Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine; Code ATC : L01BC08


* Mécanisme d'action

La décitabine (5-aza-2'-désoxycytidine) est un analogue du désoxynucléotide cytidine qui, à faibles doses, inhibe sélectivement les méthyltransférases de l'ADN, entraînant une hypométhylation du promoteur du gène qui peut résulter en une réactivation des gènes suppresseurs de tumeur, une induction de la différentiation cellulaire ou une sénescence cellulaire suivie d'une mort cellulaire programmée.


* Expérience clinique

L'utilisation de décitabine a été étudiée dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique de Phase III (DACO-016) chez des sujets atteints d'une LAM selon la classification de l'OMS, nouvellement diagnostiquée, de novo ou secondaire. Décitabine (n = 242) a été comparé à un choix thérapeutique (CT, n = 243) qui consistait au choix du patient, sur les conseils du médecin, entre des soins palliatifs seuls (n = 28 ; 11,5 %) ou 20 mg/m2 de cytarabine par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 10 jours consécutifs répétés toutes les 4 semaines (n = 215 ; 88,5%). Décitabine était administré par perfusion intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m2, une fois par jour, pendant 5 jours consécutifs répétée toutes les 4 semaines.

Les sujets qui étaient considérés comme candidats à une chimiothérapie d'induction standard n'ont pas été inclus dans l'étude, comme le montre les caractéristiques d'inclusion suivantes. L'âge médian de la population en intention de traiter (ITT) était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans). Trente-six pour cent des sujets présentaient un profil cytogénétique de mauvais pronostic à l'inclusion. Les sujets restants présentaient un profil cytogénétique de pronostic intermédiaire. Les patients ayant un profil cytogénétique de bon pronostic n'ont pas été inclus dans l'étude. Vingt-cinq pourcent des sujets avait un indice de performance ECOG > ou = 2. Quatre-vingt un pourcent des sujets avait des co-morbidités significatives (telles que infection, insuffisance cardiaque, insuffisance pulmonaire). Le nombre de patients traités avec décitabine par groupe ethnique était de 209 pour les blancs (86,4%) et 33 pour les asiatiques (13,6%).

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale. Le critère d'évaluation secondaire était le taux de rémission complète évalué par une revue d'experts indépendants. La survie sans progression et la survie sans événement étaient des critères d'évaluation tertiaires.

La survie globale médiane dans la population en ITT était de 7,7 mois pour les sujets traités par ce médicament comparé à 5,0 mois pour les sujets du bras CT (risque relatif : 0,85 ; IC à 95 % : 0,69 - 1,04 ; p = 0,1079). La différence n'a pas atteint de significativité statistique, toutefois, il y avait une tendance à l'amélioration de la survie avec une réduction de 15 % du risque de mortalité chez les sujets du bras de ce médicament (Figure 1). Après censure de l'impact des traitements ultérieurs ayant pu modifier la maladie (à savoir, une chimiothérapie d'induction ou un agent hypométhylant) l'analyse de la survie globale a montré une réduction de 20 % du risque de mortalité chez les sujets du bras de ce médicament [RR = 0,80 (IC à 95 % : 0,64 - 0,99) ; valeur de p = 0,0437].


Figure : Survie globale (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Lors d'une analyse avec 1 année supplémentaire de données matures de survie, l'effet de décitabine sur la survie globale a démontré une amélioration clinique comparé au bras CT (7,7 mois vs 5,0 mois respectivement, risque relatif = 0,82 ; IC à 95 % : 0,68 - 0,99, valeur nominale de p = 0,0373).

Figure : Analyse des données matures de survie globale (population en intention de traiter) (Cf. RCP)

Sur la base de l'analyse initiale de la population en ITT, une différence statistiquement significative du taux de rémission complète (RC + RCp) a été obtenue en faveur des sujets du bras de ce médicament, 17,8% (43/242) comparé au bras CT, 7,8 % (19/243) ; différence entre les traitements de 9,9 % (IC à 95 % : 4,07 - 15,83); p = 0,0011. Le délai médian pour obtenir la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCp étaient de 4,3 mois et 8,3 mois respectivement. La survie sans progression était significativement plus longue pour les sujets du bras de ce médicament, 3,7 mois (IC à 95 % : 2,7 - 4,6) comparé aux sujets du bras CT, 2,1 mois (IC à 95 % : 1,9 - 3,1) ; risque relatif: 0,75 (IC à 95 % : 0,62 - 0,91) ; p = 0,0031. Ces résultats ainsi que les autres critères d'évaluation sont indiqués ci-dessous.

