Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/Cytokine ; code ATC : L03AB11


* Mécanisme d'action

La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pegylé. In vitro, ce médicament possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a.

L'interféron alfa-2a est conjugué au bis-[monométhoxy polyéthylène glycol] avec un degré de substitution d'une mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est de l'ordre de 60000 dont la fraction protéique représente environ 20000.


* Effets pharmacodynamiques

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par ce médicament dosé à 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de ce médicament et elle est suivie d'une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.


* Efficacité et tolérance

- Hépatite chronique B

. Valeur prédictive de la réponse
Une méta-analyse de 9 études cliniques portant sur ce médicament (n = 1 423) chez des patients atteints d'HCB AgHBe positif et AgHBe négatif a démontré que les taux d'AgHBs et d'ADN du VHB à la semaine 12 du traitement sont prédictifs du résultat final du traitement à la semaine 24 post-traitement dans certains génotypes. Les performances de ces biomarqueurs sont présentées ci-dessous. Il n'a pas pu être identifié de biomarqueur individuel avec une valeur seuil présentant à la fois l'ensemble des performances (valeur prédictive négative [VPN], sensibilité, spécificité) et des commodités pratiques (simplicité, praticité). L'opportunité d'un arrêt précoce du traitement doit être évaluée en fonction de la situation clinique.

Pour les patients AgHBe+ infectés par le VHB de génotype B et C, un taux d'AgHBs >20 000 UI/ml ou d'ADN du VHB >8 log10 UI/ml à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir une séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/ml à la semaine 24 post-traitement (VPN >90 %). Pour le VHB de génotype A et D, la taille des sous-groupes était insuffisante pour être analysée.

Pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype D, un taux d'AgHBs >20 000 UI/ml ou d'ADN du VHB >6,5 log10 UI/ml à la semaine 12 suivant le début du traitement est associé à une probabilité élevée de ne pas obtenir un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/ml et une normalisation des ALAT à la semaine 24 post-traitement. La taille du sous-groupe de patients infectés par le VHB de génotype A était insuffisante pour être analysée. Aucun biomarqueur avec des performances acceptables n'a pu être identifié pour les patients AgHBe- infectés par le VHB de génotype B ou C.

D'autres biomarqueurs sous traitement ayant fait l'objet d'une publication, prédictifs du résultat final du traitement par ce médicament peuvent être envisagés.

Performances des biomarqueurs individuels à la semaine 12 de traitement chez des patients atteints d'HCB AgHBe positif et AgHBe négatif selon le génotype

AgHBe+(a)

- Génotype : B
. Valeur seuil (UI/ml) : AgHBs >20 000
. VPN : 0,93
. Sensibilité : 0,96
. Spécificité : 0,23

- Génotype : B
. Valeur seuil (UI/ml) : ADN du VHB >8 log10
. VPN : 0,90
. Sensibilité : 0,94
. Spécificité : 0,26

- Génotype : C
. Valeur seuil (UI/ml) : AgHBs >20 000
. VPN : 0,96
. Sensibilité : 0,97
. Spécificité : 0,22

- Génotype : C
. Valeur seuil (UI/ml) : ADN du VHB >8 log10
. VPN : 0,98
. Sensibilité : 0,98
. Spécificité : 0,19

AgHBe-(a)

- Génotype : D
. Valeur seuil (UI/ml) : AgHBs >20 000
. VPN : 0,91
. Sensibilité : 0,94
. Spécificité : 0,16

- Génotype : D
. Valeur seuil (UI/ml) : ADN du VHB >6,5 log10
. VPN : 1,00
. Sensibilité : 1,00
. Spécificité : 0,11

VPN= valeur prédictive négative ; Sensibilité = % de tous les répondeurs ne satisfaisant pas aux règles d'arrêt ; Spécificité : % de tous les non-répondeurs satisfaisant aux règles d'arrêt

(a) La réponse au traitement pour les patients AgHBe+ était définie par une séroconversion AgHBe (définie comme une perte de l'AgHBe et la présence d'anticorps anti-HBe) + un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/ml à 6 mois post-traitement et la réponse au traitement pour les patients AgHBe- était définie par un taux d'ADN du VHB <2 000 UI/ml + une normalisation des ALAT à 6 mois post-traitement.

Tous les essais cliniques ont inclus des patients atteints d'HCB, présentant une réplication virale active, quantifiée par la mesure de l'ADN du VHB, des taux élevés d'ALAT et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude WV16240 a inclus des patients AgHBe+, alors que l'étude WV16241 a inclus des patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+. Dans les deux études, le traitement a duré 48 semaines avec un suivi sans traitement de 24 semaines. Les deux études ont comparé l'association ce médicament plus placebo à l'association de ce médicament plus lamivudine et à la lamivudine seule. Aucun patient co-infecté par le VHB et le VIH n'a été inclus dans ces essais.

Les données ci-dessous présentent les taux de réponse obtenus à la fin du suivi pour les deux études. Dans l'étude WV16240, les critères principaux d'efficacité étaient la séroconversion AgHBe et un taux d'ADN du VHB inférieur à 105 copies/ml. Dans l'étude WV16241, les critères principaux d'efficacité étaient la normalisation des ALAT et un taux d'ADN du VHB inférieur à 2 x 10 puissance 4 copies/ml. L'ADN du VHB a été mesuré par le test COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR (limite de détection : 200 copies/ml).

Un total de 283/1351 (21 %) patients avait une fibrose sévère ou une cirrhose, 85/1351 (6 %) avaient une cirrhose. Il n'y a pas eu de différence en terme de taux de réponse entre ces patients et ceux qui n'avaient pas de fibrose sévère ou de cirrhose.

Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez des patients atteints d'hépatite chronique B :

-> AgHBe+ ; étude WV16240

- N
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : N = 271
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : N = 271
. Lamivudine 100 mg : N = 272

- Séroconversion AgHBe
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : 32 % (#)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : 27 %
. Lamivudine 100 mg : 19 %

- Réponse ADN-VHB (*)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : 32 % (#)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : 34 %
. Lamivudine 100 mg : 22 %

- Normalisation ALAT
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : 41 % (#)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : 39 %
. Lamivudine 100 mg : 28 %

- Séroconversion AgHBs
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : 3 % (#)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : 3 %
. Lamivudine 100 mg : 0 %

-> AgHBe- et anticorps anti-HBe+ ; étude WV16241

- N
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : N = 177
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : N = 179
. Lamivudine 100 mg : N = 181

- Séroconversion AgHBe
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : N/A
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : N/A
. Lamivudine 100 mg : N/A

- Réponse ADN-VHB (*)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : 43 % (#)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : 44 %
. Lamivudine 100 mg : 29 %

- Normalisation ALAT
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : 59 % (#)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : 60 %
. Lamivudine 100 mg : 44 %

- Séroconversion AgHBs
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo : 3 %
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et lamivudine 100 mg : 2 %
. Lamivudine 100 mg : 0 %

(*) Pour les patients AgHBe+ : ADN du VHB < 10 puissance 5 copies/ml
Pour les patients AgHBe- et anticorps anti-HBe+ : ADN du VHB < 2 x 10 puissance 4 copies/ml

(#) valeur de p (par rapport à la lamivudine) < 0,01 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)

La réponse histologique a été similaire dans les trois groupes dans chacune des 2 études ; toutefois, les patients ayant une réponse maintenue 24 semaines après l'arrêt du traitement ont eu significativement plus de chance de présenter une amélioration histologique.

Tous les patients ayant terminé les études de phase III pouvaient être inclus dans une étude de suivi à long terme (WV16866). Chez les patients inclus dans l'étude de suivi à long terme et ayant reçu du peginterféron alfa-2a recombinant en monothérapie dans l'étude WV16240, le taux de séroconversion prolongée AgHBe, 12 mois après l'arrêt du traitement, était de 48 % (73/153). Chez les patients ayant reçu du peginterféron alfa-2a recombinant en monothérapie dans l'étude WV16241, les taux de réponses virologique et biochimique 12 mois après l'arrêt du traitement étaient respectivement de 42 % (41/97) pour l'ADN du VHB et de 59 % (58/99) pour la normalisation des ALAT.


-> Hépatite chronique C

- Valeur prédictive de la réponse

Veuillez vous référer à la rubrique "Posologie et mode d'administration".

- Dose-réponse en monothérapie

Dans une comparaison directe avec la dose de 90 microgrammes, la dose de 180 microgrammes a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 microgrammes et le 180 microgrammes.

- Résumé des essais cliniques chez les patients adultes naïfs

Dans tous les essais cliniques, les patients inclus n'avaient jamais été traités par interféron et présentaient une hépatite chronique C confirmée par des taux sériques d'ARN du VHC détectables, des taux d'ALAT élevés (à l'exception de l'étude NR16071) et une biopsie hépatique compatible avec une hépatite chronique. L'étude NV15495 a recruté exclusivement des patients présentant un diagnostic histologique de cirrhose (environ 80 %) ou de pré-cirrhose (environ 20 %). L'étude NR15961 n'a porté que sur des patients co-infectés par le VIH et le VHC (Cf. ci-dessous). Ces patients présentaient une infection VIH stable et le nombre moyen de CD4 était de 500/microlitre.
Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d'une mono-infection par le VHC ou d'une co-infection par le VIH et le VHC sont présentés ci-dessous. La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR(TM) VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d'ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

Réponses virologiques chez des patients infectés par le VHC : chez des patients infectés par le VHC

-> Peginterféron alfa-2a recombinant en monothérapie ; patients non cirrhotiques et cirrhotiques ; étude NV15496 + NV15497 + NV15801

- N
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : N = 701 ; 48 semaines
. Interféron alfa-2a 6 MUI/3 MUI et 3 MUI : N = 478 ; 48 semaines

- Réponse à la fin du traitement
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : 55 - 69 %
. Interféron alfa-2a 6 MUI/3 MUI et 3 MUI : 22 - 28 %

- Réponse prolongée tous génotypes
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : 28 - 39 %
. Interféron alfa-2a 6 MUI/3 MUI et 3 MUI : 11 - 19 %


-> Peginterféron alfa-2a recombinant ; patients cirrhotiques ; étude NV15495

- N
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : N = 87 ; 48 semaines
. Interféron alfa-2a 3 MUI : N = 88 ; 48 semaines

- Réponse à la fin du traitement
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : 44 %
. Interféron alfa-2a 3 MUI : 14 %

- Réponse prolongée tous génotypes
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : 30 % (*)
. Interféron alfa-2a 3 MUI : 8 % (*)


-> Peginterféron alfa-2a recombinant en association ; patients non cirrhotiques et cirrhotiques ; étude NV15942

- N
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg : N = 436 ; 48 semaines

- Réponse à la fin du traitement
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg : 68 %

- Réponse prolongée tous génotypes
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg : 63 %


-> Peginterféron alfa-2a recombinant en association ; patients non cirrhotiques et cirrhotiques ; étude NV15801

- N
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg : N = 453 ; 48 semaines
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg : N = 444 ; 48 semaines

