Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances, code ATC : J05AR19.


* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 de manière compétitive, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'acide désoxyribonucléique (ADN). L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par l'inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines alpha, bêta ni l'ADN polymérase mitochondrial gamma.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et une prodrogue du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). En raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.


* Activité antivirale in vitro

Les associations d'emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide n'ont pas eu d'effets antagonistes et ont démontré des effets synergiques les uns avec les autres lors de tests en culture cellulaire évaluant l'activité antivirale des associations.

L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP). Les valeurs de la concentration efficace à 50 % (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 microM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 microM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 microM).

La rilpivirine a démontré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/mL). La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires de VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de la CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/mL) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/mL) et elle a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2510 et 10830 nM (920 à 3970 ng/mL).

L'activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP), des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).


* Résistance

Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et des données obtenues chez les patients naïfs de traitement, les mutations suivantes de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu'elles étaient présentes lors de l'entrée dans l'étude, peuvent affecter l'activité de ce médicament : K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l'association des mutations L100I et de K103N.

Un impact négatif de mutations associées aux INNTI autres que celles énumérées ci-dessus (p. ex., les mutations K103N ou L100I isolées) ne peut être exclu car ceci n'a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.

Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation de ce médicament (Cf. rubrique "Mises en garde er précautions d'emploi").

- In vitro
Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1.

Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés les plus fréquemment observées qui ont émergé incluaient : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Les isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont exprimé une mutation K65R au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 a été observée de façon transitoire.

- Chez les patients adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse groupée à 144 semaines des patients naïfs de traitement antirétroviral ayant reçu l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) au cours des études de phase III GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l'apparition d'une ou plusieurs mutations primaires associées à une résistance a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 des 866 patients (1,4 %) traités par E/C/F/TAF. Parmi ces 12 isolats de VIH-1, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase.

Dans l'analyse groupée à 96 semaines pour les patients ayant reçu l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) + chlorhydrate de rilpivirine au cours des études cliniques de phase III TMC278-C209 et TMC278-C215, les isolats de VIH-1 provenant de 43 patients présentaient une substitution d'acides aminés associée à une résistance aux INNTI (n = 39) ou aux INTI (n = 41). Les mutations associées à la résistance aux INNTI les plus fréquentes étaient : V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La présence de la mutation V90I et de la mutation V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. Cinquante-deux pour cent des isolats de VIH-1 pour lesquels une résistance est apparue dans le groupe rilpivirine ont développé des mutations concomitantes de résistance aux INNTI et aux INTI, le plus fréquemment E138K et M184V. Les mutations associées à une résistance aux INTI qui sont apparues chez 3 isolats de patients ou plus étaient : K65R, K70E, M184V/I et K219E.

Jusqu'à la semaine 96, les patients du groupe rilpivirine dont la charge virale initiale était < ou = 100000 copies/mL ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était > 100000 copies/mL (30/262).

- Chez les patients virologiquement contrôlés
L'apparition d'une résistance (M184M/I) a été observée chez un patient au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés qui ont changé leur traitement à base d'emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil pour E/C/F/TAF sous la forme d'une association à dose fixe (GS-US-292-0109, n = 959).

Aucune mutation associée à une résistance au cours du traitement n'a été détectée jusqu'à la Semaine 96, chez les patients ayant changé leur traitement par association d'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) pour ce médicament (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 ; n = 754).

- Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par une hépatite chronique B, ayant reçu l'association E/C/F/TAF pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d'une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance aux composants de l'association E/C/F/TAF n'a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.


* Résistance croisée

Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant sur le gène de la transcriptase inverse une mutation associée à une résistance aux INNTI, les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient K101P et Y181V/I. La mutation K103N isolée n'a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l'association des mutations K103N et L100I a entraîné une réduction d'un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la mutation Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d'un facteur 9 pour les isolats cliniques et d'un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagénèse dirigée.

Chez les patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine en association avec FTD/TDF au cours des études de phase 3 (données groupées des études TMC278-C209 et TMC278-C215), la plupart des isolats de VIH-1 chez lesquels une résistance phénotypique à la rilpivirine est apparue ont présenté une résistance croisée à au moins un autre INNTI (28/31).

Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.