Autres critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude DACO-016 (population ITT)

Résultats

- RC + RCp
. Décitabine n = 242 : 43 (17,8%)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 19 (7,8%)
. OR = 2,5 (1,40 - 4,78) (b)
. Valeur de p : 0,0011

- RC
. Décitabine n = 242 : 38 (15,7%)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 18 (7,4%)
. Valeur de p : -

- SSE (a)
. Décitabine n = 242 : 3,5 (2,5 - 4,1) (b)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 2,1 (1,9 - 2,8) (b)
. RR = 0,75 (0,62 - 0,90) (b)
. Valeur de p : 0,0025

- SSP (a)
. Décitabine n = 242 : 3,7 (2,7 - 4,6) (b)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 2,1 (1,9 - 3,1) (b)
. RR = 0,75 (0,62 - 0,91) (b)
. Valeur de p : 0,0031

RR = 0,75 (0,62 - 0,91)b

RC = rémission complète; RCp= rémission complète avec récupération partielle des plaquettes; SSE = survie sans évènement; SSP = survie sans progression; OR = odds ratio; RR = risque relatif
- = non évaluable
(a) rapportée en nombre médian de mois
(b) intervalle de confiance à 95%

La survie globale et les taux de rémission complète dans des sous-groupes pré-spécifiés de maladie (à savoir, pronostic du profil cytogénétique, score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), âge, type de LAM et numération de blastes dans la moelle osseuse à l'inclusion) étaient cohérents avec les résultats de la population globale de l'étude.

Les sujets traités par décitabine (11%, 24/223) ont présenté une aggravation de l'hyperglycémie comparés aux sujets du bras CT (6%, 13/212).

L'utilisation de décitabine comme traitement initial a également été évaluée dans une étude ouverte, à bras unique, de Phase II (DACO-017) chez 55 sujets de > 60 ans atteints de LAM selon la classification de l'OMS. Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète (RC) évalué par une revue d'experts indépendants. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la survie globale. Décitabine était administré par perfusion intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répétée toutes les 4 semaines. Dans l'analyse en ITT, un taux de RC de 23,6 % (IC à 95 % : 13,2 - 37) a été observé chez 13/55 des sujets traités par décitabine. Le délai médian pour obtenir une RC était de 4,1 mois, et la durée médiane de la RC était de 18,2 mois. La survie globale médiane de la population en ITT était de 7,6 mois (IC à 95 % : 5,7 - 11,5).

L'efficacité et la sécurité de décitabine n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'une leucémie aiguë promyélocytaire ou d'une leucémie du SNC.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec décitabine dans un ou plusieurs sous-groupes de population pédiatrique pour le traitement de la leucémie aiguë myéloïde. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) de population de la décitabine ont été poolés à partir de 3 études cliniques conduites chez 45 patients atteints d'une LAM ou d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant reçu le schéma d'administration de 5 jours. Dans chaque étude, la PK de la décitabine a été évaluée au cinquième jour du premier cycle de traitement.


* Distribution

La pharmacocinétique de la décitabine après administration intraveineuse par perfusion d'1 heure a été décrite par un modèle linéaire bicompartimental, caractérisé par une élimination rapide du médicament du compartiment central et par une distribution relativement lente depuis le compartiment périphérique. Pour un patient typique (poids de 70 kg / surface corporelle de 1,73 m2), les paramètres pharmacocinétiques de la décitabine sont listés ci-dessous.

Résumé de l'analyse PK de population pour un patient typique recevant des perfusions quotidiennes d'1 heure de décitabine 20 mg/m2 pendant 5 jours toutes les 4 semaines

-> Paramètre (a)

- Cmax (ng/ml)
. Valeur prédite : 107
. IC à 95 % : 88,5 - 129
- ASCcum (ng.h/ml)
. Valeur prédite : 580
. IC à 95 % : 480 - 695
- t1/2 (min)
. Valeur prédite : 68,2
. IC à 95 % : 54,2 - 79,6
- Vdss (L)
. Valeur prédite : 116
. IC à 95 % : 84,1 - 153
- CL (L/h)
. Valeur prédite : 298
. IC à 95 % : 249 - 359

(a) La dose totale par cycle était de 100 mg/m2

La décitabine montre une PK linéaire. Après une perfusion intraveineuse, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans la demi-heure. Sur la base d'un modèle de simulation, les paramètres PK étaient indépendants du temps (c'est-à-dire, qu'ils n'ont pas changé d'un cycle à l'autre) et aucune accumulation n'a été observée avec ce schéma posologique. La liaison de la décitabine aux protéines plasmatiques est négligeable (< 1 %). Le Vdss de la décitabine chez les patients atteints de cancer est grand ce qui indique une distribution du médicament dans les tissus périphériques. Il n'y a pas de preuve d'influence de l'âge, de la clairance de la créatinine, de la bilirubine totale, ou de la maladie.