- Réponse à la fin du traitement
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg : 69 %
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg : 52 %

- Réponse prolongée tous génotypes
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg : 54 % (**)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg : 45 % (**)

(*) L'intervalle de confiance à 95 % est de 11 % à 33 % ; p = 0,001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
(**) L'intervalle de confiance à 95 % est de 3 % à 16 % ; p = 0,003 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par peginterféron alfa-2a recombinant en monothérapie et par peginterféron alfa-2a recombinant en association avec la ribavirine, en fonction du génotype et de la charge virale initiale, et de la charge virale initiale et de la réponse virologique rapide à la semaine 4 sont présentées ci-dessous. Les résultats de l'étude NV15942 justifient la recommandation d'un traitement en fonction du génotype, de la charge virale initiale et de la réponse virologique à la semaine 4 (Cf. rubrique "Posologie").

En général, les différents schémas thérapeutiques n'ont pas été influencés l'existence ou non d'une cirrhose ou par la charge virale ; par conséquent les recommandations de traitement pour les génotypes 1, 2 ou 3 sont indépendantes de cette caractéristique initiale.

Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale après un traitement par peginterféron alfa-2a recombinant en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC

-> Etude NV15942

- Génotype 1
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (24 semaines) : 29 % (29/101)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 42 % (49/118) (*)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 41 % (102/250) (*)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 52 % (142/271) (*)

- Génotype 1 ; charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (24 semaines) : 41 % (21/51)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 52 % (37/71)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 55 % (33/60)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 65 % (55/85)

- Génotype 1 ; charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (24 semaines) : 16 % (8/50)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 26 % (12/47)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 36 % (69/190)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 47 % (87/186)

- Génotype 2/3
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (24 semaines) : 84 % (81/96)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 81 % (117/144)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 79 % (78/99)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 80 % (123/153)

- Génotype 2/3 ; charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (24 semaines) : 85 % (29/34)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 83 % (39/47)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 88 % (29/33)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 77 % (37/48)

- Génotype 2/3 ; charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (24 semaines) : 84 % (52/62)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 80 % (78/97)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 74 % (49/66)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 82 % (86/105)

- Génotype 4
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (24 semaines) : (0/5)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : (8/12)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : (5/8)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : (9/11)


-> Etude NV15801

- Génotype 1
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 45 % (134/298)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 36 % (103/285)

- Génotype 1 ; charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 53 % (61/115)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 44 % (41/94)

- Génotype 1 ; charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 40 % (73/182)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 33 % (62/189)

- Génotype 2/3
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 71 % (100/140)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 61 % (88/145)

- Génotype 2/3 ; charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 76 % (28/37)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 65 % (34/52)

- Génotype 2/3 ; charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 70 % (72/103)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 58 % (54/93)

- Génotype 4
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : (10/13)
. Interféron alfa-2b 3 MUI et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : (5/11)

Charge virale faible : < ou = 800000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800000 UI/ml
(*) Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes + ribavirine 1000/1200 mg pendant 48 semaines versus peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes + ribavirine 800 mg pendant 48 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 1,52 (1,07 à 2,17) ; p = 0,020 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).
(*) Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes + ribavirine 1000/1200 mg pendant 48 semaines versus peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes + ribavirine 1000/1200 mg pendant 24 semaines : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,12 (1,30 à 3,46) ; p = 0,002 (test de Cochran-Mantel- Haenszel).

La possibilité d'envisager une durée plus courte de traitement de 24 semaines chez les patients de génotype 1 et 4 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique rapide prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans les études NV15942 et ML17131 (Cf. ci-dessous).

Réponse virologique prolongée en fonction d'une réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 1 et 4 après traitement par peginterféron alfa-2a en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC

-> Etude NV15942

- Génotype 1 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 90 % (28/31)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 92 % (47/51)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 93 % (25/27)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 96 % (26/27)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 75 % (3/4)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 88 % (21/24)

- Génotype 1 sans RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 24 % (21/87)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 43 % (95/220)

- Génotype 1 sans RVR, charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 27 % (12/44)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 50 % (31/62)

- Génotype 1 sans RVR, charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 21 % (9/43)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 41 % (64/158)

- Génotype 4 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : (5/6)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : (5/5)

- Génotype 4 sans RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : (3/6)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : (4/6)


-> Etude ML17131

- Génotype 1 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 77 % (59/77)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 80 % (52/65)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 58 % (7/12)

- Génotype 4 sans RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 92 % (22/24)

Charge virale faible : < ou = 800 000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4 et ARN du VHC indétectable à semaine 24

Bien que limitées, les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 24 semaines peut être associée à un risque plus élevé de rechute (Cf. ci-dessous).

Rechute de la réponse virologique à la fin du traitement chez la population présentant une réponse virologique rapide

-> Etude NV15942

- Génotype 1 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 6,7 % (2/30)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 4,3 % (2/47)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 3,8 % (1/26)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 0 % (0/25)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : 25 % (1/4)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 9,1 % (2/22)

- Génotype 4 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (24 semaines) : (0/5)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : (0/5)

-> Etude NV15801

- Génotype 1 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 0 % (0/24)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 0 % (0/17)

- Génotype 1 avec RVR, charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 0 % (0/7)

- Génotype 4 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg (48 semaines) : 0 % (0/4)

La possibilité de raccourcir la durée de traitement à 16 semaines chez les patients de génotype 2 ou 3 a été étudiée en fonction d'une réponse virologique prolongée obtenue chez des patients avec réponse virologique rapide à la semaine 4 dans l'étude NV17317 (Cf. ci-dessous).

