Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA36.


* Mécanisme d'action

Ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible sélectivement les lymphocytes B exprimant le CD20.

Le CD20 est un antigène de surface cellulaire présent sur les lymphocytes pré-B, les lymphocytes B matures et les lymphocytes B mémoires, mais qui n'est pas exprimé à la surface des cellules souches lymphoïdes et des plasmocytes.

Les mécanismes précis par lesquels ocrelizumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans la SEP ne sont pas complètement élucidés, mais il est supposé qu'ils impliquent une immunomodulation par la réduction du nombre et de la fonction des lymphocytes B exprimant le CD20. Après liaison à la surface cellulaire, ocrelizumab entraîne une déplétion sélective en lymphocytes B exprimant le CD20 par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoxicité dépendante du complément (complement-dependent cytotoxicity, CDC) et apoptose. La capacité de reconstitution des lymphocytes B et l'immunité humorale préexistante sont préservées. De plus, l'immunité innée et le nombre total de lymphocytes T ne sont pas affectés.


* Effets pharmacodynamiques

Le traitement par ocrelizumab entraîne une déplétion rapide en lymphocytes B CD19+ dans le sang dans les 14 jours suivant le traitement (premier temps d'évaluation), comme attendu en tant qu'effet pharmacologique. Cette déplétion s'est maintenue pendant toute la période de traitement. Pour la numération des lymphocytes B, le CD19 est utilisé car la présence d'ocrelizumab interfère avec la reconnaissance du CD20 lors du test.

Dans les études de phase III, entre chaque dose d'ocrelizumab, jusqu'à 5 % des patients ont montré une repopulation en lymphocytes B (au-dessus de la limite inférieure de la normale (LIN) ou au nombre à l'inclusion) à au moins un temps d'évaluation. L'ampleur et la durée de la déplétion en lymphocytes B ont été cohérentes dans les études conduites dans la SEP-PP et dans la SEP-R.

La durée de suivi la plus longue après la dernière perfusion d'ocrelizumab (étude de phase II WA21493, N = 51) indique que le délai médian de repopulation en lymphocytes B (retour au nombre à l'inclusion/LIN, selon la première de ces éventualités) a été de 72 semaines (intervalle : 27 - 175 semaines). 90 % de tous les patients ont obtenu une repopulation en lymphocytes B atteignant la LIN ou le nombre à l'inclusion environ deux ans et demi après la dernière perfusion.


* Efficacité et sécurité cliniques

- SEP récurrente
L'efficacité et la sécurité d'emploi de ce médicament ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, double placebo, contrôlées versus un comparateur actif (études WA21092 et WA21093), avec des schémas d'études identiques, chez des patients présentant des formes récurrentes de SEP (conformément aux critères 2010 de McDonald) avec une activité de la maladie (définie par des paramètres cliniques ou d'imagerie) au cours des deux années précédant la sélection. Le plan de l'étude et les caractéristiques à l'inclusion de la population de l'étude sont résumés ci-dessous.

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Les patients traités par ce médicament (Groupe A) ont reçu 600 mg tous les 6 mois (Dose 1 en 2 perfusions intraveineuses de 300 mg, administrées à 2 semaines d'intervalle et les doses suivantes en une perfusion intraveineuse unique de 600 mg). Les patients du Groupe B ont reçu l'interféron bêta-1a (Rebif) 44 µg par injection sous-cutanée 3 fois par semaine.

Plan de l'étude, caractéristiques démographiques et à l'inclusion

Etude 1 - Nom de l'étude : WA21092 (OPERA I) (n = 821)

Plan de l'étude

- Population de l'étude : Patients avec des formes de SEP récurrente
- Anamnèse lors de la sélection : Au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée au cours de l'année précédente ; score EDSS (*) compris entre 0 et 5,5 inclus
- Durée de l'étude : 2 ans
- Groupes de traitement
Groupe A : Ocrelizumab 600 mg / Groupe B : interféron bêta-1a, 44 microg SC (IFN)

- Caractéristiques à l'inclusion : Age moyen (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 37,1
. FN 44 microg (n = 411) : 36,9

- Caractéristiques à l'inclusion : Intervalle d'âge (ans) à l'inclusion
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 18 – 56
. FN 44 microg (n = 411) : 18 – 55

