Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs sélectifs, code ATC : L04AA36.


* Mécanisme d'action

Ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant qui cible sélectivement les lymphocytes B exprimant le CD20.

Le CD20 est un antigène de surface cellulaire présent sur les lymphocytes pré-B, les lymphocytes B matures et les lymphocytes B mémoires, mais qui n'est pas exprimé à la surface des cellules souches lymphoïdes et des plasmocytes.

Les mécanismes précis par lesquels ocrelizumab exerce ses effets cliniques thérapeutiques dans la SEP ne sont pas complètement élucidés, mais il est supposé qu'ils impliquent une immunomodulation par la réduction du nombre et de la fonction des lymphocytes B exprimant le CD20. Après liaison à la surface cellulaire, ocrelizumab entraîne une déplétion sélective en lymphocytes B exprimant le CD20 par phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP), cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), cytotoxicité dépendante du complément (complement-dependent cytotoxicity, CDC) et apoptose. La capacité de reconstitution des lymphocytes B et l'immunité humorale préexistante sont préservées. De plus, l'immunité innée et le nombre total de lymphocytes T ne sont pas affectés.


* Effets pharmacodynamiques

Le traitement par ocrelizumab entraîne une déplétion rapide en lymphocytes B CD19+ dans le sang dans les 14 jours suivant le traitement (premier temps d'évaluation), comme attendu en tant qu'effet pharmacologique. Cette déplétion s'est maintenue pendant toute la période de traitement. Pour la numération des lymphocytes B, le CD19 est utilisé car la présence d'ocrelizumab interfère avec la reconnaissance du CD20 lors du test.

Dans les études de phase III, entre chaque dose d'ocrelizumab, jusqu'à 5 % des patients ont montré une repopulation en lymphocytes B (au-dessus de la limite inférieure de la normale (LIN) ou au nombre à l'inclusion) à au moins un temps d'évaluation. L'ampleur et la durée de la déplétion en lymphocytes B ont été cohérentes dans les études conduites dans la SEP-PP et dans la SEP-R.

La durée de suivi la plus longue après la dernière perfusion d'ocrelizumab (étude de phase II WA21493, N = 51) indique que le délai médian de repopulation en lymphocytes B (retour au nombre à l'inclusion/LIN, selon la première de ces éventualités) a été de 72 semaines (intervalle : 27 - 175 semaines). 90 % de tous les patients ont obtenu une repopulation en lymphocytes B atteignant la LIN ou le nombre à l'inclusion environ deux ans et demi après la dernière perfusion.


* Efficacité et sécurité cliniques

- SEP récurrente
L'efficacité et la sécurité d'emploi de ce médicament ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle, double placebo, contrôlées versus un comparateur actif (études WA21092 et WA21093), avec des schémas d'études identiques, chez des patients présentant des formes récurrentes de SEP (conformément aux critères 2010 de McDonald) avec une activité de la maladie (définie par des paramètres cliniques ou d'imagerie) au cours des deux années précédant la sélection. Le plan de l'étude et les caractéristiques à l'inclusion de la population de l'étude sont résumés ci-dessous.

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. Les patients traités par ce médicament (Groupe A) ont reçu 600 mg tous les 6 mois (Dose 1 en 2 perfusions intraveineuses de 300 mg, administrées à 2 semaines d'intervalle et les doses suivantes en une perfusion intraveineuse unique de 600 mg). Les patients du Groupe B ont reçu l'interféron bêta-1a (Rebif) 44 µg par injection sous-cutanée 3 fois par semaine.

Plan de l'étude, caractéristiques démographiques et à l'inclusion

Etude 1 - Nom de l'étude : WA21092 (OPERA I) (n = 821)

Plan de l'étude

- Population de l'étude : Patients avec des formes de SEP récurrente
- Anamnèse lors de la sélection : Au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée au cours de l'année précédente ; score EDSS (*) compris entre 0 et 5,5 inclus
- Durée de l'étude : 2 ans
- Groupes de traitement
Groupe A : Ocrelizumab 600 mg / Groupe B : interféron bêta-1a, 44 microg SC (IFN)

- Caractéristiques à l'inclusion : Age moyen (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 37,1
. FN 44 microg (n = 411) : 36,9

- Caractéristiques à l'inclusion : Intervalle d'âge (ans) à l'inclusion
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 18 – 56
. FN 44 microg (n = 411) : 18 – 55

- Caractéristiques à l'inclusion : Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 34,1/65,9
. FN 44 microg (n = 411) : 33,8/66,2

- Caractéristiques à l'inclusion : Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 3,82/1,53
. FN 44 microg (n = 411) : 3,71/1,57

- Caractéristiques à l'inclusion : Patients naïfs de traitement de fond antérieur (%) (**)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 73,4
. FN 44 microg (n = 411) : 71,0

- Caractéristiques à l'inclusion : Nombre moyen de poussées l'année précédente
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 1,31
. FN 44 microg (n = 411) : 1,33

- Caractéristiques à l'inclusion : Proportion de patients avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 42,5
. FN 44 microg (n = 411) : 38,1

- Caractéristiques à l'inclusion : Score EDSS moyen (*)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 2,82
. FN 44 microg (n = 411) : 2,71

Etude 2 - Nom de l'étude : WA21093 (OPERA II) (n = 835)

Plan de l'étude

- Population de l'étude : Patients avec des formes de SEP récurrente
- Anamnèse lors de la sélection : Au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes ou 1 poussée au cours de l'année précédente ; score EDSS (*) compris entre 0 et 5,5 inclus
- Durée de l'étude : 2 ans
- Groupes de traitement
Groupe A : Ocrelizumab 600 mg / Groupe B : interféron bêta-1a, 44 microg SC (IFN)

- Caractéristiques à l'inclusion : Age moyen (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 37,2
. IFN 44 microg (n = 418) : 37,4

- Caractéristiques à l'inclusion : Intervalle d'âge (ans) à l'inclusion
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 18 – 55
. IFN 44 microg (n = 418) : 18 – 55

- Caractéristiques à l'inclusion : Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 35,0/65,0
. IFN 44 microg (n = 418) : 33,0/67,0

- Caractéristiques à l'inclusion : Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic (ans)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 4,15/2,10
. IFN 44 microg (n = 418) : 4,13/1,84

- Caractéristiques à l'inclusion : Patients naïfs de traitement de fond antérieur (%) (**)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 72,7
. IFN 44 microg (n = 418) : 74,9

- Caractéristiques à l'inclusion : Nombre moyen de poussées l'année précédente
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 1,32
. IFN 44 microg (n = 418) : 1,34

- Caractéristiques à l'inclusion : Proportion de patients avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 39,0
. IFN 44 microg (n = 418) : 41,4

- Caractéristiques à l'inclusion : Score EDSS moyen (*)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 2,73
. IFN 44 microg (n = 418) : 2,79

(*) Échelle Expanded Disability Status Scale (EDSS) = échelle d'évaluation du handicap
(**) Patients n'ayant été traités par aucun médicament de la SEP au cours des 2 ans précédant la randomisation.

Les principaux résultats d'efficacité cliniques et d'IRM sont présentés ci-dessous et la Figure 1.

Les résultats de ces études montrent qu'Ocrevus a supprimé de manière significative les poussées, l'activité infraclinique de la maladie mesurée à l'IRM et la progression de la maladie en comparaison à l'interféron bêta-1a 44 microgrammes par voie sous-cutanée.

Principaux résultats cliniques et IRM des études WA21092 et WA21093 (SEP-R)

Etude 1 : WA21092 (OPERA I)

- Critères d'évaluation cliniques : Taux annualisé de poussées (TAP) (critère principal d'évaluation)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 0,156
. IFN 44 microg (n = 411) : 0,292

- Réduction relative : 46 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (3) : 9,8 % Ocrelizumab versus 15,2 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40 % (p = 0,0006) (7)
- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 43 % (p = 0,0139) (7) 37 % (p = 0,0169) (7)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (3) : 7,6 % Ocrevus versus 12,0 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40% (p = 0,0025) (7)

- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 43 % (p = 0,0278) (7)

- Proportion de patients avec une amélioration du handicap confirmée à au moins 12 semaines (4) : 20,7 % Ocrelizumab versus 15,6 % IFN

- Augmentation relative (analyse poolée (1)) : 33 % (p = 0,0194)

- Augmentation relative (études individuelles (2)) : 61 % (p = 0,0106)

- Proportion de patients sans poussée à 96 semaines (2)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 80,4 % (p < 0,0001)
. IFN 44 microg (n = 411) : 66,7 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec absence de signe d'activité de la maladie (No Evidence of Disease Activity, NEDA) (5)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 48%
. IFN 44 microg (n = 411) : 29%

- Augmentation relative (2) : 64 % (p < 0,0001)

- Critères d'évaluation IRM

- Nombre moyen de lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 0,016
. IFN 44 microg (n = 411) : 0,286

- Réduction relative : 94 % (p < 0,0001)

- Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles et/ou élargies à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : 0,323
. IFN 44 microg (n = 411) : 1,413

- Réduction relative : 77 % (p < 0,0001)

Principaux résultats cliniques et IRM des études WA21092 et WA21093 (SEP-R)

- Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 96
. Ocrelizumab 600 mg (n = 410) : -0,572
. IFN 44 microg (n = 411) : -0,741

- Réduction relative de la perte de volume : 14,9 % (p = 0,0900)


Etude 2 : WA21093 (OPERA II)

- Critères d'évaluation cliniques : Taux annualisé de poussées (TAP) (critère principal d'évaluation)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 0,155
. IFN 44 microg (n = 418) : 0,290

- Réduction relative : 47 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (3) : 9,8 % Ocrelizumab versus 15,2 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40 % (p = 0,0006) (7)
- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 37 % (p = 0,0169) (7)

- Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (3) : 7,6 % Ocrevus versus 12,0 % IFN

- Réduction du risque (analyse poolée (1)) : 40% (p = 0,0025) (7)

- Réduction du risque (études individuelles (2)) : 37 % (p = 0,0370) (7)

- Proportion de patients avec une amélioration du handicap confirmée à au moins 12 semaines (4) : 20,7 % Ocrelizumab versus 15,6 % IFN

- Augmentation relative (analyse poolée (1)) : 33 % (p = 0,0194)

- Augmentation relative (études individuelles (2)) : 14 % (p = 0,4019)

- Proportion de patients sans poussée à 96 semaines (2)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 78,9 % (p < 0,0001)
. IFN 44 microg (n = 418) : 64,3 % (p < 0,0001)

- Proportion de patients avec absence de signe d'activité de la maladie (No Evidence of Disease Activity, NEDA) (5)
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 48%
. IFN 44 microg (n = 418) : 25%

- Augmentation relative (2) : 89% (p < 0,0001)

- Critères d'évaluation IRM

- Nombre moyen de lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 0,021
. IFN 44 microg (n = 418) : 0,416

- Réduction relative : 95 % (p < 0,0001)

- Nombre moyen de lésions hyperintenses en T2 nouvelles et/ou élargies à l'IRM
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : 0,325
. IFN 44 microg (n = 418) : 1,904

- Réduction relative : 83 % (p < 0,0001)

- Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 96
. Ocrelizumab 600 mg (n = 417) : -0,638
. IFN 44 microg (n = 418) : -0,750

- Réduction relative de la perte de volume : 22,8 % (p = 0,0042) (6)

(1) Données poolées de manière prospective à partir des études 1 et 2
(2) Analyse non confirmatoire de la valeur de p ; ne fait pas partie de la hiérarchie de test pré-spécifiée
(3) Définie comme une augmentation > ou = 1,0 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) par rapport à l'inclusion pour les patients avec un score à l'inclusion de 5,5 ou moins, ou une augmentation > ou = 0,5 lorsque le score à l'inclusion est > 5,5, estimations de Kaplan-Meier à la semaine 96
(4) Définie comme une diminution > ou = 1,0 point du score EDSS par rapport à l'inclusion pour les patients avec un score EDSS à l'inclusion > ou = 2 et < ou = 5,5, ou une diminution > ou = 0,5 lorsque le score à l'inclusion est > 5,5. Les patients avec un score à l'inclusion < 2 n'ont pas été inclus dans l'analyse.
(5) NEDA, définie comme l'absence de poussées (telles que définies par le protocole), de progression du handicap confirmée (Confirmed Disability Progression, CDP) à 12 semaines et de toute activité IRM (soit lésions en T1 rehaussées par le Gd soit lésions en T2 nouvelles ou élargies) tout au long du traitement de 96 semaines. Résultat exploratoire basé sur la population ITT complète.
(6) Analyse non confirmatoire de la valeur de p ; procédure de test hiérarchique terminée avant d'atteindre le critère d'évaluation.
(7) Test log-rank.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'apparition d'une progression du handicap confirmée maintenue pendant au moins 12 semaines avec survenue de l'événement initial d'aggravation neurologique au cours de la période de traitement en double aveugle (population ITT poolée WA21092 et WA21093) (*) (Cf. RCP)

(*) Analyse poolée pré-spécifiée des études WA21092 et WA21093

Les résultats des analyses poolées pré-spécifiées du délai d'apparition d'une CDP maintenue pendant au moins 12 semaines (réduction de 40 % du risque avec Ocrevus versus l'interféron bêta-1a, p = 0,0006) ont été très cohérents avec les résultats du délai d'apparition d'une CDP maintenue pendant au moins 24 semaines (réduction de 40 % du risque avec ce médicament versus l'interféron bêta-1a, p = 0,0025).

Les études ont été menées chez des patients ayant une maladie active définie par des paramètres cliniques ou d'imagerie. Des patients naïfs de traitement et des patients précédemment traités mais n'ayant pas bien répondu au traitement ont été inclus dans ces études. L'analyse de populations de patients avec différents niveaux d'activité de la maladie à l'inclusion, incluant une maladie active et très active, a montré que l'efficacité de ce médicament sur le taux annualisé de poussées et la CDP à 12 semaines était cohérente avec celle retrouvée dans la population globale.

- SEP primaire progressive

L'efficacité et la sécurité d'emploi d'ocrelizumab ont également été évaluées dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints de SEP primaire progressive (étude WA25046) qui étaient à un stade précoce de la maladie selon les principaux critères d'inclusion de l'étude : âge entre 18 et 55 ans inclus ; score EDSS à la sélection entre 3,0 et 6,5 ; durée de la maladie depuis les premiers symptômes de SEP inférieure à 10 ans pour les patients avec un score EDSS £ 5,0 à la sélection, ou durée de la maladie inférieure à 15 ans pour les patients avec un score EDSS > 5,0 à la sélection. En ce qui concerne l'activité de la maladie, même dans la SEP progressive, les paramètres caractéristiques d'une activité inflammatoire peuvent être des paramètres d'imagerie (c'est-à-dire lésions en T1 rehaussées par le Gd et/ou lésions en T2 actives (nouvelles ou
élargies)). Des résultats d'IRM doivent être utilisés pour confirmer l'activité inflammatoire chez tous les patients. Les patients de plus de 55 ans n'ont pas été étudiés. Le plan de l'étude et les caractéristiques à l'inclusion de la population de l'étude sont présentés dans les Données 5.

Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de traitement. L'IRM cérébrale a montré des paramètres caractéristiques d'une activité inflammatoire, soit par des lésions en T1 rehaussées par le Gd soit par des lésions en T2.

Au cours de l'étude de phase 3 dans la SEP-PP, les patients ont reçu 600 mg d'ocrelizumab tous les 6 mois en 2 perfusions de 300 mg, administrées à 2 semaines d'intervalle pendant toute la période de traitement. Les perfusions de 600 mg dans la SEP-R et les 2 perfusions de 300 mg dans la SEP-PP avaient des profils PK/PD cohérents. Les profils de RAP par perfusion ont aussi été similaires, que la dose de 600 mg ait été administrée en une perfusion unique de 600 mg ou en deux perfusions de 300 mg séparées de deux semaines (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacocinétiques"), mais compte tenu que le nombre de perfusions a été globalement plus important avec le schéma 2 x 300 mg, le nombre total de RAP a été plus élevé. Par conséquent, après la Dose 1, il est recommandé d'administrer ocrelizumab en perfusion unique de 600 mg (Cf. rubrique "Posologie") afin de réduire le nombre total de perfusions (et l'exposition concomitante à la méthylprednisolone à visée prophylactique et à un antihistaminique) et de réactions associées à la perfusion.

Données 5 Plan de l'étude, caractéristiques démographiques et à l'inclusion pour l'étude WA25046

- Nom de l'étude : Etude WA25046 ORATORIO (n = 732)

Plan de l'étude

. Population de l'étude : Patients avec une forme primaire progressive de SEP
. Durée de l'étude : Pilotée par les événements (minimum de 120 semaines et 253 événements de progression du handicap confirmée) (suivi médian : ocrelizumab 3,0 ans, placebo 2,8 ans)
. Anamnèse lors de la sélection : Age 18-55 ans, EDSS de 3.0 à 6.5
. Groupes de traitement : Groupe A : ocrelizumab 600 mg / Groupe B : placebo, randomisation 2/1
. Caractéristiques à l'inclusion : Ocrelizumab 600 mg (n = 488)
.. Age moyen (ans) : 44,7
.. Intervalle d'âges (ans) à l'inclusion : 20 – 56
.. Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes) : 51,4/48,6
.. Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic de SEP-PP (ans) : 2,9/1,6
.. Score EDSS moyen : 4,7
. Caractéristiques à l'inclusion : Placebo (n = 244)
.. Age moyen (ans) : 44,4
.. Intervalle d'âges (ans) à l'inclusion : 18 – 56
.. Répartition des sexes (% d'hommes/% de femmes) : 49,2/50,8
.. Durée moyenne/médiane de la maladie depuis le diagnostic de SEP-PP (ans) : 2,8/1,3
.. Score EDSS moyen : 4,7

Les principaux résultats d'efficacité cliniques et d'IRM sont présentés dans les Données 6 et la Figure 2.

Les résultats de cette étude montrent qu'ocrelizumab retarde de manière significative la progression de la maladie et réduit la détérioration de la vitesse de marche versus placebo.

Données 6 : Principaux résultats cliniques et IRM de l'étude WA25046 (SEP-PP)

Etude 3 - WA25046 (Oratorio) - Ocrelizumab 600 mg (n = 488)

- Critères d'évaluation cliniques : Critère principal d'évaluation
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (1) (critère principal d'évaluation) : 30,2 %
. Réduction du risque : 24 % (p = 0,0321)
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (1) : 28,3 %
. Réduction du risque 25 % : (p = 0,0365)
. Variation en pourcentage du temps de marche sur une distance de 25 pieds (7,62 mètres) entre l'inclusion et la semaine 120 : 38,9
. Réduction relative du taux de variation du temps de marche : 29,4% (p = 0,0404)

- Critères d'évaluation cliniques : Critères d'évaluation IRM
. Variation en pourcentage du volume des lésions hyperintenses en T2 entre l'inclusion et la semaine 120 : -3,4
(p < 0,0001)
. Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 120 : -0,902
. Réduction relative du taux de perte de volume cérébral : 17,5 % (p = 0,0206)

Etude 3 - WA25046 (Oratorio) - Ocrelizumab 600 mg (n = 488) - Placebo (n = 244)

- Critères d'évaluation cliniques : Critère principal d'évaluation
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 12 semaines (1) (critère principal d'évaluation) : 34,0 %
. Réduction du risque : 24 % (p = 0,0321)
. Proportion de patients avec une progression du handicap confirmée à 24 semaines (1) : 32,7 %
. Réduction du risque 25 % : (p = 0,0365)
. Variation en pourcentage du temps de marche sur une distance de 25 pieds (7,62 mètres) entre l'inclusion et la semaine 120 : 55,1
. Réduction relative du taux de variation du temps de marche : 29,4% (p = 0,0404)

- Critères d'évaluation cliniques : Critères d'évaluation IRM
. Variation en pourcentage du volume des lésions hyperintenses en T2 entre l'inclusion et la semaine 120 : 7,4
(p < 0,0001)
. Variation en pourcentage du volume cérébral entre la semaine 24 et la semaine 120 : -1,093
. Réduction relative du taux de perte de volume cérébral : 17,5 % (p = 0,0206)

(1) Définie comme une augmentation = 1,0 point du score EDSS (Expanded Disability Status Scale) par rapport à
l'inclusion pour les patients avec un score à l'inclusion de 5,5 ou moins, ou une augmentation > ou = 0,5 lorsque le score à l'inclusion est > 5,5, estimations de Kaplan-Meier à la semaine 120

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier du délai d'apparition d'une progression du handicap confirmée maintenue pendant au moins 12 semaines avec survenue de l'événement initial d'aggravation neurologique au cours de la période de traitement en double aveugle (population ITT WA25046) (*)

(*) Tous les patients inclus dans cette analyse ont été suivis pendant au minimum 120 semaines. L'analyse principale est basée sur tous les événements survenus.

Une analyse en sous-groupe prédéterminée du critère principal d'évaluation, n'ayant pas une puissance suffisante, suggère que les patients les plus jeunes ou ceux avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion ont un bénéfice thérapeutique supérieur aux patients plus âgés ou sans lésion en T1 rehaussée par le Gd (< ou = 45 ans : HR 0,64 [0,45 - 0,92] ; >45 ans : HR 0,88 [0,62 - 1,26] ; avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion : HR 0,65 [0,40 - 1,06] ; sans lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion : HR 0,84 [0,62 - 1,13]).

De plus, des analyses post-hoc ont suggéré que les patients les plus jeunes avec des lésions en T1 rehaussées par le Gd à l'inclusion ont le meilleur effet thérapeutique (< ou = 45 ans : HR 0,52 [0,27 - 1,00]; < ou = 46 ans [âge médian de l'étude WA25046] : HR 0,48 [0,25 - 0,92]; <51 ans : HR 0,53 [0,31- 0,89]).


* Immunogénicité

Les patients des études dans la SEP (études WA21092, WA21093 et WA25046) ont été évalués à de multiples temps d'évaluation (à l'inclusion et tous les 6 mois après le traitement pendant toute la durée de l'étude) afin de détecter les anticorps anti-médicament (anti-drug antibodies, ADA). Parmi les 1311 patients traités par ocrélizumab, 12 (environ 1 %) ont eu un test positif aux ADA apparus sous traitement, dont 2 patients testés positifs pour des anticorps neutralisants. L'impact des ADA apparus sous traitement sur la sécurité d'emploi et l'efficacité ne peut pas être évalué compte tenu de la faible incidence des ADA associés à ocrélizumab.


* Population pédiatrique

L'Agence Européenne du Médicament a différé l'obligation de soumettre des résultats d'études avec ocrélizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la sclérose en plaques. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

La pharmacocinétique d'ocrelizumab dans les études de la SEP a été décrite par un modèle bicompartimental avec une clairance temps-dépendante et des paramètres PK caractéristiques d'un anticorps monoclonal IgG1.

L'exposition globale (ASC sur les 24 semaines d'intervalle entre les doses) était identique dans les études 2 x 300 mg dans la SEP-PP et 1 x 600 mg dans la SEP-R comme attendu compte tenu de l'administration d'une dose identique. L'aire sous la courbe (ASC téta) après la 4ème dose de 600 mg d'ocrelizumab était de 3510 microg/ml x jour et la concentration maximale (Cmax) moyenne était de 212 microg/ml dans la SEP-R (perfusion de 600 mg) et de 141 microg/ml dans la SEP-PP (perfusions de 300 mg).


* Absorption

Ocrelizumab est administré en perfusion intraveineuse. Aucune étude n'a été conduite avec d'autres voies d'administration.


* Distribution

L'analyse pharmacocinétique de population a estimé le volume de distribution central à 2,78 L. Le volume périphérique et la clairance entre compartiments ont été estimés respectivement à 2,68 L et 0,294 L/jour.


* Biotransformation

Le métabolisme d'ocrelizumab n'a pas été étudié directement car les anticorps sont principalement éliminés par catabolisme (c'est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés).


* Elimination

La clairance constante a été estimée à 0,17 L/jour et la clairance temps-dépendante initiale à 0,0489 L/jour qui a diminué avec une demi-vie de 33 semaines. La demi-vie d'élimination terminale d'ocrelizumab a été de 26 jours.


* Pharmacocinétique dans des populations particulières

- Population pédiatrique
Aucune étude n'a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique d'ocrelizumab chez les enfants et les adolescents âgés < 18 ans.

- Sujet âgé
Il n'y a pas d'étude dédiée à la pharmacocinétique (PK) d'ocrelizumab chez les patients âgés > ou = 55 ans car l'expérience clinique est limitée (Cf. rubrique "Posologie").

- Insuffisance rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été conduite. Des patients présentant une insuffisance rénale légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique d'ocrelizumab n'a été observée chez ces patients. Aucune information de PK n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

- Insuffisance hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n'a été conduite. Des patients présentant une insuffisance hépatique légère ont été inclus dans les études cliniques et aucune modification de la pharmacocinétique n'a été observée chez ces patients. Aucune information de PK n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère

Les données non cliniques issues d'études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de développement embryo-fœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été conduite avec ocrelizumab.

Dans deux études de développement pré et postnatal chez le singe Cynomolgus, l'administration d'ocrelizumab depuis le jour 20 de la gestation jusqu'à au moins la parturition a été associée à une glomérulopathie, la formation de follicules lymphoïdes dans la moelle osseuse, une inflammation lymphoplasmocytaire dans le rein et une diminution du poids des testicules dans la descendance. Les doses maternelles administrées dans ces études ont conduit à des concentrations sériques maximales (Cmax) moyennes qui étaient 4,5 fois à 21 fois supérieures à celles attendues en clinique.

Il y a eu 5 cas de morbidité néonatale, un attribué à une faiblesse due à une naissance prématurée s'accompagnant d'une infection bactérienne opportuniste, un dû à une méningo-encéphalite infectieuse impliquant le cervelet chez le nouveau-né d'une mère avec une infection bactérienne active (mammite) et trois avec des signes d'ictère et de lésions hépatiques, avec une étiologie virale suspectée, possiblement un polyomavirus. L'évolution de ces cinq infections confirmées ou suspectées a pu potentiellement être influencée par la déplétion en lymphocytes B. Les nouveau-nés nés de mères exposées à ocrelizumab ont montré une déplétion en lymphocytes B au cours de la phase postnatale.

Des taux mesurables d'ocrelizumab ont été détectés dans le lait (environ 0,2 % des taux sériques résiduels à l'état d'équilibre) au cours de la période de lactation.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Médicament à prescription réservée aux spécialistes et services neurologie.


* Arrêté du 14 mai 2018 portant classement sur les listes des substances vénéneuses (JO du 18/05/2018) :
Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes : ocrelizumab.

Ocrelizumab est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques primaire progressive (SEP-PP) à un stade précoce en termes de durée de la maladie et de niveau du handicap, associé à des données d'imagerie caractéristiques d'une activité inflammatoire (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination et de manipulation

- Instructions de dilution
Ocrelizumab doit être préparé par un professionnel de santé utilisant une technique aseptique. Ne pas agiter le flacon. Une aiguille et une seringue stériles doivent être utilisées pour préparer la solution diluée pour perfusion.

Le produit est à usage unique.

Ne pas utiliser la solution en cas de décoloration ou si la solution contient des particules étrangères (Cf. rubrique "Forme pharmaceutique" pour la description de la solution).

Le médicament ocrelizumab doit être dilué avant l'administration. Les solutions d'ocrelizumab pour administration intraveineuse sont préparées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium isotonique à 0,9 % (300 mg/250 mL ou 600 mg/500 mL), jusqu'à une concentration finale de médicament d'environ 1,2 mg/mL.

La solution diluée pour perfusion doit être administrée à l'aide d'une tubulure de perfusion avec un filtre intégré de 0,2 ou 0,22 micron.

Avant le début de la perfusion intraveineuse, le contenu de la poche de perfusion doit être à température ambiante.

- Elimination
Elimination des médicaments non utilisés/périmés

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Aucune incompatibilité entre ocrelizumab et les poches en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyoléfine (PO) et les tubulures d'administration intraveineuse n'a été observée.

Ne pas utiliser d'autres diluants que celui mentionné à la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation" pour diluer ocrelizumab car leur utilisation n'a pas été étudiée.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

* Mode d'administration

Après dilution, ocrelizumab est administré par perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Les perfusions d'ocrelizumab ne doivent pas être administrées en injection rapide ou en bolus.

Données 1 : Dose et schéma d'administration d'ocrelizumab

- Dose initiale (600 mg) répartie en 2 perfusions : Perfusion 1
. Quantité d'ocrelizumab à administrer : 300 mg dans 250 mL
. Instructions relatives à la perfusion : Débuter la perfusion à une vitesse de 30 mL/heure pendant 30 minutes / La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers de 30 mL/heure toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 180 mL/heure / Chaque perfusion doit être administrée sur environ 2,5 heures

- Dose initiale (600 mg) répartie en 2 perfusions : Perfusion 2 (2 semaines plus tard)
. Quantité d'ocrelizumab à administrer : 300 mg dans 250 mL
. Instructions relatives à la perfusion : Débuter la perfusion à une vitesse de 30 mL/heure pendant 30 minutes / La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers de 30 mL/heure toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 180 mL/heure / Chaque perfusion doit être administrée sur environ 2,5 heures

- Doses suivantes (600 mg) une fois tous les 6 mois : Perfusion unique
. Quantité d'ocrelizumab à administrer : 600 mg dans 500 mL
. Instructions relatives à la perfusion : Débuter la perfusion à une vitesse de 40 mL/heure pendant 30 minutes / La vitesse de perfusion peut être augmentée par paliers de 40 mL/heure toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 200 mL/heure / Chaque perfusion doit être administrée sur environ 3,5 heures

Les solutions d'ocrelizumab pour perfusion intraveineuse sont préparées par dilution du médicament dans une poche de perfusion contenant du chlorure de sodium à 0,9 %, jusqu'à une concentration finale d'environ 1,2 mg/mL. Pour des instructions concernant la dilution du médicament avant administration, Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

La solution diluée pour perfusion doit être administrée à l'aide d'une tubulure de perfusion avec un filtre intégré de 0,2 ou 0,22 micron. (Cf. la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation").

Les perfusions d'ocrelizumab ne doivent pas être administrées en injection rapide ou en bolus.

La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité d'ocrelizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Avant traitement, il est recommandé de vérifier le statut immunitaire du patient car les patients présentant un déficit immunitaire sévère (par exemple une lymphopénie, une neutropénie, une hypogammaglobulinémie) ne doivent pas être traités

Avant traitement, il est recommandé de vérifier le statut immunitaire du patient car les patients présentant un déficit immunitaire sévère (par exemple une lymphopénie, une neutropénie, une hypogammaglobulinémie) ne doivent pas être traités

Avant traitement, il est recommandé de vérifier le statut immunitaire du patient car les patients présentant un déficit immunitaire sévère (par exemple une lymphopénie, une neutropénie, une hypogammaglobulinémie) ne doivent pas être traités

Les patients avec un VHB actif (c'est-à-dire une infection active confirmée par des résultats positifs aux tests recherchant l'Ag HBs et l'anticorps anti-HB) ne doivent pas être traités par ocrelizumab.

La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par ocrelizumab n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants atténués ou vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et jusqu'à la repopulation en lymphocytes B (dans les études cliniques, le délai médian de repopulation en lymphocytes B a été de 72 semaines).

La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par ocrelizumab n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants atténués ou vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et jusqu'à la repopulation en lymphocytes B (dans les études cliniques, le délai médian de repopulation en lymphocytes B a été de 72 semaines).

Ocrelizumab doit être évité pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

Il est conseillé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par ocrelizumab.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Infection active en cours (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")
- Patients présentant un déficit immunitaire sévère (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")
- Affections malignes évolutives connues (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi")

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par ocrelizumab et durant les 12 mois qui suivent la dernière perfusion d'ocrelizumab

* Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de marque et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.


* Réactions associées à la perfusion (RAP)

Ocrelizumab est associé à des RAP, qui peuvent être dues à la libération de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques.

Les symptômes de RAP peuvent survenir lors de n'importe quelle perfusion, mais ils ont été plus fréquemment rapportés au cours de la première perfusion (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les RAP peuvent survenir dans les 24 heures suivant la perfusion. Ces réactions peuvent correspondre à un prurit, un rash, une urticaire, un érythème, une irritation de la gorge, une douleur oro-pharyngée, une dyspnée, un oedème pharyngé ou laryngé, des bouffées vasomotrices, une hypotension, de la fièvre, une fatigue, des céphalées, des étourdissements, des nausées, une tachycardie et une anaphylaxie.

Avant la perfusion :
· Gestion des réactions sévères : des ressources appropriées doivent être disponibles pour la prise en charge des réactions sévères telles que des RAP graves, des réactions d'hypersensibilité et/ou des réactions anaphylactiques.
· Hypotension : l'hypotension en tant que symptôme de RAP peut survenir au cours des perfusions d'ocrelizumab. Par conséquent, une interruption des traitements antihypertenseurs doit être envisagée 12 heures avant et pendant chaque perfusion d'ocrelizumab. Les patients avec un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (classe III et IV de la classification New York Heart Association) n'ont pas été étudiés.
· Prémédication : les patients doivent recevoir une prémédication afin de réduire la fréquence et la sévérité des RAP (Cf. rubrique "Posologie").

Pendant la perfusion :
· Les mesures ci-dessous doivent être prises en cas de symptômes pulmonaires sévères, tels que bronchospasme ou exacerbation de l'asthme :
.. la perfusion doit être immédiatement et définitivement arrêtée
.. un traitement symptomatique doit être administré
.. le patient doit être surveillé jusqu'à la résolution des symptômes pulmonaires car l'amélioration initiale des symptômes cliniques peut être suivie d'une détérioration

· L'hypersensibilité peut être difficile à distinguer d'une RAP sur le plan symptomatique. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité au cours d'une perfusion, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et de façon définitive (Cf. ci-dessous "Réactions d'hypersensibilité").

Après la perfusion :
· Les patients traités par ocrelizumab doivent rester en observation pendant au moins une heure après la fin de la perfusion afin de détecter tout symptôme de RAP.
· Les médecins doivent prévenir leurs patients que des RAP peuvent survenir dans les 24 heures suivant la perfusion.

Pour les recommandations posologiques chez les patients qui présentent des symptômes de RAP, Cf. rubrique "Posologie".


* Réactions d'hypersensibilité

Une réaction d'hypersensibilité peut également se produire (réaction allergique aiguë au médicament). Les réactions d'hypersensibilité aiguës de type 1 (médiées par les IgE) peuvent ne pas pouvoir être distinguées cliniquement des RAP.

Une réaction d'hypersensibilité peut survenir lors de n'importe quelle perfusion, même si elle ne se produit généralement pas pendant la première perfusion. Lors des perfusions suivantes, des symptômes plus sévères que ceux observés précédemment ou l'apparition de nouveaux symptômes sévères doivent rapidement faire envisager une réaction d'hypersensibilité potentielle. Les patients avec une hypersensibilité à ocrelizumab connue et médiée par les IgE ne doivent pas être traités (Cf. rubrique "Contre-indications").


* Infection

L'administration d'ocrelizumab doit être reportée chez les patients présentant une infection active jusqu'à la résolution de l'infection.

Avant traitement, il est recommandé de vérifier le statut immunitaire du patient car les patients présentant un déficit immunitaire sévère (par exemple une lymphopénie, une neutropénie, une hypogammaglobulinémie) ne doivent pas être traités (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Effets indésirables").

Globalement, la proportion de patients ayant présenté une infection grave était similaire à celle des comparateurs (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La fréquence des infections de grade 4 (engageant le pronostic vital) et de grade 5 (fatales) était faible dans tous les groupes de traitement, mais dans la SEP-PP elle était plus élevée avec ocrelizumab en comparaison au placebo pour les infections engageant le pronostic vital (1,6 % vs 0,4 %) et les infections fatales (0,6 % vs 0 %). Toutes les infections engageant le pronostic vital ont été résolues sans arrêter le traitement par ocrelizumab.

Dans la SEP-PP, les patients ayant des troubles de déglutition ont un risque plus élevé de pneumonie d'inhalation. Un traitement par ocrelizumab peut augmenter davantage le risque de pneumonie sévère chez ces patients. Les médecins doivent prendre rapidement toutes les mesures pour les patients présentant une pneumonie.


* Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Un risque de LEMP ne peut pas être exclu car des infections par le virus de John Cunningham (JC) débouchant sur une LEMP ont été observées chez des patients traités par des anticorps anti-CD20 et d'autres traitements de la SEP, et présentant des facteurs de risque (population de patients avec par exemple : lymphopénie, âge avancé, polymédication avec immunosuppresseurs)

Les médecins doivent être vigilants afin de détecter les signes et symptômes précoces de LEMP, qui peuvent inclure toute nouvelle apparition ou aggravation de signes et symptômes neurologiques, car ils peuvent être similaires à ceux de la SEP.

En cas de suspicion d'une LEMP, le traitement par ocrelizumab doit être interrompu. Une évaluation, incluant une Imagerie par Résonance Magnétique (IRM), de préférence avec produit de contraste (comparée à l'IRM d'avant traitement), un test de confirmation recherchant l'Acide Désoxyribonucléique (ADN) du virus John Cunningham (JC) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et des évaluations neurologiques répétées doivent être envisagés. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement doit être définitivement arrêté.


* Réactivation de l'hépatite B

Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), débouchant dans certains cas sur une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, a été rapportée chez des patients traités par d'autres anticorps anti-CD20.

Un dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l'instauration du traitement par ocrelizumab conformément aux recommandations locales. Les patients avec un VHB actif (c'est-à-dire une infection active confirmée par des résultats positifs aux tests recherchant l'Ag HBs et l'anticorps anti-HB) ne doivent pas être traités par ocrelizumab. Les patients avec une sérologie positive (c'est-àdire négatifs pour l'Ag HBs et positifs pour l'anticorps anti-HBc (Ac HBc +), porteurs du VHB (positifs pour l'antigène de surface, Ag HBs +)) doivent consulter un médecin spécialisé en hépatologie avant le début du traitement et ils doivent être surveillés et pris en charge selon les recommandations médicales locales afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.


* Neutropénie tardive

Des cas de neutropénies tardives ont été rapportés. Bien que certains cas étaient de grade 3 ou 4, la majorité des cas étaient de grade 1 ou 2. Les cas de neutropénies tardives ont été rapportés au moins 4 semaines après la dernière perfusion de ce médicament. Il est recommandé de mesurer les neutrophiles sanguins chez les patients ayant des signes et symptômes d'infection (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Cancers

Un nombre plus élevé de cancers (dont des cancers du sein) a été observé dans les études cliniques chez des patients traités par ocrelizumab en comparaison aux groupes contrôles. Cependant, l'incidence était dans la limite attendue pour une population SEP.

Le bénéfice risque doit être considéré individuellement chez les patients qui ont des facteurs de risque de cancers et chez les patients sous surveillance étroite pour détecter une éventuelle récidive d'un cancer. Les patients avec un cancer évolutif connu ne doivent pas être traités par ocrelizumab (Cf. rubrique "Contre-indications"). Les patientes doivent subir des examens standards de dépistage du cancer du sein conformément aux recommandations locales. Cf. rubrique "Posologie" concernant les populations qui n'ont pas été étudiées.

Pendant la période contrôlée des études cliniques, l'incidence des cancers cutanés non mélanome était faible et il n'y avait pas de différence entre les groupes de traitement. Une incidence plus élevée a été observée entre la 3ème et la 4ème année de traitement en raison de la survenue de carcinomes basocellulaires, ce qui n'a pas été observé les années suivantes. L'incidence reste dans la limite attendue pour une population SEP.


* Traitement des patients présentant un déficit immunitaire sévère

Les patients présentant un déficit immunitaire sévère ne doivent pas être traités avant résolution du déficit immunitaire (Cf. rubrique "Contre-indications").

Dans d'autres maladies auto-immunes, l'utilisation concomitante d'ocrelizumab et de médicaments immunosuppresseurs (par exemple corticoïdes au long cours, médicaments de fond antirhumatismaux [disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDS] non biologiques et biologiques, mycophénolate mofétil, cyclophosphamide, azathioprine) a entraîné une augmentation des infections graves, y compris des infections opportunistes. Ces infections comprenaient, mais sans s'y limiter : pneumonie atypique et pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie varicelleuse, tuberculose, histoplasmose. Dans de rares cas, certaines de ces infections ont été fatales. Une analyse exploratoire a mis en évidence les facteurs de risque d'infections graves suivants : utilisation de doses d'ocrelizumab plus fortes que les doses recommandées dans la SEP, présence d'autres comorbidités, utilisation au long cours d'immunosuppresseurs/corticoïdes.

Il n'est pas recommandé d'utiliser d'autres immunosuppresseurs en même temps qu'ocrelizumab, à l'exception de corticoïdes pour le traitement symptomatique des poussées. Les connaissances sur le lien entre l'utilisation concomitante de corticoïdes pour le traitement symptomatique des poussées et l'augmentation du risque d'infection en pratique clinique sont limitées. Dans les études pivots d'ocrelizumab dans la SEP, l'administration de corticoïdes pour le traitement des poussées n'était pas associée à une augmentation du risque d'infection grave.

Lors de l'instauration d'ocrelizumab après un traitement immunosuppresseur ou l'instauration d'un traitement immunosuppresseur après ocrelizumab, le potentiel chevauchement des effets pharmacodynamiques doit être pris en considération (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Il convient de faire preuve de prudence lors de la prescription d'ocrelizumab en prenant en considération la pharmacodynamie des autres traitements de fond de la SEP.


* Vaccins

La sécurité d'une immunisation par des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par ce médicament n'a pas été étudiée et la vaccination par des vaccins vivants atténués ou vivants n'est pas recommandée au cours du traitement et jusqu'à la repopulation en lymphocytes B (dans les études cliniques, le délai médian de repopulation en lymphocytes B a été de 72 semaines). Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques".

Dans une étude randomisée en ouvert, les patients atteints de SEP-R ont présenté une réponse humorale, bien que réduite, au vaccin antitétanique, au vaccin anti-pneumococcique polysaccharidique 23-valent (VPP-23) avec ou sans une vaccination de rappel, au néoantigène "hémocyanine de patelle" et au vaccin contre la grippe saisonnière. Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacodynamiques".

Il est recommandé de vacciner les patients traités par ce médicament contre la grippe saisonnière avec des vaccins inactivés.

Les médecins doivent vérifier le statut vaccinal des patients pour lesquels un traitement par ce médicament est envisagé. Si un vaccin est requis pour un patient, il devra être réalisé au moins 6 semaines avant l'instauration du traitement par ce médicament.

Cf. rubriques "Interactions" et "Propriétés pharmacodynamiques" pour plus d'informations sur les vaccinations.


* Exposition in utero à ocrelizumab et vaccination des nouveau-nés et nourrissons par des vaccins vivants ou vivants atténués

En raison de la déplétion potentielle en lymphocytes B chez les enfants dont la mère a été exposée à ce médicament durant la grossesse, il est recommandé que toute vaccination par des vaccins vivants ou vivants atténués soit retardée jusqu'à ce que le taux de lymphocytes B soit revenu à la normale. Par conséquent, il est recommandé de mesurer le taux de lymphocytes B CD19+ chez les nouveau-nés et nourrissons avant leur vaccination.

Il est recommandé que toutes les vaccinations, en dehors des vaccins vivants ou vivants atténués, suivent le calendrier vaccinal local. Une mesure des titres d'anticorps induits par le vaccin doit être envisagée afin de vérifier si les individus ont présenté une réponse immunitaire protectrice, car l'efficacité de la vaccination peut être diminuée.

La sécurité et le délai de vaccination doivent être discutés avec le médecin du nourrisson (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement").


* Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est à dire qu'il est essentiellement "sans sodium".

Ocrelizumab est un anticorps monoclonal humanisé d'un sous-type d'immunoglobuline G1, et il est connu que les immunoglobulines traversent la barrière placentaire.

Il existe une quantité limitée de données concernant l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Le report de la vaccination par vaccins vivants ou vivants atténués doit être envisagé chez les nouveau-nés et nourrissons nés de mères ayant été exposées à ce médicament lors de la grossesse.

Aucune donnée sur le taux de lymphocytes B n'a été collectée chez les nouveau-nés et les enfants exposés à ocrelizumab et la durée potentielle d'une déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés et les nourrissons n'est pas connue (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Une déplétion transitoire en lymphocytes B périphériques et une lymphopénie ont été rapportées chez des nourrissons nés de mères exposées à d'autres anticorps anti-CD20 pendant la grossesse.

Les études chez l'animal (toxicité embryo-foetale) n'indiquent pas d'effets tératogènes. Une déplétion en lymphocytes B in utero a été détectée. Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études de développement pré et postnatal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique").

Ocrelizumab doit être évité pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par ocrelizumab et durant les 12 mois qui suivent la dernière perfusion d'ocrelizumab (Cf. ci-dessous et rubriques "Propriétés pharmacodynamiques" et "Propriétés pharmacocinétiques").

- Fertilité
Les données précliniques issues des études de fertilité chez le singe Cynomolgus mâle et femelle n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

On ne sait pas si ocrelizumab/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion d'ocrelizumab dans le lait (pour plus d'informations, Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Un risque pour le nouveau-néet nourrisson ne peut être exclu. Il est conseillé aux femmes d'interrompre l'allaitement pendant letraitement par ocrelizumab.

Ocrelizumab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.