Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine; Code ATC : L01BC08
* Mécanisme d'action
La décitabine (5-aza-2'-désoxycytidine) est un analogue du désoxynucléotide cytidine qui, à faibles doses, inhibe sélectivement les méthyltransférases de l'ADN, entraînant une hypométhylation du promoteur du gène qui peut résulter en une réactivation des gènes suppresseurs de tumeur, une induction de la différentiation cellulaire ou une sénescence cellulaire suivie d'une mort cellulaire programmée.
* Expérience clinique
L'utilisation de décitabine a été étudiée dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique de Phase III (DACO-016) chez des sujets atteints d'une LAM selon la classification de l'OMS, nouvellement diagnostiquée, de novo ou secondaire. Décitabine (n = 242) a été comparé à un choix thérapeutique (CT, n = 243) qui consistait au choix du patient, sur les conseils du médecin, entre des soins palliatifs seuls (n = 28 ; 11,5 %) ou 20 mg/m2 de cytarabine par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 10 jours consécutifs répétés toutes les 4 semaines (n = 215 ; 88,5%). Décitabine était administré par perfusion intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m2, une fois par jour, pendant 5 jours consécutifs répétée toutes les 4 semaines.
Les sujets qui étaient considérés comme candidats à une chimiothérapie d'induction standard n'ont pas été inclus dans l'étude, comme le montre les caractéristiques d'inclusion suivantes. L'âge médian de la population en intention de traiter (ITT) était de 73 ans (intervalle de 64 à 91 ans). Trente-six pour cent des sujets présentaient un profil cytogénétique de mauvais pronostic à l'inclusion. Les sujets restants présentaient un profil cytogénétique de pronostic intermédiaire. Les patients ayant un profil cytogénétique de bon pronostic n'ont pas été inclus dans l'étude. Vingt-cinq pourcent des sujets avait un indice de performance ECOG > ou = 2. Quatre-vingt un pourcent des sujets avait des co-morbidités significatives (telles que infection, insuffisance cardiaque, insuffisance pulmonaire). Le nombre de patients traités avec décitabine par groupe ethnique était de 209 pour les blancs (86,4%) et 33 pour les asiatiques (13,6%).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale. Le critère d'évaluation secondaire était le taux de rémission complète évalué par une revue d'experts indépendants. La survie sans progression et la survie sans événement étaient des critères d'évaluation tertiaires.
La survie globale médiane dans la population en ITT était de 7,7 mois pour les sujets traités par ce médicament comparé à 5,0 mois pour les sujets du bras CT (risque relatif : 0,85 ; IC à 95 % : 0,69 - 1,04 ; p = 0,1079). La différence n'a pas atteint de significativité statistique, toutefois, il y avait une tendance à l'amélioration de la survie avec une réduction de 15 % du risque de mortalité chez les sujets du bras de ce médicament (Figure 1). Après censure de l'impact des traitements ultérieurs ayant pu modifier la maladie (à savoir, une chimiothérapie d'induction ou un agent hypométhylant) l'analyse de la survie globale a montré une réduction de 20 % du risque de mortalité chez les sujets du bras de ce médicament [RR = 0,80 (IC à 95 % : 0,64 - 0,99) ; valeur de p = 0,0437].
Figure : Survie globale (population en intention de traiter) (Cf. RCP)
Lors d'une analyse avec 1 année supplémentaire de données matures de survie, l'effet de décitabine sur la survie globale a démontré une amélioration clinique comparé au bras CT (7,7 mois vs 5,0 mois respectivement, risque relatif = 0,82 ; IC à 95 % : 0,68 - 0,99, valeur nominale de p = 0,0373).
Figure : Analyse des données matures de survie globale (population en intention de traiter) (Cf. RCP)
Sur la base de l'analyse initiale de la population en ITT, une différence statistiquement significative du taux de rémission complète (RC + RCp) a été obtenue en faveur des sujets du bras de ce médicament, 17,8% (43/242) comparé au bras CT, 7,8 % (19/243) ; différence entre les traitements de 9,9 % (IC à 95 % : 4,07 - 15,83); p = 0,0011. Le délai médian pour obtenir la meilleure réponse et la durée médiane de la meilleure réponse chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCp étaient de 4,3 mois et 8,3 mois respectivement. La survie sans progression était significativement plus longue pour les sujets du bras de ce médicament, 3,7 mois (IC à 95 % : 2,7 - 4,6) comparé aux sujets du bras CT, 2,1 mois (IC à 95 % : 1,9 - 3,1) ; risque relatif: 0,75 (IC à 95 % : 0,62 - 0,91) ; p = 0,0031. Ces résultats ainsi que les autres critères d'évaluation sont indiqués ci-dessous.