- Caractéristiques à l'inclusion : Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 34,1/65,9
. FN 44 microg (n = 411) : 33,8/66,2

- Caractéristiques à l'inclusion : Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 3,82/1,53
. FN 44 microg (n = 411) : 3,71/1,57

- Caractéristiques à l'inclusion : Patients naïfs de traitement de fond antérieur (%) (**)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 73,4
. FN 44 microg (n = 411) : 71,0

- Caractéristiques à l'inclusion : Nombre moyen de poussées l'année précédente
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 1,31
. FN 44 microg (n = 411) : 1,33

- Caractéristiques à l'inclusion : Proportion de patients avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 42,5
. FN 44 microg (n = 411) : 38,1

- Caractéristiques à l'inclusion : Score EDSS moyen (*)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 2,82
. FN 44 microg (n = 411) : 2,71

Etude 2 - Nom de l'étude : WA21093 (OPERA II) (n = 835)

Plan de l'étude

- Population de l'étude : Patients avec des formes de SEP récurrente
- Anamnèse lors de la sélection : Au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée au cours de l'année précédente ; score EDSS (*) compris entre 0 et 5,5 inclus
- Durée de l'étude : 2 ans
- Groupes de traitement
Groupe A : Ocrelizumab 600 mg / Groupe B : interféron bêta-1a, 44 microg SC (IFN)

- Caractéristiques à l'inclusion : Age moyen (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 37,2
. IFN 44 microg (n = 418) : 37,4

- Caractéristiques à l'inclusion : Intervalle d'âge (ans) à l'inclusion
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 18 – 55
. IFN 44 microg (n = 418) : 18 – 55

- Caractéristiques à l'inclusion : Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 35,0/65,0
. IFN 44 microg (n = 418) : 33,0/67,0

- Caractéristiques à l'inclusion : Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 4,15/2,10
. IFN 44 microg (n = 418) : 4,13/1,84

- Caractéristiques à l'inclusion : Patients naïfs de traitement de fond antérieur (%) (**)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 72,7
. IFN 44 microg (n = 418) : 74,9

- Caractéristiques à l'inclusion : Nombre moyen de poussées l'année précédente
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 1,32
. IFN 44 microg (n = 418) : 1,34

- Caractéristiques à l'inclusion : Proportion de patients avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 39,0
. IFN 44 microg (n = 418) : 41,4

- Caractéristiques à l'inclusion : Score EDSS moyen (*)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 2,73
. IFN 44 microg (n = 418) : 2,79

(*) Échelle Expanded Disability Status Scale (EDSS) = échelle d'évaluation du handicap
(**) Patients n'ayant été traités par aucun médicament de la SEP au cours des 2 ans précédant la randomisation.

Les principaux résultats d'efficacité cliniques et d'IRM sont présentés ci-dessous et la Figure 1.

Les résultats de ces études montrent qu'Ocrevus a supprimé de manière significative les poussées, l'activité infraclinique de la maladie mesurée à l'IRM et la progression de la maladie en comparaison à l'interféron bêta-1a 44 microgrammes par voie sous-cutanée.

Principaux résultats cliniques et IRM des études WA21092 et WA21093 (SEP-R)

Etude 1 : WA21092 (OPERA I)

- Critères d'évaluation cliniques : Taux annualisé de poussées (TAP) (critère principal d'évaluation)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 0,156
. IFN 44 microg (n = 411) : 0,292

- Réduction relative : 46 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (3) : 9,8 % Ocrelizumab versus 15,2 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40 % (p = 0,0006) (7)
- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 43 % (p = 0,0139) (7) 37 % (p = 0,0169) (7)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (3) : 7,6 % Ocrevus versus 12,0 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40% (p = 0,0025) (7)

- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 43 % (p = 0,0278) (7)

- Proportion de patients avec une amélioration du handicap confirmée à au moins 12 semaines (4) : 20,7 % Ocrelizumab versus 15,6 % IFN

- Augmentation relative (analyse poolée (1)) : 33 % (p = 0,0194)

- Augmentation relative (études individuelles (2)) : 61 % (p = 0,0106)

- Proportion de patients sans poussée à 96 semaines (2)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 80,4 % (p < 0,0001)
. IFN 44 microg (n = 411) : 66,7 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec absence de signe d'activité de la maladie (No Evidence of Disease Activity, NEDA) (5)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 48%
. IFN 44 microg (n = 411) : 29%