Dans l'étude NV17317, chez les patients infectés par un génotype viral 2 ou 3, tous les patients ont reçu du peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes une fois par semaine en sous cutanée et une dose de ribavirine de 800 mg et ont été randomisés pour une durée de traitement de 16 ou 24 semaines. La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines a été plus faible (65%) que celle obtenue avec un
traitement de 24 semaines (76%) (p < 0,0001).

La réponse virologique prolongée obtenue avec un traitement de 16 semaines et un traitement de 24 semaines a également été examinée au cours d'une analyse rétrospective dans un sous-groupe de patients qui avaient une charge virale initiale faible et dont le taux d'ARN du VHC était négatif à la semaine 4 (Cf. ci-dessous).

Reponse virologique prolongée globale et en fonction de la réponse virologique rapide à la semaine 4 pour les génotypes 2 ou 3 après un traitement par peginterféron alfa-2a recombinant en association avec la ribavirine chez des patients infectés par le VHC.

-> Etude NV17317

- Génotype 2 ou 3
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 16 semaines : 65% (443/679)
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 24 semaines : 76% (478/630)
. Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% : -10,6% [-15,5% ; -0,06%]
. p < 0,0001

- Génotype 2 ou 3 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 16 semaines : 82% (378/461)
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 24 semaines : 90% (370/410)
. Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% : -8,2% [-12,8% ; -3,7%]
. p = 0,0006

- Génotype 2 ou 3 avec RVR et charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 16 semaines : 89% (147/166)
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 24 semaines : 94% (141/150)
. Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% : -5,4% [-12% ; 0,9%]
. p = 0,11

- Génotype 2 ou 3 avec RVR et charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 16 semaines : 78% (231/295)
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 24 semaines : 88% (229/260)
. Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% : -9,7% [-15,9% ; -3,6%]
. p = 0,002

Charge virale faible : < ou = 800 000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4

On ne sait pas actuellement si une posologie plus élevée de ribavirine (ex : 1000/1200 mg/jour selon le poids) conduit à des taux de réponse virologique prolongée plus élevés qu'une posologie de 800 mg/jour, lorsque la durée du traitement est réduite à 16 semaines.

Les données indiquent qu'une durée plus courte de traitement de 16 semaines est associée à un risque plus élevé de rechute (Cf. ci-dessous).

Rechute de la réponse virologique après la fin du traitement chez les patients de génotype 2 ou 3 avec une réponse virologique rapide

- Génotype 2 ou 3 avec RVR
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 16 semaines : 15% (67/439)
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 24 semaines : 6% (23/386)
. Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% : 9,3% [5,2% ; 13,6%]
. p < 0,0001

- Génotype 2 ou 3 avec RVR et charge virale faible
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 16 semaines : 6% (10/155)
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 24 semaines : 1% (2/141)
. Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% : 5% [0,6% ; 10,3%]
. p = 0,04

- Génotype 2 ou 3 avec RVR et charge virale élevée
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 16 semaines : 20% (57/284)
. Peginterféron alfa-2a recombinant et ribavirine 800 mg 24 semaines : 9% (21/245)
. Différence entre les traitements et intervalle de confiance à 95% : 11,5% [5,6% ; 17,4%]
. p = 0,0002

Charge virale faible : < ou = 800 000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml
RVR = réponse virologique rapide (ARN du VHC indétectable) à semaine 4

Ce médicament a également démontré une efficacité supérieure par rapport à l'interféron alfa-2a en termes de réponse histologique, y compris chez les patients cirrhotiques et/ou les patients co-infectés par le VIH et le VHC.

- Patients ayant une hépatite chronique C non-répondeurs à un précédent traitement

Dans l'étude MV17150, des patients qui étaient non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé et ribavirine ont été randomisés dans quatre groupes différents de traitements :
. Peginterféron alfa-2a 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine
pendant 60 semaines supplémentaires ;
. Peginterféron alfa-2a 360 microgrammes/semaine pendant 12 semaines, suivi de 180 microgrammes/semaine
pendant 36 semaines supplémentaires ;
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes/semaine pendant 72 semaines ;
. Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes/semaine pendant 48 semaines.
Tous les patients ont reçu de la ribavirine (1000 ou 1200 mg/jour) en association avec le peginterféron alfa-2a. Tous les bras de traitement comportaient un suivi de 24 semaines après l'arrêt du traitement.

L'analyse par régression multiple et l'analyse poolée des groupes de patients évaluant l'influence de la durée de traitement et l'utilisation d'une dose d'induction ont clairement identifié la durée de traitement de 72 semaines comme le facteur principal pour parvenir à une réponse virologique prolongée. Les différents taux de réponse virologique prolongée (RVP) en fonction de la durée de traitement, des données démographiques et des meilleures réponses au traitement précédent sont présentées ci-dessous.