* Données cliniques

L'efficacité clinique de ce médicament a été établie à partir d'études menées avec l'emtricitabine + ténofovir alafénamide administrés avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe E/C/F/TAF, à partir d'études menées sur la rilpivirine administrée avec FTC/TDF comme composants individuels ou sous la forme d'une association à dose fixe FTC/RPV/TDF et à partir d'études menées avec ce médicament.

- Traitements à base d'emtricitabine + ténofovir alafénamide
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement et virologiquement contrôlés
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont reçu soit l'association E/C/F/TAF (n = 866) soit l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour, sous la forme d'une association à dose fixe.

L'âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 à 76), 85 % des patients étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 1,3 à 7,0) et 23 % des patients présentaient des charges virales à l'inclusion > 100000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle : 0 à 1 360) et 13 % des patients présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l'association E/C/F/TAF s'est avérée statistiquement supérieure (obtention d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) par rapport à l'association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à 48 et à144 semaines sont présentés dans les données ci-dessous.

Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement d'un traitement par EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF pour E/C/F/TAF en association à dose fixe ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) (n = 959 passant à E/C/F/TAF, n = 477 restés sous traitement initial). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 21 à 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle : 79 à 1951).

Dans l'étude GS-US-292-0109, le passage d'un traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil à l'association E/C/F/TAF a été supérieur en termes de maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml par rapport au maintien du traitement initial. Les résultats groupés du traitement à 48 semaines sont présentés dans les données ci-dessous.

Résultats virologiques des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48 et à la semaine 144 (a), et de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48 (a)

Taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 866) : 92 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TDF (n = 867) : 90 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TAF (n = 866) : 84 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TDF (n = 867) : 80 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 97 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 93 %

Différence entre les traitements
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : 2,0 % (IC à 95 % : -0,7 % à 4,7 %)
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %)
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : 4,1 % (IC à 95 % : 1,6 % à 6,7 %, p < 0,001 (c))

Taux d'ARN du VIH-1 > ou = 50 copies/mL (d)
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 866) : 4 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TDF (n = 867) : 4 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TAF (n = 866) : 5 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TDF (n = 867) : 4 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 1 %

Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 866) : 4 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TDF (n = 867) : 6 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TAF (n = 866) : 11 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TDF (n = 867) : 16 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 2 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 6 %

Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou décès (e)
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TDF (n = 867) : 2 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TDF (n = 867) : 3 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 1 %

Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (f)
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 866) : 2 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TDF (n = 867) : 4 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TAF (n = 866) : 9 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TDF (n = 867) : 11 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 1 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 4 %

Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TDF (n = 867) : < 1 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TAF (n = 866) : 1 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TDF (n = 867) : 1 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 0 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : < 1 %

Taux d'ARN du VIH-1 < 20 copies/mL
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 866) : 84 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : E/C/F/TDF (n = 867) : 84 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TAF (n = 866) : 81 %
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : E/C/F/TDF (n = 867) : 76 %

Différence entre les traitements
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 48 : 0,4 % (IC à 95 % : -3,0 % à 3,8 %)
Adultes naïfs de traitement dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 (b) semaine 144 : 5,4 % (IC à 95 % : 1,5 % à 9,2 %)

Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le traitement précédent (d) EFV/FTC/TDF
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 96 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 90 %

Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le traitement précédent (d) FTC/TDF plus atazanavir boosté
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 97 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 92 %

Proportion (%) de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon le traitement précédent (d) E/C/F/TDF
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : E/C/F/TAF (n = 959) : 98 %
Adultes virologiquement contrôlés dans l'étude GS-US-292-0109 semaine 48 : traitement initial (n = 477) : 97 %

(a) La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1049 (inclus).
(b) Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (< ou = 100000 copies/mL, > 100000 copies/mL à < ou = 400000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/microL, 50 à 199 cellules/microL ou > ou = 200 cellules/microL) et selon la région (Etats-Unis ou hors Etats-Unis).
(c) La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir boosté ou E/C/F/TDF).
(d) Incluait les patients avec > ou = 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu'un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale > ou = 50 copies/mL au moment de l'interruption du traitement.
(e) Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou de leur décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la période de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
(f) Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc...

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le taux de succès virologique a été similaire dans l'ensemble des sous-groupes de patients (âge, sexe, ethnie, taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion ou taux de CD4+ à l'inclusion).

L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF (p = 0,024) à la semaine 48, et de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 305 cellules/mm3 chez ceux traités par E/C/F/TDF (p = 0,06) à la semaine 144.

