Classe pharmacothérapeutique : MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DES MALADIES OSSEUSES - AUTRES MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET LA MINERALISATION,
Code ATC : M05BX03


* Mécanisme d'action
In vitro, le ranélate de strontium :
- augmente la formation osseuse dans les cultures de tissus osseux ainsi que la réplication des précurseurs ostéoblastiques et la synthèse de collagène dans les cultures de cellules osseuses ;
- diminue la résorption osseuse en diminuant la différenciation des ostéoclastes et leur activité de résorption.
Il rééquilibre ainsi le métabolisme osseux en faveur de la formation.

L'activité du ranélate de strontium a été étudiée sur plusieurs modèles non cliniques. En particulier, chez les rats, le ranélate de strontium augmente la masse osseuse trabéculaire, le nombre et l'épaisseur des travées ; ceci a pour conséquence une amélioration de la solidité de l'os.

Dans le tissu osseux que ce soit chez l'animal ou chez l'Homme, le strontium est principalement adsorbé à la surface du cristal osseux et ne se substitue que faiblement au calcium dans le cristal d'apatite de l'os nouvellement formé. Le ranélate de strontium ne modifie pas les caractéristiques du cristal osseux. Des biopsies osseuses de la crête iliaque, obtenues lors d'études de phase III, après des durées de traitement allant jusqu'à 60 mois à raison de 2 g/jour de ranélate de strontium , n'ont montré aucun effet délétère sur la qualité osseuse ou sur sa minéralisation.

Les effets combinés de la distribution osseuse du strontium (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques") et de l'augmentation de l'absorption des rayons X avec le strontium par rapport au calcium, conduisent à une amplification de la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA). Les données disponibles indiquent que ces facteurs représentent approximativement 50 % de la variation de la DMO mesurée sur 3 ans de traitement par ce médicament à 2 g/jour. Ceci doit être pris en compte lors de l'interprétation des variations de la DMO pendant le traitement par ce médicament. Dans les études de phase III qui ont démontré l'efficacité anti-fracturaire du traitement par ce médicament, la mesure moyenne de la DMO a augmenté d'environ 4 % par an au rachis lombaire et de 2 % par an au col fémoral par rapport à la valeur initiale, atteignant respectivement, en fonction de l'étude, 13 à 15 % et 5 à 6 % après 3 ans de traitement.

Dans les études de phase III, comparativement au placebo, les marqueurs biochimiques de la formation osseuse (phosphatases alcalines osseuses et propeptide C-terminal du procollagène de type I) ont augmenté et ceux de la résorption osseuse (C-télopeptides sériques et N-télopeptides urinaires) ont diminué, à partir du troisième mois et jusqu'à 3 ans de traitement.

Secondairement aux effets pharmacologiques du ranélate de strontium et sans qu'aucune conséquence clinique n'ait été notée, de légères diminutions des taux sériques de calcium et de parathormone (PTH) ainsi que des augmentations des concentrations sanguines de phosphore et de l'activité totale des phosphatases alcalines, ont été observées.


* Efficacité clinique

L'ostéoporose est définie par une DMO au rachis ou au col fémoral inférieure d'au moins 2,5 écart type par rapport à la valeur moyenne d'une population normale jeune. Un certain nombre de facteurs de risque sont associés à l'ostéoporose post-ménopausique tels que : une faible masse osseuse, une faible densité minérale osseuse, une ménopause précoce, des antécédents de tabagisme et des antécédents familiaux d'ostéoporose. Les conséquences cliniques de l'ostéoporose sont les fractures. Le risque de fractures est augmenté avec le nombre de facteurs de risque.


* Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

Le programme d'évaluation de l'efficacité anti-fracturaire de ce médicament comportait deux études de phase III contrôlées versus placebo : l'étude SOTI et l'étude TROPOS.
L'étude SOTI a inclus 1649 femmes ménopausées ayant une ostéoporose avérée (faible DMO lombaire et antécédent de fracture vertébrale) et âgées en moyenne de 70 ans.
L'étude TROPOS a inclus 5091 femmes ménopausées ostéoporotiques (faible DMO au niveau du col du fémur et antécédent de fracture pour plus de la moitié d'entre elles) et âgées en moyenne de 77 ans.
Au total, SOTI et TROPOS ont enrôlé 1556 patientes âgées de plus de 80 ans à l'inclusion (23,1 % de la population étudiée). En plus de leur traitement (2 g/jour de ranélate de strontium ou placebo), les patientes ont reçu tout au long des deux études une supplémentation adaptée en calcium et en vitamine D.