Réponse Virologique (RV) à la semaine 12 et Réponse Virologique Prolongée (RVP) chez les patients ayant présenté une Réponse Virologique à la semaine 12, après traitement par peginterféron alfa-2a en association avec la ribavirine chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par peginterféron alpha-2b/ribavirine

-> Peginterféron 360/180 ou 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg 72 ou 48 semaines (N=942)

- Patients avec RV à la semaine 12 (a) : N=876
- Population totale : 18% (157/876)
. Charge virale faible : 35% (56/159)
. Charge virale élevée : 14% (97/686)
- Génotype 1/4 : 17% (140/846)
. Charge virale faible : 35% (54/154)
. Charge virale élevée : 13% (84/663)
- Génotype 2/3 : 58% (15/26)
. Charge virale faible : (2/5)
. Charge virale élevée : (11/19)
- Statut cirrhotique
. Cirrhose : 8% (19/239)
. Absence de cirrhose : 22% (137/633)
- Meilleure réponse durant un précédent traitement
. Baisse de l'ARN du VHC > ou = 2 log10 : 28% (34/121)
. Baisse de l'ARN du VHC < 2 log10 : 12% (39/323)
. Meilleure réponse précédente manquante : 19% (84/432)

-> Peginterféron 360/180 ou 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg 72 semaines (N=473)

- RVP chez les patients avec RV à la semaine 12 (b) : N=100
- Population totale : 57% (57/100)
. Charge virale faible : 63% (22/35)
. Charge virale élevée : 54% (34/63)
- Génotype 1/4 : 55% (52/94)
. Charge virale faible : 63% (22/35)
. Charge virale élevée : 52% (30/58)
- Génotype 2/3 : (4/5)
. Charge virale faible : -
. Charge virale élevée : (3/4)
- Statut cirrhotique
. Cirrhose : (6/13)
. Absence de cirrhose : 59% (51/87)
- Meilleure réponse durant un précédent traitement
. Baisse de l'ARN du VHC > ou = 2 log10 : 68% (15/22)
. Baisse de l'ARN du VHC < 2 log10 : 64% (16/25)
. Meilleure réponse précédente manquante : 49% (26/53)

-> Peginterféron 360/180 ou 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200 mg 48 semaines (N=469)

- RVP chez les patients avec RV à la semaine 12 (b) : N=57
- Population totale : 35% (20/57)
. Charge virale faible : 38% (8/21)
. Charge virale élevée : 32% (11/34)
- Génotype 1/4 : 35% (16/46)
. Charge virale faible : 37% (7/19)
. Charge virale élevée : 35% (9/26)
- Génotype 2/3 : (3/10)
. Charge virale faible : (1/2)
. Charge virale élevée : (1/7)
- Statut cirrhotique
. Cirrhose : (3/6)
. Absence de cirrhose : 34% (17/50)
- Meilleure réponse durant un précédent traitement
. Baisse de l'ARN du VHC > ou = 2 log10 : (6/12)
. Baisse de l'ARN du VHC < 2 log10 : (5/14)
. Meilleure réponse précédente manquante : 29% (9/31)

Charge virale élevée : > 800000 UI/ml, Charge virale faible : < ou = 800000 UI/ml.
(a) Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte (ARN du VHC indétectable, <50 UI/ml) à la semaine 12 ont été considérés comme présentant une réponse virologique à la semaine 12. Les patients dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la semaine 12 ont été exclus de l'analyse.
(b) Les patients pour qui la suppression du virus a été atteinte à la semaine 12 mais dont les résultats d'ARN du VHC étaient manquants à la fin du suivi ont été considérés comme étant non-répondeurs.

Dans l'étude HALT-C, des patients ayant une hépatite chronique C et une fibrose avancée ou une cirrhose non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha ou interféron alpha pégylé en monothérapie ou en association avec la ribavirine ont été traités par peginterféron alfa-2a 180 microgrammes par semaine et par la ribavirine 1000/1200 mg par jour. Les patients qui ont obtenu un taux d'ARN du VHC indétectable après 20 semaines de traitement ont poursuivi le traitment par peginterféron alfa-2a en association avec la ribavirine pour une durée totale de traitement de 48 semaines et ont ensuite été suivis 24 semaines après la fin du traitement. La probabilité d'obtention d'une réponse virologique prolongée varie en fonction du traitement précédemment reçu ; cf. ci-dessous.

Réponse virologique prolongée dans l'étude HALT-C en fonction du traitement précédemment reçu chez des patients non-répondeurs

* Peginterféron alfa-2a 180 microgrammes et ribavirine 1000/1200mg 48 semaines

- Précédent traitement
. Interféron : 27% (70/255)
. Interféron pégylé : 34% (13/38)
. Interféron et ribavirine : 13% (90/692)
. Interféron pégylé et ribavirine : 11% (7/61)


- Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Les réponses virologiques des patients traités par peginterféron alfa-2a en monothérapie et par peginterféron alfa-2a en association avec la ribavirine en fonction du génotype et de la charge virale initiale chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC sont présentées ci-dessous.

Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale après un traitement par peginterféron alfa-2a recombinant en association avec la ribavirine chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC

-> Etude NR15961

- Tous les patients
. Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 12 % (33/285) (*)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo (48 semaines) : 20 % (58/286) (*)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 40 % (116/289) (*)

- Génotype 1
. Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 7 % (12/171)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo (48 semaines) : 14 % (24/175)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 29 % (51/176)

- Génotype 1 , charge virale faible
. Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 19 % (8/42)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo (48 semaines) : 38 % (17/45)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 61 % (28/46)

- Génotype 1 ; charge virale forte
. Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 3 % (4/129)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo (48 semaines) : 5 % (7/130)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 18 % (23/130)

- Génotype 2-3
. Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 20 % (18/89)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo (48 semaines) : 36 % (32/90)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 62 % (59/95)

- Génotype 2/3 ; charge virale faible
. Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 27 % (8/30)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo (48 semaines) : 38 % (9/24)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 61 % (17/28)

- Génotype 2/3 ; charge virale forte
. Interféron alfa-2a 3 MUI et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 17 % (10/59)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et placebo (48 semaines) : 35 % (23/66)
. Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes et ribavirine 800 mg (48 semaines) : 63 % (42/67)

Charge virale faible : < ou = 800000 UI/ml
Charge virale élevée : > 800000 UI/ml
(*) Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes + ribavirine 800 mg versus interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 5,40 (3,42 à 8,54), p < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
(*) Peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes + ribavirine 800 mg versus peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 2,89 (1,93 à 4,32), p < 0,0001 (test de Cochran-Mantel-Haenszel)
(*) Interféron alfa-2a 3 MUI + ribavirine 800 mg versus peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes : Odds Ratio (intervalle de confiance à 95 %) = 0,53 (0,33 à 0,85), p = 0,0084 (test de Cochran-Mantel-Haenszel).