* Biotransformation

Dans les cellules, la décitabine est activée par une phosphorylation séquentielle via des activités de phosphokinase en triphosphate correspondant, lequel est ensuite incorporé par l'ADN polymérase. Les données du métabolisme in vitro et les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont indiqué que le système du cytochrome P450 n'est pas impliqué dans le métabolisme de la décitabine. La voie principale du métabolisme est probablement une désamination par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, l'épithélium intestinal et le sang. Les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont montré que la décitabine inchangée dans le plasma représentait environ 2,4 % de la radioactivité plasmatique totale. Les métabolites circulants majeurs ne sont pas attendus comme étant pharmacologiquement actifs. La présence de ces métabolites dans l'urine ainsi que la clairance corporelle totale élevée et la faible excrétion urinaire du médicament inchangé (environ 4% de la dose) indiquent que la décitabine est sensiblement métabolisée in vivo. Les études in vitro montrent que la décitabine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, et ce jusqu'à plus de 20 fois la concentration plasmatique thérapeutique maximale (Cmax) observée. De ce fait, des interactions médicamenteuses métaboliques liées au CYP ne sont pas attendues, et il est peu probable que la décitabine interagisse avec les agents métabolisés par ces voies. En outre, les données in vitro montrent que la décitabine est un substrat médiocre de la P-gp.


* Elimination

La clairance plasmatique moyenne après administration intraveineuse chez des sujets atteints de cancer était > 200 L/h, avec une variabilité inter-individuelle modérée (Coefficient de Variation [CV] d'environ 50 %). L'excrétion du médicament inchangé apparait ne jouer qu'un rôle mineur dans l'élimination de la décitabine.

Les résultats de l'étude du bilan de masse avec la 14C-décitabine radioactive chez des patients atteints de cancer ont montré que 90 % de la dose de décitabine administrée (4 % sous forme de médicament inchangé) est excrété dans les urines.


* Informations supplémentaires sur les populations particulières

Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique, du sexe, de l'âge ou de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la décitabine n'ont pas été formellement étudiés. Les informations concernant les populations particulières proviennent des données pharmacocinétiques des 3 études évoquées ci-dessus, et d'une étude de Phase I conduite chez des sujets atteints de SMD, (N = 14 ; 15 mg/m2 x 3 heures répété toutes les 8h x 3 jours).

- Sujet âgé
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de la décitabine n'est pas dépendante de l'âge (intervalle étudié : 40 à 87 ans ; médiane : 70 ans).

- Sexe
L'analyse pharmacocinétique de population de la décitabine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les hommes et les femmes.

- Ethnie
La majorité des patients étudiés étaient caucasiens. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de population de la décitabine a indiqué que l'ethnie n'avait pas d'effet apparent sur l'exposition à la décitabine.

- Insuffisance hépatique
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Les résultats d'une étude humaine du bilan de masse et les expériences in vitro mentionnés ci-dessus ont indiqué qu'il est peu probable que les enzymes CYP soient impliquées dans le métabolisme de la décitabine. En outre, les données limitées de l'analyse PK de population n'ont indiqué aucune dépendance significative des paramètres PK sur la concentration en bilirubine totale en dépit d'un large intervalle de bilirubinémies totales. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la décitabine soit affectée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique.

- Insuffisance rénale
La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale. L'analyse PK de population des données limitées de la décitabine n'a indiqué aucune dépendance significative des paramètres PK sur la clairance de la créatinine normalisée, indicateur de la fonction rénale. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la décitabine soit affectée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale.

Les études formelles de cancérogénèse n'ont pas été réalisées avec la décitabine. Les éléments de la littérature indiquent que la décitabine a un potentiel cancérogène. Les données disponibles issues des études in vitro et in vivo apportent des preuves suffisantes d'un potentiel génotoxique de la décitabine. Les données issues de la littérature indiquent également que la décitabine a des effets indésirables sur tous les stades du cycle reproducteur, incluant la fécondité, le développement embryo-foetal et le développement post-natal. Des études de toxicité à doses répétées et à cycles multiples chez les rats et les lapins ont indiqué que la toxicité principale était la myélosuppression, incluant des effets sur la moelle osseuse, réversible à l'arrêt du traitement. Une toxicité gastro-intestinale a également été observée ainsi qu'une atrophie testiculaire chez les mâles, n'ayant pas été réversible au cours des périodes de récupération programmées. L'administration de la décitabine à des rats nouveau-nés/juvéniles a montré un profil de toxicité générale comparable à celui des rats plus âgés. Le développement neuro-comportemental et les capacités de reproduction n'ont pas été affectés chez des rats nouveau-nés/juvéniles traités à des niveaux de doses induisant une myélosuppression. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.