Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique : facteur VIII de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD02


* Mécanisme d'action

Le facteur VIII et le facteur von Willebrand (FvW) constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Perfusé chez un patient hémophile, le facteur VIII se lie au FvW dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII : C, qui provoque de multiples hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, soit spontanément soit à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Grâce à la thérapie substitutive, les taux plasmatiques en FVIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.

Il est à noter que le taux annualisé de saignements (TAS) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteur et entre les différentes études cliniques.

Ce médicament ne contient pas de facteur von Willebrand.


* Effets pharmacodynamiques

Le temps de céphaline activée (TCA) est allongé chez les personnes atteintes d'hémophilie. La détermination du TCA est un moyen classique de mesure de l'activité biologique du facteur VIII in vitro. La normalisation du TCA après traitement par rFVIII est comparable à celle obtenue avec le facteur VIII d'origine plasmatique.


* Efficacité et sécurité cliniques

- Contrôle et prévention des hémorragies

Deux études croisées, randomisées, non contrôlées, multicentriques, en ouvert, ont été menées chez des adultes/adolescents préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère (< 1 %), ainsi qu'une étude multicentrique, non contrôlée, en ouvert, chez des enfants âgés de < 12 ans préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère.

Au total, 204 sujets ont été inclus dans le programme d'essais cliniques, dont 153 sujets âgés de > ou = à 12 ans et 51 sujets âgés de < 12 ans. Globalement, 140 sujets ont été traités pendant au moins 12 mois, dont 55 sur une durée médiane de 24 mois.

- Population pédiatrique < 12ans

L'essai pédiatrique a inclus 51 patients préalablement traités atteints d'hémophilie A, dont 26 sujets dans le groupe d'âge 6 à 12 ans et 25 sujets dans le groupe d'âge < 6 ans ayant accumulé un nombre médian de 73 JCPA (Intervalle : 37 à 103 JCPA). Les sujets ont été traités avec 2 ou 3 injections par semaine ou jusqu'à tous les deux jours à une dose de 25 à 50 UI/kg. Le nombre d'unités consommées sous prophylaxie et pour le traitement des saignements, les taux de saignement annualisés et le taux de succès du traitement des saignements sont présentés ci-dessous.

Données 3 : patients sous prophylaxie, doses reçues et taux de succès sur les saignements
=> Jeunes enfants (0 < 6 ans)
. Participants à l'étude : 25
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 36 UI/kg (21 ; 58 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 2,0 (0,0 ; 6,0)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 39 UI/kg (21 ; 72 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 92,4 %

=> Grands enfants (6 < 12 ans)
. Participants à l'étude : 26
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 0,9 (0,0 ; 5,8)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 32 UI/kg (22 ; 50 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 86,7 %

=> Adolescents et adultes 12 - 65 ans

- Étude 1
. Participants à l'étude : 62
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 31 UI/kg (21 ; 43 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 1,0 (0,0 ; 5,1)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 29 UI/kg (13 ; 54 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 86,3 %

- Étude 2 : Doses reçues 2 x/sem.
. Participants à l'étude : 28
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 30 UI/kg (21 ; 34 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 4,0 (0,0 ; 8,0)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 28 UI/kg (19 ; 39 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 95,0 %

- Étude 2 : Doses reçues 3 x/sem.
. Participants à l'étude : 31
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 37 UI/kg (30 ; 42 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 2,0 (0,0 ; 4,9)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 31 UI/kg (21 ; 49 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 97,7 %

=> Total
. Participants à l'étude : 172
. Dose/injection en prophylaxie, UI/kg de PC médiane (min, max) : 32 UI/kg (21 ; 58 UI/kg)
. TAS – tous les saignements (médiane, Q1, Q3) : 2,0 (0,0 ; 6,1)
. Dose/injection pour le traitement des hémorragies : Médiane (min ; max) : 31 UI/kg (13 ; 72 UI/kg)
. Taux de succès (a) : 91,4 %

TAS = taux annualisé de saignements
Q1 = premier quartile ; Q3 = troisième quartile
PC = poids corporel
(a) Taux de succès défini comme le % d'hémorragies traitées avec succès par < ou = à 2 injections

Le profil pharmacocinétique (PK) de ce médicament a été évalué chez des patients préalablement traités atteints d'hémophilie A sévère après administration de 50 UI/kg chez 21 sujets âgés de > ou = 18 ans, chez 5 sujets âgés de > ou = 12 ans et de < 18 ans et chez 19 sujets âgés de < 12 ans.

Un modèle pharmacocinétique de population a été développé sur la base de toutes les mesures disponibles du facteur VIII (à partir des nombreux prélèvements PK et de l'ensemble des échantillons de récupération) effectuées durant les 3 études cliniques, permettant le calcul des paramètres PK des sujets dans les diverses études. Les données 1 ci-dessous présentent les paramètres PK basés sur le modèle pharmacocinétique de population.

Données 1 : paramètres PK (moyenne géométrique [%CV]) basés sur le Test chromogénique (a)
- > ou = 18 ans (N = 109)
. T1/2 (h) : 14,8 (34)
. ASC (UI.h/dL) (b) : 1 858 (38)
. CL (dL/h/kg): 0,03 (38)
. Véq (dL/kg): 0,56 (14)

- 12 à < 18 ans (N = 23)
. T1/2 (h) : 13,3 (24)
. ASC (UI.h/dL) (b) : 1 523 (27)
. CL (dL/h/kg): 0,03 (27)
. Véq (dL/kg): 0,61 (14)

- 6 à < 12 ans (N = 27)
. T1/2 (h) : 14,1 (31)
. ASC (UI.h/dL) (b) : 1 242 (35)
. CL (dL/h/kg): 0,04 (35)
. Véq (dL/kg): 0,77 (15)

- 0 à < 6 ans (N = 24)
. T1/2 (h) : 13,3 (24)
. ASC (UI.h/dL) (b) : 970 (25)
. CL (dL/h/kg) : 0,05 (25)
. Véq (dL/kg) : 0,92 (11)

(a) D'après les estimations du modèle pharmacocinétique de population
(b) ASC, aire sous la courbe, calculée pour une dose de 50 UI/kg

Les mesures de PK répétées après 6 à 12 mois de traitement prophylactique par ce médicament n'ont révélé aucune modification pertinente des paramètres PK à la suite de ce traitement à long terme.

Une étude internationale menée dans 41 laboratoires cliniques a évalué et comparé le FVIII:C de ce médicament et d'un rFVIII pleine longueur commercialisé. Elle a montré des résultats cohérents pour les deux produits.

L'activité coagulante de ce médicament peut être mesurée dans le plasma aussi bien par un test de coagulation en un temps qu'avec un test chromogénique, ceci avec les méthodes usuelles du laboratoire.

L'analyse des taux de récupération incrémentielle chez les patients préalablement traités a montré pour ce médicament une augmentation médiane du taux de facteur VIII plasmatique de > 2 % (> 2 UI/dL) par UI/kg de poids corporel. Ce résultat est similaire aux valeurs rapportées pour le facteur VIII dérivé du plasma humain. Aucune modification pertinente n'a été observée sur la période de traitement de 6 - 12 mois.

Données 2 : mesures des taux de récupération incrémentielle dans les études de phase III

- Participants à l'étude : N = 115
- Résultats du Test chromogénique : Médiane (Q1 ; Q3) (UI/dL / UI/kg) : 2,3 (1,8 ; 2,6)
- Résultats du Test en un temps Médiane (Q1 ; Q3) (UI/dL / UI/kg) : 2,2 (1,8 ; 2,4)

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité in vitro et de toxicologie en administration répétée sur du court terme n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. La toxicité en administration répétée sur plus de 5 jours, la toxicité sur les fonctions de reproduction et l'effet carcinogène n'ont pas été étudiés. Ces types d'études n'ont pas été jugés pertinents en raison de la production d'anticorps dirigés contre les protéines humaines hétérologues chez l'animal. En outre, le facteur VIII est une protéine intrinsèque et n'est pas connu pour provoquer des effets sur la reproduction ou des effets cancérogènes.