Une étude ultérieure (NV18209) menée chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH a comparé le traitement avec peginterféron alfa-2a 180 microgrammes/semaine et soit 800 mg par jour de ribavirine, soit 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (> ou = 75 kg) par jour de ribavirine pendant 48 semaines. L'étude n'avait pas la puissance nécessaire pour comparer de façon statistique les données d'efficacité. Les profils de tolérance dans les deux groupes étaient similaires au profil de tolérance connu du peginterféron alfa-2a en association à la ribavirine et ne montraient pas de différence significative, à l'exception d'une légère augmentation de l'anémie dans le bras recevant la ribavirine à dose élevée.

- Patients infectés par le VHC avec des ALAT normales

Dans l'étude NR16071, les patients infectés par le VHC avec des valeurs normales d'ALAT ont été randomisés pour recevoir du peginterféron alfa-2a recombinant 180 microgrammes/semaine et 800 mg/jour de ribavirine pendant 24 ou 48 semaines avec une période de suivi de 24 semaines sans traitement, ou ne recevoir aucun traitement pendant 72 semaines. Les réponses virologiques prolongées rapportées dans les bras de traitement de cette étude étaient similaires à celles des bras de traitement correspondants de l'étude NV15942.


* Population pédiatrique

- Hépatite chronique B
L'étude YV25718 a été conduite chez des patients pédiatriques agés de 3 à 17 ans (51% âgés de moins de 12 ans) précédemment non traités et atteints d'HCB AgHBe positive et avec un taux d'ALAT > LNS mais < 10 x LNS dans deux échantillons sanguins prélevés à > ou = 14 jours d'intervalle pendant les 6 mois précédant la première dose du médicament étudié. Les patients atteints de cirrhose n'étaient pas inclus dans l'étude. Un total de 151 patients sans fibrose avancée a été respectivement randomisé avec un rapport 2 :1 dans les groupes Pegasys (groupe A, n=101) ou témoin (groupe B, n=50). Les patients ayant une fibrose avancée étaient traités par Pegasys (groupe C, n=10). Les patients des groupes A et C (n=111) étaient traités par ce médicament une fois par semaine pendant 48 semaines en fonction de leurs catégories de surface corporelle, alors que les patients du groupe B étaient observés pendant une période de 48 semaines (période d'observation principale). Les patients du groupe B avaient le choix de passer au traitement par ce médicament après la 48ème semaine de la période d'observation principale. Tous les patients étaient suivis pendant 24 semaines post traitement (groupes A et C), ou après la période d'observation principale (groupe B). Après la visite de suivi de la 24ème semaine, les patients des groupes A, B et C ont fait l'objet d'un suivi à long terme (durant 5 ans après la fin du traitement). Les pourcentages de réponse dans les groupes A et B à la fin des 24 semaines de suivi sont présentés ci-dessous. L'efficacité de la réponse au traitement par ce médicament dans le groupe C était conforme à celle observée dans le groupe A. Pour les patients pédiatriques, l'efficacité n'a pas été établie pour d'autres génotypes VHB que les génotypes A-D.

Réponses sérologiques, virologiques et biochimiques chez les patients pédiatriques atteints d'HCB

- Séroconversion AgHBe
. Groupe A (traitement par ce médicament) - (N = 101) : 25,7% (1)
. Groupe B (**) - Non traité - (N = 50) : 6,0%
. Odds Ratio [IC à 95%] : 5,4 (1,5 ; 19,2)
. Valeur de p : 0,0043 (1)

- ADN VHB < 20 000 UI/mL (*)
. Groupe A (traitement par ce médicament) - (N = 101) : 33,7%
. Groupe B (**) - Non traité - (N = 50) : 4,0%
. Odds Ratio [IC à 95%] : 12,2 (2,9 ; 108,3)
. Valeur de p : <0.0001 (2)

- ADN VHB < 2000 UI/mL
. Groupe A (traitement par ce médicament) - (N = 101) : 28,7% (3)
. Groupe B (**) - Non traité - (N = 50) : 2,0%
. Odds Ratio [IC à 95%] : 19,7 (3,0 ; 822,2)
. Valeur de p : <0.0001 (2)

- Normalisation ALAT
. Groupe A (traitement par ce médicament) - (N = 101) : 51,5% (4)
. Groupe B (**) - Non traité - (N = 50) : 12,0%
. Odds Ratio [IC à 95%] : 7,8 (2,9 ; 24,1)
. Valeur de p : <0.0001 (2)

- Séroconversion AgHBs
. Groupe A (traitement par ce médicament) - (N = 101) : 7,9%5
. Groupe B (**) - Non traité - (N = 50) : 0,0%
. Odds Ratio [IC à 95%] : -
. Valeur de p : 0.0528 (2)

- Perte d'AgHBs
. Groupe A (traitement par ce médicament) - (N = 101) : 8,9% (6)
. Groupe B (**) - Non traité - (N = 50) : 0,0%
. Odds Ratio [IC à 95%] : -
. Valeur de p : 0.0300 (2)

Similaire au critère d'évaluation ADN du VHB < 105 copies/mL. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: ADN VHB (UI/mL) = ADN VHB (copies/mL) / 5,26)

(**) Les patients étant passés au traitement par Pegasys après la période d'observation principale et avant la 24ème semaine de suivi étaient considérés comme non répondeurs.
(1) Test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par le génotype (A vs non-A) et valeur initiale d'ALAT (< 5 x LNS et > ou = 5x LNS)
(2) Test exact de Fisher

Le taux de réponse de séroconversion AgHBe était plus faible chez les patients atteints de VHB de génotype D, de même que chez les patients ne présentant aucune augmentation ou une augmentation minimale du niveau d'ALAT à l'initiation du traitement.