- Traitements à base de rilpivirine
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
L'efficacité de la rilpivirine a été établie sur la base des analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées, menées chez des patients naïfs de traitement (TMC278-C209 et sous-ensemble emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil de l'étude TMC278-C215).

Dans l'analyse groupée des études TMC278-C209 et TMC278-C215, incluant 1096 patients ayant reçu un traitement à base de FTC/TDF, les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les groupes rilpivirine et éfavirenz (EFV). L'âge moyen était de 36 ans, 78 % des patients étaient de sexe masculin, 62 % étaient blancs et 24 % étaient noirs/afro-américains. Le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 5,0 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 255 cellules/mm3.

La réponse globale et une analyse de sous-ensemble de la réponse virologique (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à 48 semaines et à 96 semaines, ainsi que l'échec virologique selon la charge virale à l'inclusion (données groupées des deux études cliniques de phase 3, TMC278-C209 et TMC278-C215, pour les patients recevant le traitement à base de FTC/TDF), sont présentés dans les données suivantes.

Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé dans les études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données groupées des patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine ou l'éfavirenz en association avec FTC/TDF) à la semaine 48 (critère principal) et à la semaine 96

Réponse globale (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (TLOVR (a) )) (b)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 83,5 % (459/550)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 82,4 % (450/546)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 76,9 % (423/550)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 77,3 % (422/546)

En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/mL) < ou = 100000
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 89,6 % (258/288)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 84,8 % (217/256)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 83,7 % (241/288)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 80,8 % (206/255)

En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/mL) > 100000
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 76,7 % (201/262)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 80,3 % (233/290)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 69,5 % (182/262)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 74,2 % (216/291)

Absence de réponse - échec virologique (tous les patients)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 9,5 % (52/550)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 4,2 % (23/546)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 11,5 % (63/550) (c)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 5,1 % (28/546) (d)

En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/mL) < ou = 100000
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 4,2 % (12/288)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 2,3 % (6/256)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 5,9 % (17/288)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 2,4 % (6/255)

En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/mL) > 100000
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 15,3 % (40/262)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 5,9 % (17/290)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 17,6 % (46/262)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 7,6 % (22/291)

Décès
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 0
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 0,2 % (1/546)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 0
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 0,7 % (4/546)

Interruption en raison de la survenue d'un événement indésirable (EI)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 2,2 % (12/550)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 7,1 % (39/546)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 3,6 % (20/550)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 8,1 % (44/546)

Interruption pour d'autres raisons qu'un EI (e)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 48 : 4,9 % (27/550)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 48 : 6,0 % (33/546)
RPV + FTC/TDF (n = 550) semaine 96 : 8 % (44/550)
EFV + FTC/TDF (n = 546) semaine 96 : 8,8 % (48/546)

EFV = éfavirenz ; RPV = rilpivirine

(a) Analyse en ITT du délai jusqu'à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response)
(b) La différence du taux de réponse à la semaine 48 est de 1 % (intervalle de confiance à 95 % : -3 % à 6 %) en utilisant une approximation normale.
(c) 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients avec une charge virale à l'inclusion < ou = 100000 copies/mL et 11 patients avec une charge virale à l'inclusion > 100000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un "Echec virologique" en "Arrêt du traitement pour raisons autres qu'un EI".
(d) 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients avec une charge virale à l'inclusion < ou = 100000 copies/mL et 7 patients avec une charge virale à l'inclusion > 100000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un "Echec virologique" en "Arrêt du traitement pour raisons autres qu'un EI".
(e) Par exemple, perte de suivi, non observance du traitement, retrait du consentement.

Il a été montré que l'association FTC/TDF + chlorhydrate de rilpivirine est non-inférieure par rapport à l'association FTC/TDF + éfavirenz pour obtenir un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.

- Traitement par cette association fixe (FTC/RPV/TAF)
Patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-366-1216, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par FTC/RPV/TDF pour ce médicament ont été évaluées lors d'une étude randomisée, en double aveugle, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle : 23-72), 90 % étaient des hommes, 75 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 709 cellules/mm3 (intervalle : 104-2527).