Dans l'étude SOTI, ce médicament a réduit sur 3 ans le risque relatif de nouvelle fracture vertébrale de 41 % (cf. les données ci-dessous). L'effet a été significatif dès la première année. Des bénéfices comparables ont été démontrés chez les femmes qui avaient des fractures multiples à l'inclusion. Le risque relatif de fractures vertébrales cliniques (définies comme des fractures associées à des douleurs dorsales et/ou à une diminution de la taille d'au moins 1 cm) a été réduit de 38 %. Ce médicament a aussi diminué le nombre de patientes ayant perdu au moins 1 cm sur leur stature comparativement au placebo. L'évaluation de la qualité de vie a montré le bénéfice de ce médicament par rapport au placebo tant sur l'échelle spécifique QUALIOST que sur le score de perception de santé générale de l'échelle générique SF-36.
L'efficacité de ce médicament à réduire le risque de nouvelle fracture vertébrale a été confirmée dans l'étude TROPOS, y compris pour les patientes atteintes d'ostéoporose n'ayant pas de fracture prévalente.

1. Incidence de patientes avec fracture vertébrale, et réduction du risque relatif de fracture.

-> Etude SOTI

- Nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans
. Placebo (N=723) : 32,8 %
. PROTELOS (N=719) : 20,9 %
. Réduction du Risque Relatif vs. placebo (IC95 %), p : 41 % (27-52), p<0,001

- Nouvelle fracture vertébrale la 1ère année
. Placebo (N=723) : 11,8 %
. PROTELOS (N=719) : 6,1 %
. Réduction du Risque Relatif vs. placebo (IC95%), p : 49 % (26-64), p<0,001

- Nouvelle fracture vertébrale clinique sur 3 ans
. Placebo (N=723) : 17,4 %
. PROTELOS (N=719) : 11,3 %
. Réduction du Risque Relatif vs. placebo (IC95 %), p : 38 % (17-53), p<0,001

-> Etude TROPOS

- Nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans :
. Placebo (N=1823) : 20,0 %
. PROTELOS (N=1817): 12,5 %
. Réduction du Risque Relatif vs. placebo (IC95 %), p : 39 % (27-49), p<0,001

Chez les patientes âgées de plus de 80 ans à l'inclusion, une analyse des études SOTI et TROPOS combinées a montré que ce médicament réduit le risque relatif de survenue de nouvelles fractures vertébrales de 32 % après 3 ans de traitement (incidence de 19,1 % avec le ranélate de strontium contre 26,5 % avec le placebo).

Dans une analyse a posteriori chez des patientes issues des études SOTI et TROPOS combinées, patientes ayant des DMO initiales lombaire et/ou du col fémoral correspondant à des valeurs ostéopéniques et n'ayant pas de fracture prévalente mais au moins un facteur additionnel de risque de fracture (N = 176), ce médicament a réduit le risque de première fracture vertébrale de 72 % après 3 ans (incidence des fractures vertébrales de 3,6 % avec le ranélate de strontium contre 12,0 % avec le placebo).

Une analyse a posteriori de l'étude TROPOS a été réalisée dans un sous-groupe de patientes d'intérêt médical particulier, présentant un haut risque de fracture [défini par un T-score au niveau du col fémoral < ou = -3 DS (référence du laboratoire correspondant à -2,4 DS selon la classification NHANES III) et un âge > ou = 74 ans (n = 1977, i.e. 40 % de la population de l'étude TROPOS)]. Dans ce groupe, après 3 ans de traitement, ce médicament a réduit le risque de fracture de hanche de 36 % par rapport au placebo (cf. les données ci-dessous).

2. Incidence de patientes avec fracture de hanche et réduction du risque relatif de fracture de hanche, chez les patientes ayant une DMO < ou = 2,4 DS (NHANES III) et un âge > ou = 74 ans.

-> Etude TROPOS

- Fracture de hanche sur 3 ans
. Placebo (N = 995) : 6,4 %
. PROTELOS (N = 982) : 4,3 %
. Réduction du risque relatif vs. placebo (IC95 %), p : 36 % (0-59), p = 0,046

* Traitement de l'ostéoporose masculine :
L'efficacité de ce médicament dans l'ostéoporose masculine a été démontrée dans une étude conduite sur 2 ans, en double aveugle, contrôlée versus placebo, avec une analyse principale à un an chez 243 patients (population en intention de traiter ITT, 161 patients ayant reçu du ranélate de strontium) à risque élevé de fracture (moyenne d'âge : 72,7 ans ; T-score moyen-DMO lombaire= -2,6 ; prévalence de fracture vertébrale= 28%).
Tous les patients avaient une supplémentation quotidienne en calcium (1000 mg) et vitamine D (800UI).
Une augmentation statistiquement significative de la DMO versus placebo a été obervée dès les 6 premiers mois de traitement par ce médicament.
Sur 12 mois, une augmentation statistiquement significative de la DMO du rachis lombaire,critère principal d'efficacité, a été obervée (E (SE) = 5.32% (0.75); 95%IC = [3.86 ; 6.79]; p<0,001), similaire à celle obervée dans les études pivots antifracturaires de phase III conduites chez les femmes ménopausées.
Une augmentation statistiquement significative de la DMO du col fémoral et de la DMO de la hanche totale (p<0,001), ont été obervées après 12 mois.

* Population pédiatrique
L'Agence européenne du médicament a accordé une dérogation concernant la soumission de résultats d'études dans l'ostéoporose avec ce médicament pour toutes les catégories de la population pédiatrique (cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour l'information sur l'utilisation pédiatrique).

Le ranélate de strontium est composé de 2 atomes de strontium stable et d'une molécule d'acide ranélique, la partie organique permettant le meilleur compromis en termes de poids moléculaire, de pharmacocinétique et d'acceptabilité du médicament. Les propriétés pharmacocinétiques du strontium et de l'acide ranélique ont été évaluées chez des volontaires sains, hommes jeunes et femmes ménopausées, ainsi qu'au cours de l'exposition chronique de femmes ménopausées ostéoporotiques incluant des femmes âgées.

Etant donné sa forte polarité, l'absorption, la distribution et la liaison aux protéines plasmatiques de l'acide ranélique sont faibles. Il n'y a pas d'accumulation de l'acide ranélique et aucun métabolisme n'a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme. L'acide ranélique absorbé est rapidement éliminé sous forme inchangée par le rein.


* Absorption

La biodisponibilité absolue du strontium est d'environ 25 % (de 19 à 27 %) après une administration orale de 2 g de ranélate de strontium. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 5 heures après l'administration d'une dose unique de 2 g. L'état d'équilibre est atteint après 2 semaines de traitement. La prise de ranélate de strontium avec du calcium ou des aliments réduit la biodisponibilité du strontium d'environ 60 à 70 %, comparativement à une administration 3 heures après un repas. En raison de l'absorption relativement lente du strontium, la prise d'aliments et de calcium doit être évitée avant et juste après l'administration de ce médicament. La supplémentation orale en vitamine D n'a pas d'effet sur l'exposition au strontium.


* Distribution

Le strontium a un volume de distribution d'environ 1 litre/kg. La liaison du strontium aux protéines plasmatiques humaines est faible (25 %) et le strontium possède une forte affinité pour le tissu osseux. La mesure de la concentration en strontium dans des biopsies de la crête iliaque chez des patientes traitées jusqu'à 60 mois à raison de 2 g de ranélate de strontium par jour semble indiquer que les concentrations osseuses atteignent un plateau après environ 3 ans de traitement. Aucune donnée sur la cinétique de l'élimination osseuse du strontium n'est disponible chez le patient après arrêt du traitement.


* Biotransformation

Etant un cation divalent, le strontium n'est pas métabolisé. Le ranélate de strontium n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450.


* Elimination

L'élimination du strontium est temps- et dose-indépendante. La demi-vie effective du strontium est d'environ 60 heures. L'excrétion du strontium se fait par voie rénale et gastro-intestinale. Sa clairance plasmatique est d'environ 12 ml/min (CV 22 %) et sa clairance rénale d'environ 7 ml/min (CV 28 %).


* Données pharmacocinétiques dans des conditions cliniques particulières

- Sujet âgé

Des données de pharmacocinétique de population n'ont pas montré de relation entre l'âge et la clairance apparente du strontium dans la population cible.

- Insuffisant rénal

Chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 70 ml/min), la clairance du strontium diminue comme celle de la créatinine (diminution d'environ 30 % lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 70 ml/min), induisant ainsi une augmentation des taux plasmatiques de strontium. Dans les études de phase III, 85 % des patientes avaient une clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min et 6 % inférieure à 30 ml/min à l'inclusion, et la clairance de la créatinine moyenne était d'environ 50 ml/min. Ainsi, aucune modification de posologie n'est nécessaire chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée pharmacocinétique chez les patientes atteinte d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) n'est disponible.

- Insuffisant hépatique

Aucune donnée chez les patientes atteinte d'insuffisance hépatique n'est disponible. En raison des propriétés pharmacocinétiques du strontium, aucun effet n'est attendu.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'administration orale chronique de fortes doses de ranélate de strontium chez des rongeurs a induit des anomalies osseuses et dentaires, principalement des fractures spontanées et une minéralisation retardée, réversibles après arrêt du traitement. Ces effets ont été rapportés avec des taux osseux de strontium 2 à 3 fois supérieurs à ceux observés chez les patientes après 3 ans de traitement. Les données relatives à l'accumulation au niveau osseux du ranélate de strontium suite à une exposition à long terme sont limitées.

Les études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin ont montré des malformations osseuses et des dents (ex. os long courbés et côtes ondulées) chez les petits. Chez le rat, les effets ont été réversibles 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Evaluation du risque environnemental (ERE)
L'évaluation du risque environnemental du ranélate de strontium a été menée selon les guidelines européennes.
Le ranélate de strontium ne présente pas de risque pour l'environnement.