Taux de séroconversion AgHBe (%) par génotype de VHB et niveaux d'ALAT à l'initiation du traitement

- VHB genotype A
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 3/9 (33,3%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 1/3 (33,3%)
. Odds Ratio - IC à 95% : 1,0 (0,04 ; 78,4)

- VHB genotype B
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 7/21 (33,3%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 0/6 (0,0%)
. Odds Ratio - IC à 95% : -

- VHB genotype C
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 13/34 (38,2%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 1/23 (4,3%)
. Odds Ratio - IC à 95% : 13,62 (1,7 ; 604,5)

- VHB genotype D (*)
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 3/31 (9,7%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 1/18 (5,6%)
. Odds Ratio - IC à 95% : 1,8 (0,1 ; 101,2)

- VHB genotype Autres
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 0/6 (0,0%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 0/0
. Odds Ratio - IC à 95% : -

- ALT <1xLNS
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 0/7 (0,0%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 0/5 (0,0%)
. Odds Ratio - IC à 95% : -

- ALT > ou = 1xLNS- <1,5xLNS
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 2/22 (9,1%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 0/8 (0,0%)
. Odds Ratio - IC à 95% : -

- ALT > ou = 1.5xLNS - <2xLNS
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 7/19 (36,8%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 0/11 (0,0%)
. Odds Ratio - IC à 95% : -

- ALT > ou = 2xLNS - <5xLNS
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 15/43 (34,9%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 1/17 (5,9%)
. Odds Ratio - IC à 95% : 8,6 (1,1 ; 383,0)

- ALT > ou = 5xLNS - <10xLNS
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 2/8 (25,0%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 2/9 (22,2%)
. Odds Ratio - IC à 95% : 1,2 (0,06 ; 20,7)

- ALT > ou =10xLNS
. Groupe A (Traité par ce médicament) - (N=101) : 0/2 (0,0%)
. Groupe B (**) - Non traité - (N=50) : 0/0
. Odds Ratio - IC à 95% : -

(*) Le sous-groupe de patients avec le genotype D avait une proportion plus élevée d'ALT < 1,5 x LNS à l'initiation (13/31) comparé aux autres génotypes (16/70)
(**) Les patients dont le traitement a été remplacé par ce médicament après la période principale d'observation et avant la 24ème semaine étaient considérés comme non répondeurs.

Des analyses exploratoires basées sur des données limitées montrent que les patients pédiatriques avec une diminution plus importante de l'ADN du VHB à la semaine 12 de traitement étaient plus susceptibles d'atteindre une séroconversion AgHBe à 24 semaines de suivi.

Taux de séroconversion AgHBe (%) selon la diminution de l'ADN du VHB de l'initiation à la semaine 12 de traitement par ce médicament chez les patients pédiatriques

- Tous génotypes (N=101) - Répondeur
. Taux de séroconversion AgHBe : 26/101 (25,7 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de <1 log10 : 6/44 (13,6 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de 1 à <2 log10 : 5/24 (20,8 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de > ou =2 log10 : 15/30 (50,0 %)

- Génotype-A (N=9) - Répondeur
. Taux de séroconversion AgHBe : 3/9 (33,3 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de <1 log10 : 0/6 (0,0 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de 1 à <2 log10 : 2/2 (100,0 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de > ou =2 log10 : 1/1 (100,0 %)

- Génotype-B (N=21) - Répondeur
. Taux de séroconversion AgHBe : 7/21 (33,3 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de <1 log10 : 1/6 (16,7 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de 1 à <2 log10 : 1/5 (20,0 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de > ou =2 log10 : 5/10 (50,0 %)

- Génotype-C (N=34) - Répondeur
. Taux de séroconversion AgHBe : 13/34 (38,2 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de <1 log10 : 3/10 (30,0 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de 1 à <2 log10 : 2/12 (16,7 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de > ou =2 log10 : 8/12 (66,7 %)

- Génotype-D (N=31) - Répondeur
. Taux de séroconversion AgHBe : 3/31 (9,7 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de <1 log10 : 2/20 (10,0 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de 1 à <2 log10 : 0/5 (0,0 %)
. Diminution de l'ADN du VHB (UI/mL) de l'initiation à la semaine 12 : Diminution de > ou =2 log10 : 1/5 (20,0 %)

- Hépatite chronique C

Dans l'étude investigateur CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study), 65 enfants et adolescents (6 - 18 ans) atteints d'hépatite chronique C ont été traités par peginterféton alfa-2a 100 microgrammes/m2 une fois par semaine et ribavirine 15 mg/kg/jour, durant 24 semaines (génotypes 2 et 3) ou 48 semaines (autres génotypes). Des données de tolérance préliminaires et limitées n'ont montré aucune différence manifeste par rapport au profil de tolérance connu de la bithérapie chez les adultes atteints d'hépatite chronique C. Mais il est important de noter que l'impact potentiel sur la croissance n'a pas été étudié. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux rapportés chez l'adulte.