- Augmentation relative (2) : 64 % (p < 0,0001)

- Critères d'évaluation IRM

- Nombre moyen de lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 0,016
. IFN 44 microg (n = 411) : 0,286

- Réduction relative : 94 % (p < 0,0001)

- Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles et/ou élargies à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 0,323
. IFN 44 microg (n = 411) : 1,413

- Réduction relative : 77 % (p < 0,0001)

Principaux résultats cliniques et IRM des études WA21092 et WA21093 (SEP-R)

- Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 96
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : -0,572
. IFN 44 microg (n = 411) : -0,741

- Réduction relative de la perte de volume : 14,9 % (p = 0,0900)


Etude 2 : WA21093 (OPERA II)

- Critères d'évaluation cliniques : Taux annualisé de poussées (TAP) (critère principal d'évaluation)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 0,155
. IFN 44 microg (n = 418) : 0,290

- Réduction relative : 47 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (3) : 9,8 % Ocrelizumab versus 15,2 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40 % (p = 0,0006) (7)
- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 37 % (p = 0,0169) (7)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (3) : 7,6 % Ocrevus versus 12,0 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40% (p = 0,0025) (7)

- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 37 % (p = 0,0370) (7)

- Proportion de patients avec une amélioration du handicap confirmée à au moins 12 semaines (4) : 20,7 % Ocrelizumab versus 15,6 % IFN

- Augmentation relative (analyse poolée (1)) : 33 % (p = 0,0194)

- Augmentation relative (études individuelles (2)) : 14 % (p = 0,4019)

- Proportion de patients sans poussée à 96 semaines (2)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 78,9 % (p < 0,0001)
. IFN 44 microg (n = 418) : 64,3 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec absence de signe d'activité de la maladie (No Evidence of Disease Activity, NEDA) (5)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 48%
. IFN 44 microg (n = 418) : 25%

- Augmentation relative (2) : 89% (p < 0,0001)

- Critères d'évaluation IRM

- Nombre moyen de lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 0,021
. IFN 44 microg (n = 418) : 0,416

- Réduction relative : 95 % (p < 0,0001)

- Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles et/ou élargies à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 0,325
. IFN 44 microg (n = 418) : 1,904

- Réduction relative : 83 % (p < 0,0001)

- Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 96
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : -0,638
. IFN 44 microg (n = 418) : -0,750

- Réduction relative de la perte de volume : 22,8 % (p = 0,0042) (6)

(1) Données poolées de manière prospective à partir des études 1 et 2
(2) Analyse non confirmatoire de la valeur de p ; ne fait pas partie de la hiérarchie de test pré-spécifiée
(3) Définie comme une augmentation > ou = 1,0 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) par rapport à l'inclusion pour les patients avec un score à l'inclusion de 5,5 ou moins, ou une augmentation > ou = 0,5 lorsque le score à l'inclusion est > 5,5, estimations de Kaplan-Meier à la semaine 96
(4) Définie comme une diminution > ou = 1,0 point du score EDSS par rapport à l'inclusion pour les patients avec un score EDSS à l'inclusion > ou = 2 et < ou = 5,5, ou une diminution > ou = 0,5 lorsque le score à l'inclusion est > 5,5. Les patients avec un score à l'inclusion < 2 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
(5) NEDA, définie comme l'absence de poussées (telles que définies par le protocole), de progression du handicap confirmée (Confirmed Disability Progression, CDP) à 12 semaines et de toute activité IRM (soit lésions en T1 rehaussées par le Gd soit lésions en T2 nouvelles ou élargies) tout au long du traitement de 96 semaines. Résultat exploratoire basé sur la population ITT complète.
(6) Analyse non confirmatoire de la valeur de p ; procédure de test hiérarchique terminée avant d'atteindre le critère d'évaluation.
(7) Test log-rank.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'apparition d'une progression du handicap confirmée maintenue pendant au moins 12 semaines avec survenue de l'événement initial d'aggravation neurologique au cours de la période de traitement en double aveugle (population ITT poolée WA21092 et WA21093) (*) (Cf. RCP)

(*) Analyse poolée pré-spécifiée des études WA21092 et WA21093

Les résultats des analyses poolées pré-spécifiées du délai d'apparition d'une CDP maintenue pendant au moins 12 semaines (réduction de 40 % du risque avec Ocrevus versus l'interféron bêta-1a, p = 0,0006) ont été très cohérents avec les résultats du délai d'apparition d'une CDP maintenue pendant au moins 24 semaines (réduction de 40 % du risque avec ce médicament versus l'interféron bêta-1a, p = 0,0025).