Dans l'étude GS-US-366-1160, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par EFV/FTC/TDF pour ce médicament ont été évaluées lors d'une étude randomisée, en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 48 ans (intervalle : 19-76), 87 % étaient des hommes, 67 % étaient blancs et 27 % étaient noirs. Le taux moyen des CD4+ à l'inclusion était de 700 cellules/mm3 (intervalle : 140-1862).

Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans les données suivantes.

Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 aux Semaines 48 (a) et 96 (a)

ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (c)
GS-US-366-1216 Semaine 48 ODE (n = 316) : 94 %
GS-US-366-1216 Semaine 48 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 94 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 ODE (n = 316) : 89 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 88 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 ODE (n = 438) : 90 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 92 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 ODE (n = 438) : 85 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 85 %

Différence entre les traitements
GS-US-366-1216 Semaine 48 : -0,3 % (IC à 95 % : -4,2 % à 3,7 %)
GS-US-366-1216 Semaine 96 : 0,7 % (IC à 95 % : -4,3 % à 5,8 %)
GS-US-366-1160 Semaine 48 : -2,0 % (IC à 95 % : -5,9 % à 1,8 %)
GS-US-366-1160 Semaine 96 : 0 % (IC à 95 % : -4,8 % à 4,8 %)

ARN du VIH-1 > ou = 50 copies/mL (c)
GS-US-366-1216 Semaine 48 ODE (n = 316) : 1 %
GS-US-366-1216 Semaine 48 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 0 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 ODE (n = 316) : 1 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 ODE (n = 438) : 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 ODE (n = 438) : 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 1 %

Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 48 ou 96
GS-US-366-1216 Semaine 48 ODE (n = 316) : 6 %
GS-US-366-1216 Semaine 48 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 6 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 ODE (n = 316) : 10 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 11 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 ODE (n = 438) : 9 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 7 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 ODE (n = 438) : 14 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 14 %

Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL
GS-US-366-1216 Semaine 48 ODE (n = 316) : 2 %
GS-US-366-1216 Semaine 48 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 1 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 ODE (n = 316) : 2 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 3 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 ODE (n = 438) : 3 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 ODE (n = 438) : 4 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 3 %

Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL (e)
GS-US-366-1216 Semaine 48 ODE (n = 316) : 4 %
GS-US-366-1216 Semaine 48 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 4 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 ODE (n = 316) : 8 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 8 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 ODE (n = 438) : 5 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 5 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 ODE (n = 438) : 10 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 11 %

ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (d)
GS-US-366-1216 Semaine 48 ODE (n = 316) : 94 %
GS-US-366-1216 Semaine 48 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 94 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 ODE (n = 316) : 89 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 88 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 ODE (n = 438) : 90 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 92 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 ODE (n = 438) : 85 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 85 %

Différence entre les traitements
GS-US-366-1216 Semaine 48 : -0,3 % (IC à 95 % : -4,2 % à 3,7 %)
GS-US-366-1216 Semaine 96 : 0,7 % (IC à 95 % : -4,3 % à 5,8 %)
GS-US-366-1160 Semaine 48 : -2,0 % (IC à 95 % : -5,9 % à 1,8 %)
GS-US-366-1160 Semaine 96 : 0 % (IC à 95 % : -4,8 % à 4,8 %)

Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude
GS-US-366-1216 Semaine 48 ODE (n = 316) : < 1 %
GS-US-366-1216 Semaine 48 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 1 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 ODE (n = 316) : 1 %
GS-US-366-1216 Semaine 96 FTC/RPV/TDF(n = 313) (c) : 0 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 ODE (n = 438) : 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 48 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 ODE (n = 438) : < 1 %
GS-US-366-1160 Semaine 96 EFV/FTC/TDF (n = 437) : 0 %

ODE = FTC/RPV/TAF

(a) La fenêtre de la Semaine 48 était comprise entre le Jour 295 et le Jour 378 (inclus).
(b) La fenêtre de la Semaine 96 était comprise entre le Jour 631 et le Jour 714 (inclus).
(c) Un patient qui n'était pas sous FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l'analyse.
(d) Incluait les patients qui avaient > ou = 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu leur traitement pour des raisons autres qu'un manque ou une perte d'efficacité et qui avaient une charge virale > ou = 50 copies/mL au moment de l'arrêt du traitement.
(e) Incluait les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un EI, un décès, un manque ou d'une perte d'efficacité ; par ex., retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc...