Dans l'étude NV17424 (PEDS-C), des patients naïfs de traitement âgés de 5 à 17 ans (55 % < 12 ans) ayant une hépatite chronique C compensée et un ARN du VHC détectable ont été traités par peginterféton alfa-2a 180 mcg X surface corporelle/1,73 m2 une fois par semaine pendant 48 semaines avec ou sans ribavirine15 mg/kg/jour. Tous les patients ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 55 patients ont reçu un traitement initial par l'association peginterféton alfa-2a et ribavirine, parmi lesquels 51 % étaient de sexe féminin, 82 % étaient caucasiens et 82 % étaient infectés par le VHC de génotype 1. Les résultats d'efficacité de l'étude pour ces patients sont résumés ci-dessous.

Réponse virologique prolongée dans l'étude NV17424

Peginterféton alfa-2a 180 mcg x surface corporelle /1,73 m2 + ribavirine 15 mg/kg (N = 55) (*)
- Tous les génotypes du VHC (**) : 29 (53 %)
- VHC de génotype 1 : 21/45 (47 %)
- VHC de génotype 2 et 3 : 8/10 (80 %)

(*)Les résultats indiquent un ARN du VHC indétectable, défini comme un taux d'ARN du VHC < 50 UI/ml 24 semaines après le traitement avec le test AMPLICOR VHC, version 2
(**)La durée prévue du traitement était de 48 semaines, quel que soit le génotype

* Absorption

Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 microgrammes, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de ce médicament est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de ce médicament est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a.


* Distribution

Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang.


* Biotransformation

Le métabolisme de ce médicament n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de produit radiomarqué.


* Elimination

Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a chez le volontaire sain est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. Chez les patients, après administration sous-cutanée, la demi-vie terminale est plus longue avec une valeur moyenne de 160 heures (84 à 353 heures). La demi-vie terminale pourrait non seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également refléter l'absorption prolongée de ce médicament.


* Linéarité/non-linéarité

Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à ce médicament sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique B ou C après administration hebdomadaire.

Chez les patients atteints d'HCB ou d'HCC, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures).


* Insuffisants rénaux

Un essai clinique a évalué 50 patients atteints d'HCC avec une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30 mL/min), ou une insuffisance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique. Les patients avec une insuffisance rénale modérée recevant ce médicament 180 microg une fois par semaine ont montré une exposition en peginterféron alfa-2a similaire aux patients avec une fonction rénale normale. Les patients avec une insuffisance rénale sévère recevant ce médicament 180 microg une fois par semaine ont montré une exposition 60% plus importante en peginterféron alfa-2a que les patients avec une fonction rénale normale, par conséquent une dose de ce médicament réduite à 135 microg une fois par semaine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère. Chez 13 patients ayant une insuffiance rénale terminale requérant une hémodialyse chronique, l'administration de ce médicament 135 microg une fois par semaine a résulté à une exposition de peginterféron alfa-2a diminuée de 34% par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Cependant, plusieurs études indépendantes ont démontré que la dose de 135 microg était sûre, efficace et bien tolérée chez les patients avec une insuffisance rénale terminale
(Cf. rubrique "Posologie").


* Sexe

La pharmacocinétique de ce médicament après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin.


* Population pédiatrique

La pharmacocinétique de ce médicament a été décrite chez des patients pédiatriques atteints d'HCB (YV25718), ainsi que chez des patients pédiatriques atteints d'HCC (NR16141), en se basant sur la pharmacocinétique de population. Dans les deux études, la clairance et le volume de distribution apparents étaient reliés linéairement à la taille corporelle c'est-à-dire soit à l'IMC (NR16141) soit au poids corporel (YV25718).

Dans l'étude YV25718, un total de 31 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans atteints d'HCB ont participé à la sous étude de pharmacocinétique et ont reçu ce médicament selon le schéma posologique lié à la catégorie d'IMC . D'après le modèle pharmacocinétique de population, l'exposition moyenne (ASC) au cours de l'intervalle entre les administrations pour chaque catégorie de surface corporelle était comparable à celle observée chez les adultes recevant une dose de 180 microg.

Dans l'étude NR16141, 14 enfants âgés de 2 à 8 ans atteints d'HCC ont reçu du ce médicament en monothérapie à la dose de 180 microg x la surface corporelle d'un enfant /1,73 m2. Le modèle de pharmacocinétique développé à partir de cette étude montre une influence linéaire de la surface corporelle sur la clairance du médicament en fonction des âges étudiés. Par conséquent, plus la surface corporelle de l'enfant est faible, plus la clairance du médicament sera faible ce qui conduira à une exposition plus importante. L'exposition moyenne (AUC) au cours de l'intervalle entre les administrations devrait être supérieure de 25 à 70 % à celle observée chez les adultes traités par la dose fixe de 180 microg.


* Sujets âgés

Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de ce médicament après une injection sous-cutanée unique de 180 microgrammes était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de ce médicament chez les sujets âgés (Cf. rubrique "Posologie").


* Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de ce médicament était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite B ou C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non.


* Site d'administration

L'administration sous-cutanée de ce médicament doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'ASC, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de ce médicament dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse.

Les études de toxicité conduites avec ce médicament chez l'animal étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus, et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron alfa-2a étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a.

Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec ce médicament. Comme avec les autres
interférons alfa, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation statistiquement significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine.


* Ce médicament et ribavirine

Utilisé en association avec la ribavirine, ce médicament n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà
observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule.