Classification pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimetabolites, analogues des pyrimidines.
Code ATC : L01BC53.

Ce médicament est une fluoropyrimidine inhibitrice de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), administrable par voie orale. Ce médicament présente un rapport stoechiométrique fixe en tegafur et uracile de (1:4). L'uracile est un inhibiteur compétitif de la dégradation du 5-FU.

Les activités individuelles combinées de l'uracile et de l'acide folinique induisent une double bio modulation :

(1) le tegafur est une prodrogue du 5-FU administrée par voie orale et l'uracile inhibe de manière réversible la DPD, première enzyme du catabolisme du 5-FU.

(2) L'acide folinique augmente la cytotoxicité du 5-FU par l'intermédiaire d'un de ses métabolites intracellulaires, le 5,10-methylenetetrahydrofolate.

Le 5-FU subit une activation intracellulaire pour être transformé en ses métabolites actifs, le 5-fluoro-desoxyuridine-monophosphate (FdUMP) et le 5-fluorouridine-triphosphate (FUTP). Le FdUMP inhibe la synthèse d'ADN par formation de complexes inhibiteurs ternaires avec la thymidylate synthétase (TS) et les folates intracellulaires réduits.

Le FUTP est intégré dans l'ARN cellulaire, entraînant une interruption du fonctionnement de l'ARN. Après l'inhibition compétitive du DPD par l'uracile, les concentrations plasmatiques de 5-FU dérivés du tegafur sont élevées.

L'efficacité de l'association acide folinique/tégafur/uracile dans le cancer colorectal métastatique a été établie sur 2 études randomisées comparatives de phase III, versus le protocole de la Mayo Clinic (5-FU IV [425 mg/m2/jour] et acide folinique [(20 mg/m2/jour]) administré pendant 5 jours toutes les 4 semaines (étude -011) ou toutes les 5 semaines (étude -012)).

Dans l'étude -011 (n = 816), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en terme de temps de survie (objectif principal) entre les deux bras de traitement. La durée médiane de survie était de 12,4 mois (95 % IC : 11,2 - 13,6 mois) pour les patients sous tegafur + uracile/acide folinique et de 13,4 mois (95 % IC : 11,6 - 15,4 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hazard Ratio était de 0,96 (95 % IC : 0,83 - 1,13). Les différences de durée de cycle entre les deux bras de traitement ont compliqué l'évaluation du temps de progression (objectif secondaire). La médiane du temps jusqu'à progression était de 3,5 mois (95 % IC : 3,0 - 4,4 mois) pour les patients sous tegafur + uracile/acide folinique et de 3,8 mois (95 % IC : 3,6 - 5,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique (p = 0,01).

Dans l'étude -012 (n = 380), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative en terme de temps jusqu'à progression (objectif principal) et de temps de survie (objectif secondaire), entre les deux bras de traitement. La médiane de temps jusqu'à progression était de 3,4 mois (95 % IC : 2,6 - 3,8 mois) pour les patients sous tegafur + uracile/acide folinique, et de 3,3 mois (95 % IC : 2,5 - 3,7 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique/ La durée médiane de survie était de 12,2 mois (95 % IC : 10,4 - 13,8 mois) pour les patients sous tegafur + uracile/acide folinique et de 10,3 mois (95 % IC : 8,2 - 13,0 mois) pour les patients sous 5-FU/acide folinique. Le Hasard Ratio était de 1,14 mois (95 % IC : 0,92 - 1,42).

L'association du 5-FU IV à de nouveaux agents, a été autorisée dans le traitement de première intention du cancer colorectal métastatique. Toutefois, l'utilisation de ce médicament (tegafur + uracile) en association avec ces nouveaux agents est encore à l'étude.

La pharmacocinétique plasmatique de ce médicament après administration orale en dose unique et en doses répétées (steady-state), a été évaluée chez des patients atteints de cancer colorectal.


* Absorption

Après administration de ce médicament, le tegafur et l'uracile sont rapidement absorbés. Les Cmax du tegafur, de l'uracile et du 5-FU ont été atteintes en 1 à 2 heures. L'administration simultanée de l'acide folinique et de ce médicament n'a pas modifié de manière significative les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques du tegafur, de l'uracile et du 5-FU. De la même manière, ce médicament n'a pas modifié l'absorption de l'acide folinique administré par voie orale. Après un repas riche en lipides, les AUC plasmatiques de l'uracile et du 5-FU étaient respectivement de 66 % et de 37 % inférieures à celles de ce médicament administré à jeun. L'AUC plasmatique du tegafur n'était pas modifiée de manière significative. Les Cmax de tegafur, uracile et 5-FU étaient diminuées et retardées.


* Distribution

Après administration orale de ce médicament, les concentrations plasmatiques de ce médicament et d'uracile en fonction du temps, montrent des profils d'absorption et d'élimination mono-exponentiels. Les volumes apparents de distribution moyens pour le tegafur et l'uracile, après dosage de ce médicament à l'état d'équilibre, sont respectivement de 59 et 474 litres. La liaison aux protéines sériques est de 52 % pour le tegafur mais négligeable pour l'uracile.


* Métabolisme

La métabolisation du tegafur en 5-FU se fait par oxydation en C-5' (par les enzymes microsomales) et hydrolyse en C-2' (par les enzymes cytosoliques). L'oxydation microsomale du tegafur est partiellement médiée par le CYP2A6. Les enzymes cytosoliques responsables du métabolisme du tegafur ne sont pas connues. Les autres produits du métabolisme du tegafur sont le 3'-hydroxy tegafur, le 4'-hydroxy tegafur et le déshydro-tegafur qui sont tous significativement moins cytotoxiques que le 5-FU. Le métabolisme du 5-FU formé à partir du tegafur suit les voies intrinsèques de novo de la pyrimidine présente à l'état naturel, l'uracile.

Tegafur, uracile et 5-FU, à des concentrations > ou = 100 microM, n'inhibent pas l'activité enzymatique des cytochromes P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 (dérivé du cDNA). Il est donc peu probable que ce médicament modifie significativement la clairance métabolique des médicaments métabolisées par ces cytochromes.


* Elimination

Moins de 20 % du tegafur est éliminé sous forme inchangée dans l'urine. Les demi-vies d'élimination terminales du tegafur et de l'uracile, après administration de ce médicament sont respectivement de 11 heures et 20-40 minutes approximativement. Les trois métabolites hydroxylés du tegafur sont éliminés dans l'urine. La demi-vie plasmatique du S-tegafur (10,3 heures) est 4,4 fois plus longue que celle du R-tegafur (2,4 heures).

Après administration d'une dose de 300 mg/m2/jour de ce médicament, en trois prises, des concentrations plasmatiques de tegafur supérieures à 1000 ng/ml sont maintenues, tandis que les concentrations d'uracile diminuent rapidement après la Cmax. Le pic de concentration plasmatique du 5-FU est atteint en 30 à 60 minutes, à environ 200 ng/ml et des concentrations supérieures à 1 ng/ml restent détectables dans les intervalles de 8 heures entre les administrations. Aucune accumulation significative de tegafur, d'uracile ou de 5-FU n'est survenue au cours d'un traitement de 28 jours par ce médicament.


* Linéarité / non-linéarité

Les augmentations de Cmax et d'AUC du tegafur étaient généralement proportionnelles à la dose, après administration d'une dose unique de ce médicament variant de 100 à 400 mg. Celles de l'uracile et du 5-FU n'étaient pas proportionnelles à la dose mais plus élevées.


* Pharmacocinétique de populations spéciales

Une analyse statistique des données pharmacocinétiques (Cmax et AUC) d'une dose unique de ce médicament (200 mg) regroupant trois études (46 patients, moyenne d'âge : 60 ans, 28 hommes, 18 femmes) n'a pas mis en évidence de relations cliniquement significatives entre l'âge des patients, le sexe, la présence d'une atteinte hépatique métastatique et la pharmacocinétique du tegafur, de l'uracile ou du 5-FU. Etant donné que le métabolisme et l'élimination de tegafur reposent essentiellement sur les processus hépatiques, il est peu probable que les altérations rénales aient un effet significatif sur la pharmacocinétique de ce médicament.

Chez les rats et les chiens, des administrations répétées de ce médicament provoquent une toxicité du tractus gastro-intestinal, des organes lymphoïdes, de la moelle osseuse, du foie, des reins et des testicules. Des vacuoles rondes ont été retrouvées lors de l'examen histologique de cerveaux de chiens ne présentant pas de signes cliniques particuliers. A l'exception de modifications testiculaires et de présence de vacuoles dans le cerveau des chiens, tous les autres effets secondaires étaient réversibles.

Après administration de ce médicament chez les rats, le tegafur, l'uracile et le 5-FU sont éliminés dans le lait maternel. Chez les rats, ce médicament a démontré une toxicité maternelle et une diminution du taux de fécondité. Une mortalité embryonnaire, une toxicité foetale et une tératogénicité ont été retrouvées chez les rats, les souris et les lapins. Ce médicament, non mutagène chez les souches bactériennes, a induit des aberrations chromosomiques sur des cellules ovariennes de hamster chinois. Il était également génotoxique chez les rats (du test du micronoyau). Les études de carcinogénicité à long terme chez l'animal n'ont pas été réalisées ; toutefois, les données de mutagénicité révèlent un potentiel carcinogène.