A la semaine 96, le changement pour ce médicament était non inférieur pour le maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL par rapport aux patients qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF ou sous EFV/FTC/TDF selon les études.

Dans l'étude GS-US-366-1216, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 96 par rapport à l'inclusion était de 12 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour ce médicament et de 16 cellules/mm3 chez ceux qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF. Dans l'étude GS-US-366-1160, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 96 par rapport à l'inclusion était de 12 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour ce médicament et de 6 cellules/mm3 chez ceux qui étaient restés sous EFV/FTC/TDF.

- Patients adultes infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de l'association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d'une étude clinique en ouvert incluant 242 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG : 30 à 69 mL/min).

L'âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 à 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de > ou = 65 ans.
Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Trente-cinq pour cent des patients n'ont pas reçu de traitement contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. A l'inclusion, le DFGeCG médian était de 56 mL/min et 33 % des patients présentaient un DFGeCG compris entre 30 et 49 mL/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle : 126 à 1813).

A la semaine 144, 83,1 % (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l'association à dose fixe E/C/F/TAF.

- Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par l'association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle : 263 - 1498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 IU/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.

A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBE a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.

A la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l'association E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB > ou = 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes. La normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) a été obtenue chez 40 % (4/10) des patients ayant un taux d'ALAT supérieur à limite supérieure de la normale (LSN) à l'inclusion.

Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de l'association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.

- Modifications de la densité minérale osseuse
Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse d'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) de la hanche (variation moyenne : -0,8 % vs -3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : -0,9 % vs -3,0 %, p < 0,001) par rapport à E/C/F/TDF après 144 semaines de traitement.

De légères améliorations de la DMO ont été notées 48 semaines après le passage à E/C/F/TAF, en comparaison au maintien du traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil.

Dans les études avec ce médicament menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des augmentations de la DMO ont été observées à 48 semaines après un changement pour ce médicament, par rapport aux changements minimes observés avec le maintien de l'association FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF, au niveau de la hanche (variation moyenne de 1,0 % pour ce médicament vs -0,2 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,3 % pour ce médicament vs -0,1 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001) et au niveau de la colonne vertébrale (variation moyenne de 1,6 % pour ce médicament vs 0,1 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,6 % pour ce médicament vs -0,1 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001).

- Modifications des paramètres de la fonction rénale
Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à un impact plus faible sur les paramètres de la fonction rénale (mesurés par le DFGeCG et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec E/C/F/TDF. Pendant 144 semaines, aucun sujet n'a cessé de prendre l'association E/C/F/TAF en raison d'événements indésirables rénaux imputables au traitement alors que l'administration d'E/C/F/TDF a dû être interrompue chez 12 patients (p < 0,001). Dans les études menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des diminutions de la protéinurie ont été observées pendant les 48 semaines de traitement (ratio protéinurie/créatininurie et ratio albuminurie/créatininurie) chez les patients recevant ce médicament, par rapport aux changements ou augmentations minimes observés depuis l'inclusion chez les patients restés sous FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF. Voir également rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi".


* Population pédiatrique

- Traitement à base d'emtricitabine + ténofovir alafénamide
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d'une étude en ouvert menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L'âge moyen des patients était de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 56 % étaient de sexe féminin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. A l'inclusion, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 à 1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 à 45). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 à l'inclusion > 100000 copies/mL.

A la semaine 48, 92 % (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Aucune émergence de résistance à l'association E/C/F/TAF n'a été détectée jusqu'à la semaine 48.

- Traitement à base de rilpivirine
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine à une dose de 25 mg une fois par jour, en association avec deux INTI choisi par l'investigateur, ont été évaluées au cours de l'étude TMC278-C213. Il s'agit d'une étude de phase 2 en ouvert à bras unique menée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 32 kg. La durée médiane d'exposition des patients était de 63,5 semaines.

L'âge médian des 36 patients était de 14,5 ans, 55,6 % étaient de sexe féminin, 88,9 % étaient noirs et 11,1 % étaient asiatiques. À l'inclusion, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 414 cellules/mm3. La proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2 % (26/36).
L'association FTC/TDF était l'association d'INTI la plus fréquemment utilisée avec la rilpivirine (24 sujets [66,7 %]).

La proportion de patients répondeurs était plus élevée chez les patients avec une charge virale à l'inclusion < ou = 100000 copies/mL (78,6 %, 22/28) que chez les patients avec une charge virale à l'inclusion > 100000 copies/mL (50,0 %, 4/8). La proportion d'échecs virologiques a été de 22,2 % (8/36).

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'homme (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).


* Grossesse

La rilpivirine (l'un des composants de ce médicament) prise en association à un traitement antirétroviral a été évaluée dans l'étude TMC114HIV3015 chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième et troisième trimestres et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30 % plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l'étude : sur les 12 patientes ayant terminé l'étude, 10 patientes étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez les 2 autres patientes une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d'une suspicion d'observance sous-optimale chez au moins 1 patiente. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques").

* Absorption

La comparaison d'un comprimé pelliculé de ce médicament (association à dose fixe d'emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide) 200/25/25 mg et d'un comprimé d'association à dose fixe d'elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (150/150/200/10 mg) a montré une bioéquivalence des expositions à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide après administration d'une dose unique à des sujets sains (n = 82) non à jeun. La comparaison de ce médicament 200/25/25 mg à un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) de 25 mg a montré une bioéquivalence de l'exposition à la rilpivirine après administration d'une dose unique à des sujets sains (n = 95) non à jeun.

L'emtricitabine est rapidement et largement absorbée après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 1 à 2 heure(s) après la prise. Après l'administration orale répétée d'emtricitabine chez 20 sujets infectés par le VIH-1, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps (moyenne +/- écart-type) sur un intervalle de traitement de 24 heures a été de 10,0 +/- 3,1 heure x microgrammes/mL. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise a été supérieure ou égale à la valeur moyenne de la CI90 in vitro de l'activité anti-VIH-1. La biodisponibilité absolue de l'emtricitabine administrée sous forme de gélules de 200 mg est estimée à 93 %. L'exposition systémique à l'emtricitabine n'a pas été modifiée lorsque l'emtricitabine a été administrée avec de la nourriture.

Après administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte en 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine est inconnue. L'exposition à la rilpivirine (ASC) a été augmentée d'environ 13 à 72 % lorsque ce médicament a été administré à des adultes sains avec de la nourriture comparativement à l'administration à jeun.

Le ténofovir alafénamide est rapidement et largement absorbé après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 15 à 45 minutes après la prise. L'exposition au ténofovir alafénamide (ASC) a été augmentée d'environ 45 à 53 % lorsque ce médicament a été administré à des adultes sains avec de la nourriture comparativement à l'administration à jeun.

Il est recommandé de prendre ce médicament avec de la nourriture.


* Distribution

La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4 % et était indépendante de la concentration sur l'intervalle compris entre 0,02 et 200 microgrammes/mL.

La liaison in vitro de la rilpivirine aux protéines plasmatiques humaines, principalement l'albumine, est d'environ 99,7 %.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est indépendante de la concentration sur l'intervalle compris 0,01 et 25 microgrammes/mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80 %.


* Biotransformation

La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). L'emtricitabine n'a pas inhibé in vitro le métabolisme des médicaments médié par l'un des principaux isoformes des CYP humains participant à la biotransformation des médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyle transférase (UGT), enzyme responsable de la glucuroconjugaison.

Les expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le CYP3A.

Le métabolisme est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme, représentant > 80 % d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CSMP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (administrée avec l'emtricitabine, le cobicistat et l'elvitégravir), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide (administrée avec l'emtricitabine, le cobicistat et l'elvitégravir) aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CSMP) et à des concentrations de ténofovir plus de 90 % inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.
Lors de sa co-administration avec l'éfavirenz, un inducteur modéré des enzymes du CYP3A, l'exposition au ténofovir alafénamide n'a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité carbone 14 dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide ayant été l'espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l'acide urique par la suite.


* Elimination

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

La demi-vie d'élimination terminale de la rilpivirine est d'environ 45 heures. Après administration orale d'une dose unique de rilpivirine marquée au carbone 14, en moyenne 85 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 6,1 %, dans les urines. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée représentait en moyenne 25 % de la dose administrée. Dans les urines, seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1 % de la dose) ont été détectées.

L'excrétion rénale du ténofovir alafénamide sous forme inchangée est une voie mineure, moins de 1 % de la dose étant éliminée dans les urines. Le fumarate de ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. Le ténofovir est éliminé par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.


* Pharmacocinétique dans les populations particulières

- Age, sexe et origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l'âge, au sexe ou à l'origine ethnique n'a été identifiée pour l'emtricitabine, la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide.

- Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour étaient comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour. Chez les patients pédiatriques de l'étude C213 (33 à 93 kg), le poids corporel n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 12 ans sont en cours d'étude.

L'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide (administrés avec l'elvitégravir et le cobicistat) atteinte chez 24 patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans a été similaire à l'exposition atteinte chez les adultes naïfs de traitement (ci-dessous).

Pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes naïfs de traitement antirétroviral

ASCtau (ng x heure/mL)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide FTC (a) : 14424,4 (23,9)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide TAF (b) : 242,8 (57,8)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide TFV (b) : 275,8 (18,4)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide FTC (a) : 11714,1 (16,6)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide TAF (c) : 206,4 (71,8)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide TFV (c) : 292,6 (27,4)

Cmax (ng/mL)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide FTC (a) : 2265,0 (22,5)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide TAF (b) : 121,7 (46,2)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide TFV (b) : 14,6 (20,0)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide FTC (a) : 2056,3 (20,2)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide TAF (c) : 162,2 (51,1)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide TFV (c) : 15,2 (26,1)

Ctau (ng/mL)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide FTC (a) : 102,4 (38,9) (b)
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide TAF (b) : NA
Adolescents emtricitabine + ténofovir alafénamide TFV (b) : 10,0 (19,6)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide FTC (a) : 95,2 (46,7)
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide TAF (c) : NA
Adultes emtricitabine + ténofovir alafénamide TFV (c) : 10,6 (28,5)

FTC = emtricitabine ; TAF = ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir ; NA = non applicable
Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).
(a) n = 24 adolescents (GS-US-292-0106) ; n = 19 adultes (GS-US-292-0102)
(b) n = 23 adolescents (GS-US-292-0106, analyse pharmacocinétique de population)
(c) n = 539 adultes (TAF) ou 841 adultes (TFV) (GS-US-292-0111 et GS-US-292-0104, analyse pharmacocinétique de population)

- Insuffisance rénale
L'emtricitabine est éliminée principalement par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine augmente chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'exposition systémique moyenne à l'emtricitabine a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) (33,7 microgrammes x heure/mL) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 microgrammes x heure/mL).

La pharmacocinétique de la rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale chronique terminale, les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison de l'altération de l'absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Etant donné que la rilpivirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle puisse être éliminée de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (Cf. rubrique "Surdosage").

Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir n'a été observée entre les sujets sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée de 15 à < 30 mL/min) au cours des études sur l'elvitégravir boosté par le cobicistat ou sur le ténofovir alafénamide, respectivement.

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique ; cependant, comme l'emtricitabine n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l'impact de l'insuffisance hépatique devrait être limité.

Le chlorhydrate de rilpivirine est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) à 8 patients témoins appariés, et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) à 8 patients témoins appariés, l'exposition à des doses multiples de rilpivirine était de 47 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et de 5 % supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l'exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue. La rilpivirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite, le ténofovir, n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique, les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.

- Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir alafénamide n'ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C.

- Grossesse et période post-partum
Après la prise quotidienne de 25 mg de rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral, l'exposition totale à la rilpivirine a été plus faible pendant la grossesse (similaire pour les deuxième et troisième trimestres) en comparaison à la période post-partum. La diminution de la fraction libre non liée de l'exposition à la rilpivirine (c.-à-d. active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.

Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21 %, 29 % et 35 % plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l'ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20 %, 31 % et 42 % plus faibles en comparaison à la période post-partum.

Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Pour le chlorhydrate de rilpivirine, les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, d'élimination du médicament, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Chez les rongeurs, une toxicité hépatique associée à une induction des enzymes hépatiques a été observée. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.

Chez la souris et le rat, les études de cancérogénicité effectuées avec la rilpivirine ont révélé un potentiel oncogène pour ces espèces, mais ces études ne semblent pas être pertinentes chez l'homme.

Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d'une réduction de la densité minérale osseuse chez le rat et le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l'administration de ce médicament. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d'exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l'administration de ce médicament.

Le ténofovir alafénamide n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Etant donné que l'exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l'administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le fumarate de ténofovir disoproxil, des études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au foetus.
Toutefois, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.