Les études ont été menées chez des patients ayant une maladie active définie par des paramètres cliniques ou d'imagerie. Des patients naïfs de traitement et des patients précédemment traités mais n'ayant pas bien répondu au traitement ont été inclus dans ces études. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie à l'inclusion, incluant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité de ce médicament sur le taux annualisé de poussées et la CDP à 12 semaines était cohérente avec celle retrouvée dans la population globale.

- SEP primaire progressive

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'ocrelizumab ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints de SEP primaire progressive (étude WA25046) qui étaient à un stade précoce de la maladie selon les principaux critères d'inclusion de l'étude : âge entre 18 et 55 ans inclus ; score EDSS à la sélection entre 3,0 et 6,5 ; durée de la maladie depuis les premiers symptômes de SEP inférieure à 10 ans pour les patients avec un score EDSS £ 5,0 à la sélection, ou durée de la maladie inférieure à 15 ans pour les patients avec un score EDSS > 5,0 à la sélection. En ce qui concerne l'activité de la maladie, même dans la SEP progressive, les paramètres caractéristiques d'une activité inflammatoire peuvent être des paramètres d'imagerie (c'est-à-dire lésions en T1 rehaussées par le Gd et/ou lésions en T2 actives (nouvelles ou
élargies)). Des résultats d'IRM doivent être utilisés pour confirmer l'activité inflammatoire chez tous les patients. Les patients de plus de 55 ans n'ont pas été étudiés. Le plan de l'étude et les caractéristiques à l'inclusion de la population de l'étude sont présentés dans les Données 5.

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'IRM cérébrale a montré des paramètres caractéristiques d'une activité inflammatoire, soit par des lésions en T1 rehaussées par le Gd soit par des lésions en T2.

Au cours de l'étude de phase 3 dans la SEP-PP, les patients ont reçu 600 mg d'ocrelizumab tous les 6 mois en 2 perfusions de 300 mg, administrées à 2 semaines d'intervalle pendant toute la période de traitement. Les perfusions de 600 mg dans la SEP-R et les 2 perfusions de 300 mg dans la SEP-PP avaient des profils PK/PD cohérents. Les profils de RAP par perfusion ont aussi été similaires, que la dose de 600 mg ait été administrée en une perfusion unique de 600 mg ou en deux perfusions de 300 mg séparées de deux semaines (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"), mais compte tenu que le nombre de perfusions a été globalement plus important avec le schéma 2 x 300 mg, le nombre total de RAP a été plus élevé. Par conséquent, après la Dose 1, il est recommandé d'administrer ocrelizumab en perfusion unique de 600 mg (Cf. rubrique "Posologie") afin de réduire le nombre total de perfusions (et l'exposition concomitante à la méthylprednisolone à visée prophylactique et à un antihistaminique) et de réactions associées à la perfusion.

Données 5 Plan de l'étude, caractéristiques démographiques et à l'inclusion pour l'étude WA25046

- Nom de l'étude : Etude WA25046 ORATORIO (n = 732)

Plan de l'étude

. Population de l'étude : Patients avec une forme primaire progressive de SEP
. Durée de l'étude : Pilotée par les événements (minimum de 120 semaines et 253 événements de progression du handicap confirmée) (suivi médian : ocrelizumab 3,0 ans, placebo 2,8 ans)
. Anamnèse lors de la sélection : Age 18-55 ans, EDSS de 3.0 à 6.5
. Groupes de traitement : Groupe A : ocrelizumab 600 mg / Groupe B : placebo, randomisation 2/1
. Caractéristiques à l'inclusion : Ocrelizumab 600 mg (n = 488)
.. Age moyen (ans) : 44,7
.. Intervalle d'âges (ans) à l'inclusion : 20 – 56
.. Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes) : 51,4/48,6
.. Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic de SEP-PP (ans) : 2,9/1,6
.. Score EDSS moyen : 4,7
. Caractéristiques à l'inclusion : Placebo (n = 244)
.. Age moyen (ans) : 44,4
.. Intervalle d'âges (ans) à l'inclusion : 18 – 56
.. Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes) : 49,2/50,8
.. Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic de SEP-PP (ans) : 2,8/1,3
.. Score EDSS moyen : 4,7

Les principaux résultats d'efficacité cliniques et d'IRM sont présentés dans les Données 6 et la Figure 2.

Les résultats de cette étude montrent qu'ocrelizumab retarde de manière significative la progression de la maladie et réduit la détérioration de la vitesse de marche versus placebo.

Données 6 : Principaux résultats cliniques et IRM de l'étude WA25046 (SEP-PP)

Etude 3 - WA25046 (Oratorio) - Ocrelizumab 600 mg (n = 488)

- Critères d'évaluation cliniques : Critère principal d'évaluation
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (1) (critère principal d'évaluation) : 30,2 %
. Réduction du risque : 24 % (p = 0,0321)
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (1) : 28,3 %
. Réduction du risque 25 % : (p = 0,0365)
. Variation en pourcentage du temps de marche sur une distance de 25 pieds (7,62 mètres) entre l'inclusion et la semaine 120 : 38,9
. Réduction relative du taux de variation du temps de marche : 29,4% (p = 0,0404)

- Critères d'évaluation cliniques : Critères d'évaluation IRM
. Variation en pourcentage du volume des lésions hyperintenses en T2 entre l'inclusion et la semaine 120 : -3,4
(p < 0,0001)
. Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 120 : -0,902
. Réduction relative du taux de perte de volume cérébral : 17,5 % (p = 0,0206)

Etude 3 - WA25046 (Oratorio) - Ocrelizumab 600 mg (n = 488) - Placebo (n = 244)

- Critères d'évaluation cliniques : Critère principal d'évaluation
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (1) (critère principal d'évaluation) : 34,0 %
. Réduction du risque : 24 % (p = 0,0321)
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (1) : 32,7 %
. Réduction du risque 25 % : (p = 0,0365)
. Variation en pourcentage du temps de marche sur une distance de 25 pieds (7,62 mètres) entre l'inclusion et la semaine 120 : 55,1
. Réduction relative du taux de variation du temps de marche : 29,4% (p = 0,0404)

- Critères d'évaluation cliniques : Critères d'évaluation IRM
. Variation en pourcentage du volume des lésions hyperintenses en T2 entre l'inclusion et la semaine 120 : 7,4
(p < 0,0001)
. Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 120 : -1,093
. Réduction relative du taux de perte de volume cérébral : 17,5 % (p = 0,0206)

(1) Définie comme une augmentation = 1,0 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) par rapport à
l'inclusion pour les patients avec un score à l'inclusion de 5,5 ou moins, ou une augmentation > ou = 0,5 lorsque le score à l'inclusion est > 5,5, estimations de Kaplan-Meier à la semaine 120

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'apparition d'une progression du handicap confirmée maintenue pendant au moins 12 semaines avec survenue de l'événement initial d'aggravation neurologique au cours de la période de traitement en double aveugle (population ITT WA25046) (*)

(*) Tous les patients inclus dans cette analyse ont été suivis pendant au minimum 120 semaines. L'analyse principale est basée sur tous les événements survenus.

Une analyse en sous-groupe prédéterminée du critère principal d'évaluation, n'ayant pas une puissance suffisante, suggère que les patients les plus jeunes ou ceux avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion ont un bénéfice thérapeutique supérieur aux patients plus âgés ou sans lésion en T1 rehaussée par le Gd (< ou = 45 ans : HR 0,64 [0,45 - 0,92] ; >45 ans : HR 0,88 [0,62 - 1,26] ; avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion : HR 0,65 [0,40 - 1,06] ; sans lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion : HR 0,84 [0,62 - 1,13]).

De plus, des analyses post-hoc ont suggéré que les patients les plus jeunes avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion ont le meilleur effet thérapeutique (< ou = 45 ans : HR 0,52 [0,27 - 1,00]; < ou = 46 ans [âge médian de l'étude WA25046] : HR 0,48 [0,25 - 0,92]; <51 ans : HR 0,53 [0,31- 0,89]).


* Immunogénicité

Les patients des études dans la SEP (études WA21092, WA21093 et WA25046) ont été évalués à de multiples temps d'évaluation (à l'inclusion et tous les 6 mois après le traitement pendant toute la durée de l'étude) afin de détecter les anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Parmi les 1311 patients traités par ocrélizumab, 12 (environ 1 %) ont eu un test positif aux ADA apparus sous traitement, dont 2 patients testés positifs pour des anticorps neutralisants. L'impact des ADA apparus sous traitement sur la sécurité d'emploi et l'efficacité ne peut pas être évalué compte tenu de la faible incidence des ADA associés à ocrélizumab.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre des résultats d'études avec ocrélizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la sclérose en plaques. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

La pharmacocinétique d'ocrelizumab dans les études de la SEP a été décrite par un modèle bicompartimental avec une clairance temps-dépendante et des paramètres PK caractéristiques d'un anticorps monoclonal IgG1.

L'exposition globale (ASC sur les 24 semaines d'intervalle entre les doses) était identique dans les études 2 x 300 mg dans la SEP-PP et 1 x 600 mg dans la SEP-R comme attendu compte tenu de l'administration d'une dose identique. L'aire sous la courbe (ASC téta) après la 4ème dose de 600 mg d'ocrelizumab était de 3510 microg/ml x jour et la concentration maximale (Cmax) moyenne était de 212 microg/ml dans la SEP-R (perfusion de 600 mg) et de 141 microg/ml dans la SEP-PP (perfusions de 300 mg).


* Absorption

Ocrelizumab est administré en perfusion intraveineuse. Aucune étude n'a été conduite avec d'autres voies d'administration.


* Distribution

L'analyse pharmacocinétique de population a estimé le volume de distribution central à 2,78 L. Le volume périphérique et la clairance entre compartiments ont été estimés respectivement à 2,68 L et 0,294 L/jour.


* Biotransformation

Le métabolisme d'ocrelizumab n'a pas été étudié directement car les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme (c'est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés).


* Elimination

La clairance constante a été estimée à 0,17 L/jour et la clairance temps-dépendante initiale à 0,0489 L/jour qui a diminué avec une demi-vie de 33 semaines. La demi-vie d'élimination terminale d'ocrelizumab a été de 26 jours.


* Pharmacocinétique dans des populations particulières

- Population pédiatrique
Aucune étude n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ocrelizumab chez les enfants et les adolescents âgés < 18 ans.

- Sujet âgé
Il n'y a pas d'étude dédiée à la pharmacocinétique (PK) d'ocrelizumab chez les patients âgés > ou = 55 ans car l'expérience clinique est limitée (Cf. rubrique "Posologie").

- Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été conduite. Des patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique d'ocrelizumab n'a été observée chez ces patients. Aucune information de PK n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

- Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été conduite. Des patients présentant une insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique n'a été observée chez ces patients. Aucune information de PK n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère

Les données non cliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de développement embryo-fœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été conduite avec ocrelizumab.

Dans deux études de développement pré et postnatal chez le singe Cynomolgus, l'administration d'ocrelizumab depuis le jour 20 de la gestation jusqu'à au moins la parturition a été associée à une glomérulopathie, la formation de follicules lymphoïdes dans la moelle osseuse, une inflammation lymphoplasmocytaire dans le rein et une diminution du poids des testicules dans la descendance. Les doses maternelles administrées dans ces études ont conduit à des concentrations sériques maximales (Cmax) moyennes qui étaient 4,5 fois à 21 fois supérieures à celles attendues en clinique.

Il y a eu 5 cas de morbidité néonatale, un attribué à une faiblesse due à une naissance prématurée s'accompagnant d'une infection bactérienne opportuniste, un dû à une méningo-encéphalite infectieuse impliquant le cervelet chez le nouveau-né d'une mère avec une infection bactérienne active (mammite) et trois avec des signes d'ictère et de lésions hépatiques, avec une étiologie virale suspectée, possiblement un polyomavirus. L'évolution de ces cinq infections confirmées ou suspectées a pu potentiellement être influencée par la déplétion en lymphocytes B. Les nouveau-nés nés de mères exposées à ocrelizumab ont montré une déplétion en lymphocytes B au cours de la phase postnatale.

Des taux mesurables d'ocrelizumab ont été détectés dans le lait (environ 0,2 % des taux sériques résiduels à l'état d'équilibre) au cours de la période de lactation.