la sévérité de la maladie à l'inclusion. La variabilité entre les sujets (% du coefficient de variation) de l'AUC a été estimée à environ 24 %.

Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des JAK). Des effets indésirables liés à l'immunosuppression, tels que des infections bactériennes et virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d'exposition correspondant à 6 ou 3 fois l'exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l'être humain à une dose de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d'exposition correspondant à 5 ou 2,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L'exposition chez les singes à
la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou 0,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D'autres observations à des doses supérieures à l'exposition chez l'être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastro-intestinal.

D'après les résultats issus d'une série de tests de mutations génétiques et d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique.

Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le tofacitinib n'était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d'exposition correspondant à 38 ou 19 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de Leydig chez l'être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez
des rats femelles à des niveaux d'exposition correspondant à 187 ou 94 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins, et qu'il induisait des effets sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de sites d'implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le développement péri/post-natal. Tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après l'administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au tofacitinib n'a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l'être humain.

Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n'a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans l'étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n'a été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques compatibles avec l'inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I
Médicament à prescription initiale hospitalière annuelle
Prescription et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en dermatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en hépato/gastro-entérologie

Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").

Ce médicament en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Ce médicament est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) active modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate, une perte de réponse ou une intolérance soit au traitement conventionnel, soit à un agent biologique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Tofacitinib est indiqué dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-] et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par DMARD antérieur.

Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.

Tofacitinib est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) juvénile chez les patients âgés de 2 ans et plus, ayant présenté une réponse inadéquate à un traitement par DMARD antérieur.

Tofacitinib peut être administré en association au méthotrexate (MTX) ou en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque la poursuite du traitement avec le MTX est inadaptée.

Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel.

* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Voie orale.
Ce médicament est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les comprimés de tofacitinib peuvent être écrasés et pris avec de l'eau.


* Comment prendre ce médicament (Cf. Notice)

Ce médicament vous a été prescrit par un médecin spécialiste qui sait comment traiter votre arthropathie et qui assurera le suivi de votre traitement.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour.

Essayez de prendre votre comprimé à la même heure chaque jour (un comprimé le matin et un comprimé le soir).

Votre médecin peut être amené à réduire la dose si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux, ou si d'autres médicaments vous ont été prescrits. Votre médecin peut également être amené à interrompre le traitement de façon temporaire ou définitive si les analyses sanguines révèlent un faible taux de globules blancs ou de globules rouges.

Ce médicament est destiné à une administration orale. Ce médicament peut être pris au cours ou en dehors des
repas.


* Si vous avez pris plus de ce médicament que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de comprimés que vous n'auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou pharmacien.


* Si vous oubliez de prendre ce médicament

Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez le prochain comprimé à l'heure habituelle et poursuivez le traitement comme auparavant.


* Si vous arrêtez de prendre ce médicament

Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en parler à votre médecin.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Tofacitinib n'a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l'interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l'IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l'IL-17, les antagonistes de l'IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d'une augmentation de l'immunosuppression et du risque accru d'infection.

Il n'est pas recommandé d'initier le traitement par ce médicament chez les patients présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3.

Il n'est pas recommandé d'initier le traitement par ce médicament chez les patients présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 9 g/dl.

Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec ce médicament.

Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec ce médicament.

La sécurité et l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'AJI polyarticulaire et de RP juvénile n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d'autres indications (par exemple, rectocolite hémorragique) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans atteints d'AJI polyarticulaire et de RP juvénile n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du tofacitinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints d'autres indications (par exemple, rectocolite hémorragique) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu'une septicémie ou des infections opportunistes (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").
- Insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Posologie").
- Grossesse et allaitement (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").

La dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la dose indiquée en présence d'une fonction hépatique
normale est de 5 mg deux fois par jour.
La dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand la dose indiquée en présence d'une fonction hépatique
normale est de 10 mg deux fois par jour (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

La dose doit être réduite à 5 mg une fois par jour quand la dose indiquée en présence d'une fonction rénale normale
est de 5 mg deux fois par jour.
La dose doit être réduite à 5 mg deux fois par jour quand la dose indiquée en présence d'une fonction rénale
normale est de 10 mg deux fois par jour.
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent rester sous une dose réduite même après une
hémodialyse (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole)

Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par ce médicament et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose.

Tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants :
- les patients âgés de 65 ans et plus ;
- les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d'autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée) ;
- les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne).


* Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus

Compte tenu du risque accru d'infections graves, d'infarctus du myocarde, de tumeurs malignes et de mortalité toutes causes confondues associé au tofacitinib chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée e (pour plus de détails, Cf. les rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques" ci-dessous).



* Association avec d'autres traitements

Tofacitinib n'a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l'interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l'IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l'IL-17, les antagonistes de l'IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d'une augmentation de l'immunosuppression et du risque accru d'infection.

L'incidence des effets indésirables était plus élevée pour l'association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.

L'utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n'a pas été étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.


* Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des événements de MTEV graves, y compris d'embolie pulmonaire (EP), dont certains d'issue fatale, et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères > ou = 2 X LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 X LSN ; ceci n'était pas évident chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L'interprétation est limitée par le faible nombre d'événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères (évalué uniquement à l'inclusion, au Mois 12 et à la fin de l'étude). Chez les patients qui n'ont pas présenté de MTEV au cours de l'étude, les taux moyens de D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par rapport à l'inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de D-dimères > ou = 2 X LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.


Le tofacitinib 10 mg deux fois par jour pour le traitement d'entretien n'est pas recommandé chez les patients atteints de RCH présentant des facteurs de risque connus de MTEV, de MACE et de tumeur maligne, sauf en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (Cf. rubrique "Posologie").

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne (Cf. également rubrique "Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE)" et "Tumeurs malignes"), le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV autres que des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne, le tofacitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de MTEV autres que les facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d'événements thromboemboliques veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l'immobilisation, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est > ou 2 x LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques avant de décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.

Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou l'indication.


* Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients traités par tofacitinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Il convient de conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.


* Infections graves

Des cas graves, parfois fatals, d'infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d'autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le risque d'infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets aux infections.

Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement par tofacitinib chez les patients :
. atteints d'infections récurrentes,
. présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste,
. ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,
. atteints d'une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie.

Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l'objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Le risque d'infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infection chez le patient. Les critères relatifs à l'arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique "Posologie".


* Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :
. ayant été exposés à la TB,
. ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d'évaluer le risque d'infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l'administration de tofacitinib.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n'a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l'initiation d'un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l'initiation du traitement.


* Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Chez les patients traités avec tofacitinib, l'incidence du zona semble être majorée chez :
. Les patients japonais ou coréens.
. Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (Cf. rubrique "Posologie").
. Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.
. Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.

L'impact de tofacitinib sur la réactivation de l'hépatite virale chronique n'est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou de l'hépatite C positif étaient exclus des essais cliniques.

Un test de dépistage d'une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l'initiation du traitement avec tofacitinib.


* Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ont été observés chez des patients prenant du tofacitinib.

Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d'infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d'autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs malignes, en particulier des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM), des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques").

Des CCNM, des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec tofacitinib au cours d'autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.

D'autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s'y limiter le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu'un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de cancer cutané (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d'atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d'infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d'évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des essais cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l'inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.


* Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des essais cliniques, bien que le rôle de l'inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu.

Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.


* Risque cardiovasculaire

Les patients atteints de PR et de RP présentent un risque accru de troubles cardiovasculaires. Les facteurs de risque des patients traités avec tofacitinib (par ex., hypertension, hyperlipidémie) doivent être pris en charge dans le cadre des soins habituels.


* Fractures

Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib. Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles que soient l'indication et la posologie.


* Enzymes hépatiques

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d'élévation des taux d'enzymes hépatiques chez certains patients (Cf. rubrique "Effets indésirables" tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l'initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d'administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l'initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d'identifier les cas potentiels d'atteinte hépatique induite par le médicament.

Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l'administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu'à ce que ce diagnostic soit écarté.


* Hypersensibilité

Dans le cadre de l'expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité médicamenteuse associée à l'administration de tofacitinib ont été rapportés. L'angiooedème et l'urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l'administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue.


* Paramètres biologiques

- Lymphocytes
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm3 ont été associées à une incidence accrue d'infections graves. Il n'est pas recommandé d'initier ou de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm3. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, Cf. rubrique "Posologie".

- Neutrophiles
Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm3) par rapport au placebo. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm3et chez les patients pédiatriques présentant une NAN inférieure à 1 200 cellules/mm3. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, Cf. rubrique "Posologie".

- Hémoglobine
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d'hémoglobine. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients adultes présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL et chez les patients pédiatriques présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dL. L'hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d'hémoglobine, Cf. rubrique "Posologie".

- Surveillance des lipides
Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l'initiation du traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l'hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d'être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.


* Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés après l'instauration du tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d'hypoglycémie.


* Vaccinations

Avant d'initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d'AJI polyarticulaire et de RP juvénile, aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l'immunosuppression préexistante du patient.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l'antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d'effectuer des analyses sanguines à la recherche d'anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l'initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités avec tofacitinib.


* Teneur en excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium"

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n'a été menée sur l'utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu'il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Par mesure de précaution, l'utilisation de ce médicament pendant la grossesse est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications").

- Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par ce médicament et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose.

- Fertilité
Aucune étude officielle concernant l'impact éventuel sur la fertilité humaine n'a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

- Allaitement
Il n'est pas connu si ce médicament est excrété dans le lait maternel humain. Un risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Le tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Par mesure de précaution, l'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est contre indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications").

Tofacitinib n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.