Autres critères d'évaluation de l'efficacité de l'étude DACO-016 (population ITT)
Résultats
- RC + RCp
. Décitabine n = 242 : 43 (17,8%)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 19 (7,8%)
. OR = 2,5 (1,40 - 4,78) (b)
. Valeur de p : 0,0011
- RC
. Décitabine n = 242 : 38 (15,7%)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 18 (7,4%)
. Valeur de p : -
- SSE (a)
. Décitabine n = 242 : 3,5 (2,5 - 4,1) (b)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 2,1 (1,9 - 2,8) (b)
. RR = 0,75 (0,62 - 0,90) (b)
. Valeur de p : 0,0025
- SSP (a)
. Décitabine n = 242 : 3,7 (2,7 - 4,6) (b)
. CT (groupe combiné) n = 243 : 2,1 (1,9 - 3,1) (b)
. RR = 0,75 (0,62 - 0,91) (b)
. Valeur de p : 0,0031
RR = 0,75 (0,62 - 0,91)b
RC = rémission complète; RCp= rémission complète avec récupération partielle des plaquettes; SSE = survie sans évènement; SSP = survie sans progression; OR = odds ratio; RR = risque relatif
- = non évaluable
(a) rapportée en nombre médian de mois
(b) intervalle de confiance à 95%
La survie globale et les taux de rémission complète dans des sous-groupes pré-spécifiés de maladie (à savoir, pronostic du profil cytogénétique, score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), âge, type de LAM et numération de blastes dans la moelle osseuse à l'inclusion) étaient cohérents avec les résultats de la population globale de l'étude.
Les sujets traités par décitabine (11%, 24/223) ont présenté une aggravation de l'hyperglycémie comparés aux sujets du bras CT (6%, 13/212).
L'utilisation de décitabine comme traitement initial a également été évaluée dans une étude ouverte, à bras unique, de Phase II (DACO-017) chez 55 sujets de > 60 ans atteints de LAM selon la classification de l'OMS. Le critère d'évaluation principal était le taux de rémission complète (RC) évalué par une revue d'experts indépendants. Le critère d'évaluation secondaire de l'étude était la survie globale. Décitabine était administré par perfusion intraveineuse d'1 heure à la dose de 20 mg/m2 une fois par jour pendant 5 jours consécutifs répétée toutes les 4 semaines. Dans l'analyse en ITT, un taux de RC de 23,6 % (IC à 95 % : 13,2 - 37) a été observé chez 13/55 des sujets traités par décitabine. Le délai médian pour obtenir une RC était de 4,1 mois, et la durée médiane de la RC était de 18,2 mois. La survie globale médiane de la population en ITT était de 7,6 mois (IC à 95 % : 5,7 - 11,5).
L'efficacité et la sécurité de décitabine n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'une leucémie aiguë promyélocytaire ou d'une leucémie du SNC.
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec décitabine dans un ou plusieurs sous-groupes de population pédiatrique pour le traitement de la leucémie aiguë myéloïde. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
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Cette monographie a été revue le : 27/02/2018
| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Poudre pour solution à diluer pour perfusion (poudre pour perfusion). |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Excipient(s) |
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| Précision(s) composition : |
| Chaque flacon de poudre contient 50 mg de décitabine. Après reconstitution dans 10 ml d'eau pour préparations injectables, chaque ml de solution à diluer contient 5 mg de décitabine. - Excipients à effet notoire : Chaque flacon contient 0,5 mmol de potassium (E340) et 0,29 mmol de sodium (E524). |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif AMM européenne 24/08/2017
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| Aucune DDD attribuée |
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Les paramètres pharmacocinétiques (PK) de population de la décitabine ont été poolés à partir de 3 études cliniques conduites chez 45 patients atteints d'une LAM ou d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant reçu le schéma d'administration de 5 jours. Dans chaque étude, la PK de la décitabine a été évaluée au cinquième jour du premier cycle de traitement. * Distribution La pharmacocinétique de la décitabine après administration intraveineuse par perfusion d'1 heure a été décrite par un modèle linéaire bicompartimental, caractérisé par une élimination rapide du médicament du compartiment central et par une distribution relativement lente depuis le compartiment périphérique. Pour un patient typique (poids de 70 kg / surface corporelle de 1,73 m2), les paramètres pharmacocinétiques de la décitabine sont listés ci-dessous. Résumé de l'analyse PK de population pour un patient typique recevant des perfusions quotidiennes d'1 heure de décitabine 20 mg/m2 pendant 5 jours toutes les 4 semaines -> Paramètre (a) - Cmax (ng/ml) . Valeur prédite : 107 . IC à 95 % : 88,5 - 129 - ASCcum (ng.h/ml) . Valeur prédite : 580 . IC à 95 % : 480 - 695 - t1/2 (min) . Valeur prédite : 68,2 . IC à 95 % : 54,2 - 79,6 - Vdss (L) . Valeur prédite : 116 . IC à 95 % : 84,1 - 153 - CL (L/h) . Valeur prédite : 298 . IC à 95 % : 249 - 359 (a) La dose totale par cycle était de 100 mg/m2 La décitabine montre une PK linéaire. Après une perfusion intraveineuse, les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans la demi-heure. Sur la base d'un modèle de simulation, les paramètres PK étaient indépendants du temps (c'est-à-dire, qu'ils n'ont pas changé d'un cycle à l'autre) et aucune accumulation n'a été observée avec ce schéma posologique. La liaison de la décitabine aux protéines plasmatiques est négligeable (< 1 %). Le Vdss de la décitabine chez les patients atteints de cancer est grand ce qui indique une distribution du médicament dans les tissus périphériques. Il n'y a pas de preuve d'influence de l'âge, de la clairance de la créatinine, de la bilirubine totale, ou de la maladie. * Biotransformation Dans les cellules, la décitabine est activée par une phosphorylation séquentielle via des activités de phosphokinase en triphosphate correspondant, lequel est ensuite incorporé par l'ADN polymérase. Les données du métabolisme in vitro et les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont indiqué que le système du cytochrome P450 n'est pas impliqué dans le métabolisme de la décitabine. La voie principale du métabolisme est probablement une désamination par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, l'épithélium intestinal et le sang. Les résultats de l'étude humaine du bilan de masse ont montré que la décitabine inchangée dans le plasma représentait environ 2,4 % de la radioactivité plasmatique totale. Les métabolites circulants majeurs ne sont pas attendus comme étant pharmacologiquement actifs. La présence de ces métabolites dans l'urine ainsi que la clairance corporelle totale élevée et la faible excrétion urinaire du médicament inchangé (environ 4% de la dose) indiquent que la décitabine est sensiblement métabolisée in vivo. Les études in vitro montrent que la décitabine n'inhibe ni n'induit les enzymes du CYP450, et ce jusqu'à plus de 20 fois la concentration plasmatique thérapeutique maximale (Cmax) observée. De ce fait, des interactions médicamenteuses métaboliques liées au CYP ne sont pas attendues, et il est peu probable que la décitabine interagisse avec les agents métabolisés par ces voies. En outre, les données in vitro montrent que la décitabine est un substrat médiocre de la P-gp. * Elimination La clairance plasmatique moyenne après administration intraveineuse chez des sujets atteints de cancer était > 200 L/h, avec une variabilité inter-individuelle modérée (Coefficient de Variation [CV] d'environ 50 %). L'excrétion du médicament inchangé apparait ne jouer qu'un rôle mineur dans l'élimination de la décitabine. Les résultats de l'étude du bilan de masse avec la 14C-décitabine radioactive chez des patients atteints de cancer ont montré que 90 % de la dose de décitabine administrée (4 % sous forme de médicament inchangé) est excrété dans les urines. * Informations supplémentaires sur les populations particulières Les effets d'une insuffisance rénale ou hépatique, du sexe, de l'âge ou de l'ethnie sur la pharmacocinétique de la décitabine n'ont pas été formellement étudiés. Les informations concernant les populations particulières proviennent des données pharmacocinétiques des 3 études évoquées ci-dessus, et d'une étude de Phase I conduite chez des sujets atteints de SMD, (N = 14 ; 15 mg/m2 x 3 heures répété toutes les 8h x 3 jours). - Sujet âgé L'analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de la décitabine n'est pas dépendante de l'âge (intervalle étudié : 40 à 87 ans ; médiane : 70 ans). - Sexe L'analyse pharmacocinétique de population de la décitabine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les hommes et les femmes. - Ethnie La majorité des patients étudiés étaient caucasiens. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de population de la décitabine a indiqué que l'ethnie n'avait pas d'effet apparent sur l'exposition à la décitabine. - Insuffisance hépatique La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Les résultats d'une étude humaine du bilan de masse et les expériences in vitro mentionnés ci-dessus ont indiqué qu'il est peu probable que les enzymes CYP soient impliquées dans le métabolisme de la décitabine. En outre, les données limitées de l'analyse PK de population n'ont indiqué aucune dépendance significative des paramètres PK sur la concentration en bilirubine totale en dépit d'un large intervalle de bilirubinémies totales. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la décitabine soit affectée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique. - Insuffisance rénale La PK de la décitabine n'a pas été formellement étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale. L'analyse PK de population des données limitées de la décitabine n'a indiqué aucune dépendance significative des paramètres PK sur la clairance de la créatinine normalisée, indicateur de la fonction rénale. De ce fait, il est peu probable que l'exposition à la décitabine soit affectée chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
Les études formelles de cancérogénèse n'ont pas été réalisées avec la décitabine. Les éléments de la littérature indiquent que la décitabine a un potentiel cancérogène. Les données disponibles issues des études in vitro et in vivo apportent des preuves suffisantes d'un potentiel génotoxique de la décitabine. Les données issues de la littérature indiquent également que la décitabine a des effets indésirables sur tous les stades du cycle reproducteur, incluant la fécondité, le développement embryo-foetal et le développement post-natal. Des études de toxicité à doses répétées et à cycles multiples chez les rats et les lapins ont indiqué que la toxicité principale était la myélosuppression, incluant des effets sur la moelle osseuse, réversible à l'arrêt du traitement. Une toxicité gastro-intestinale a également été observée ainsi qu'une atrophie testiculaire chez les mâles, n'ayant pas été réversible au cours des périodes de récupération programmées. L'administration de la décitabine à des rats nouveau-nés/juvéniles a montré un profil de toxicité générale comparable à celui des rats plus âgés. Le développement neuro-comportemental et les capacités de reproduction n'ont pas été affectés chez des rats nouveau-nés/juvéniles traités à des niveaux de doses induisant une myélosuppression. Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
~ Décitabine 50 mg poudre pour solution pour perfusion nsfp
Attention : il n'existe plus de médicament commercialisé correspondant à ce médicament virtuel.
| Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
|---|---|---|
| DACOGEN 50MG PDR INJ FL NSFP | ||
| Comparer prix |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Avis de la Commission de la Transparence de la HAS
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Rapport(s) public(s) d'évaluation ansm (RAPPE) et EMEA (EPAR)
| DACOGEN (EPAR) 2016 |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| DACOGEN SYNTHESE D'AVIS 2018 | |
| DECITABINE RECOMMANDATIONS DILUTION 2017 | |
| LEUCEMIE AIGUE ADULTE - GUIDE PATIENT | |
| LEUCEMIE AIGUE ADULTE - GUIDE MEDECIN |
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* Conditions de prescription et de délivrance Liste I. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services compétents en maladie du sang et hématologie. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
| Code UCD13 : | 3400893006955 |
| Code UCD7 : | 9300695 |
| Code identifiant spécialité : | 6 981 274 4 |
| Laboratoire(s) titulaire(s) AMM: |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
Présentation N° 1 (NSFP) :
1 flacon(s) en verre
| Code CIP13 | 3400926703837 |
| Code CIP7 | 2670383 |
| Commercialisation | Supprimé le 22/12/2019 |
| Agrément collectivités/date JO | Oui le 15/03/2013 |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) de 20 ML (1) |
| Matériau(x) |
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| Caractéristique(s) du conditionnement primaire |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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| Présentation unitaire | OUI |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
| Statut de la présentation |
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Ce médicament est désigné comme médicament orphelin pour l'indication thérapeutique : Traitement de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) (EU/3/06/370). |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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Présentation N° 2 (NSFP) :
| Code CIP13 | 3400959065445 |
| Code CIP7 | 5906544 |
| Commercialisation | Supprimé le |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Présentation unitaire | OUI |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
| Statut de la présentation |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Conditions de conservation après reconstitution, dilution ou ouverture
* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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A conserver à une température inférieure à 25°C. |
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| Conditions de conservation après reconstitution, dilution ou ouverture
La solution diluée est stable 7 heures entre + 2°C et + 8°C avant les 3 heures à température ambiante nécessaire à l'administration. |
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| Référence(s) officielles(s) : Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
LEUCEMIE AIGUE MYELOIDE
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Ce médicament est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) selon la classification de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), nouvellement diagnostiquée, de novo ou secondaire, et non candidats à une chimiothérapie d'induction standard. |
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| SMR de l'indication | NIVEAU INSUFFISANT 07/03/2018 |
| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 Guide affection longue durée (ALD) Patient LEUCEMIE AIGUE ADULTE - GUIDE PATIENT Guide affection longue durée (ALD) Médecin LEUCEMIE AIGUE ADULTE - GUIDE MEDECIN |
| CIM10 |
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| Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Leucémie aiguë non lymphoblastique |
| Leucémie aiguë myéloïde (terme générique) ; Leucémie aiguë myéloblastique ; Leucémie aiguë non lymphoblastique. |
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| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie USUELLE | |
| Dose | 20 MG/M2/ADMINISTRATION |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement max | 5 JOUR(S) A RENOUVELER EN FONCTION BENEFICE/RISQUE ESPACER LES CURES DE 4 SEMAINES |
| Posologie MAXIMALE | |
| Dose | 20 MG/M2/ADMINISTRATION |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Posologie CUMULEE | |
| Dose | 100 MG/M2/CYCLE |
| Fréquence maximale | ADAPTER |
| Durée de traitement |
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| Adaptation posologique |
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| Surveillance |
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| Recommandation(s) |
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| L'administration de décitabine doit être instaurée sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation d'agents chimiothérapeutiques. * Posologie Lors d'un cycle de traitement, décitabine est administré à la dose de 20 mg/m2 de surface corporelle par perfusion intraveineuse d'1 heure répétée quotidiennement pendant 5 jours consécutifs (c'est-à-dire, un total de 5 doses par cycle de traitement). La dose quotidienne totale ne doit pas excéder 20 mg/m2 et la dose totale par cycle de traitement ne doit pas excéder 100 mg/m2. En cas d'oubli d'une dose, le traitement devra être repris dès que possible. Le cycle doit être répété toutes les 4 semaines en fonction de la réponse clinique du patient et de la toxicité observée. Il est recommandé que les patients soient traités par un minimum de 4 cycles ; toutefois, l'obtention d'une rémission complète ou partielle peut prendre plus de 4 cycles. Le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le patient montre une réponse, un bénéfice ou présente une maladie stable, c'est-à-dire sans progression manifeste. Si après 4 cycles, les valeurs hématologiques du patient (telles que numération plaquettaire ou numération des polynucléaires neutrophiles), ne sont pas revenues aux valeurs avant traitement ou si la maladie progresse (augmentation du nombre de blastes périphériques ou augmentation du nombre de blastes dans la moelle osseuse), le patient peut être considéré comme étant non-répondeur et d'autres options thérapeutiques alternatives à décitabine devront être envisagées. Une prémédication pour prévenir les nausées et les vomissements n'est pas recommandée de manière systématique mais peut être administrée si besoin. - Prise en charge de la myélosuppression et des complications associées La myélosuppression et les événements indésirables liés à la myélosuppression (thrombocytopénie, anémie, neutropénie, et neutropénie fébrile) sont fréquents chez les patients atteints de LAM, traités ou non. Les complications de la myélosuppression incluent infections et saignements. Le médecin traitant pourra décider de retarder le traitement si le patient présente des complications liées à une myélosuppression, telles que celles décrites ci-après : . Neutropénie fébrile (température = 38,5°C et numération des polynucléaires neutrophiles < 1000/microlitres) . Infection virale, bactérienne ou fongique active (c'est-à-dire, nécessitant des anti-infectieux intraveineux ou un traitement symptomatique important) . Hémorragie (gastro-intestinale, génito-urinaire, pulmonaire avec un nombre de plaquettes < 25 000/microlitres ou toute hémorragie du système nerveux central) Le traitement par décitabine pourra être repris une fois que ces affections se seront améliorées ou auront été stabilisées par un traitement adéquat (traitement anti-infectieux, transfusions, ou facteurs de croissance). Dans les études cliniques, approximativement un tiers des patients ayant reçu décitabine ont nécessité un report de dose. Une diminution de la dose n'est pas recommandée. - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de décitabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. - Insuffisance hépatique Aucune étude n'a été conduite chez les patients insuffisants hépatiques. Le besoin d'une adaptation de la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'a pas été évalué. Si la fonction hépatique s'aggrave, les patients devront être étroitement surveillés (Cf. rubriques "Mises en garde et précatuions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucune étude n'a été conduite chez les patients insuffisants rénaux. Le besoin d'une adaptation de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale n'a pas été évalué (Cf. rubriques "Mises en garde et précatuions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Mode d'administration Décitabine est administré par perfusion intraveineuse. Un cathéter veineux central n'est pas requis. En cas d'oubli d'une dose, le traitement devra être repris dès que possible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d'action, décitabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | HOMME
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
- Hypersensibilité à la décitabine ou à l'un des excipients - Allaitement (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 |
- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | APLASIE MEDULLAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | LEUCOPENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | NEUTROPENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | AGRANULOCYTOSE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | ANEMIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | THROMBOPENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | PANCYTOPENIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | INSUFFISANCE MEDULLAIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | INFECTION BACTERIENNE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | INFECTION VIRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | INFECTION FONGIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | ATTEINTE RESPIRATOIRE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | PNEUMOPATHIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | INSUFFISANCE HEPATIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | INSUFFISANCE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | ATTEINTE CARDIOVASCULAIRE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | HYPERTENSION ARTERIELLE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | ANGOR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | PERSONNEL SOIGNANT |
| Niveau(x) |
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Un contact de la peau avec la solution doit être évité et des gants de protection doivent être portés. Les procédures standard de manipulation des agents anticancéreux doivent être suivies. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de décitabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de décitabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | ENFANT |
| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de décitabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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| Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de décitabine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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| Niveau(x) |
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Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et éviter de devenir enceinte lorsqu'elles sont traitées par décitabine. En raison d'une possible infertilité comme conséquence d'un traitement par décitabine, les femmes en âge de procréer doivent se renseigner sur la cryoconservation de leurs ovocytes avant toute initiation d'un traitement par décitabine. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | HOMME
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| Niveau(x) |
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Les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et ne doivent pas concevoir d'enfant lors du traitement par décitabine, et dans les 3 mois suivant la fin du traitement. En raison d'une possible infertilité comme conséquence d'un traitement par décitabine, les hommes doivent se renseigner sur la conservation de leur sperme. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
* Myélosuppression La myélosuppression et ses complications, incluant infections et saignements, survenant chez les patients atteints de LAM peuvent être exacerbées par le traitement par décitabine. Par conséquent, les patients présentent un risque accru d'infections sévères (infection d'origine bactérienne, fongique ou virale), avec une évolution potentiellement fatale (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme d'infection et être traités rapidement. Dans les études cliniques, la majorité des patients avait une myélosuppression de Grade 3/4 à l'inclusion. Chez les patients avec des anomalies de Grade 2 à l'inclusion, une aggravation de la myélosuppression a été observée chez la plupart des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant des anomalies de Grade 1 ou 0 à l'inclusion. La myélosuppression provoquée par décitabine est réversible. Une numération de la formule sanguine et des plaquettes doit être régulièrement effectuée, en fonction de l'état clinique et avant chaque cycle de traitement. En présence d'une myélosuppression ou de ses complications, le traitement par décitabine pourra être interrompu ou des mesures symptomatiques mises en place (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables"). * Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Des cas de pneumopathie interstitielle (PI) (incluant infiltrats pulmonaires, pneumonie organisée et fibrose pulmonaire) sans signe d'étiologie infectieuse ont été rapportés chez des patients recevant de la décitabine. Une évaluation attentive des patients présentant une apparition aigue ou une dégradation inexpliquée des symptômes pulmonaires doit être effectuée afin d'exclure une PI. Si la PI est confirmée, un traitement approprié doit être initié (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Insuffisance hépatique L'utilisation de décitabine chez les patients insuffisants hépatiques n'a pas été établie. La prudence est recommandée lors de l'administration de décitabine à des patients ayant une insuffisance hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques"). * Insuffisance rénale L'utilisation de décitabine chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère n'a pas été étudiée. La prudence est recommandée lors de l'administration de décitabine à des patients ayant une insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine [ClCr] < 30 ml/min). Ces patients doivent être étroitement surveillés (Cf. rubrique "Posologie"). * Maladie cardiaque Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie cardiaque cliniquement instable ont été exclus des essais cliniques et par conséquent, la sécurité et l'efficacité de décitabine chez ces patients n'ont pas été établies. * Excipients Ce médicament contient 0,5 mmol de potassium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contientmoins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, soit quasiment pas de potassium. Ce médicament contient 0,29 mmol de sodium par flacon. Après reconstitution et dilution de la solution pour perfusion intraveineuse, ce médicament contient, en fonction du liquide de perfusion utilisé pour la dilution, entre 0,6 et 6 mmol de sodium par dose. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. |
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| Référence(s) officielle(s) | Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 29 | REGIME HYPOSODE STRICT |
| Niveau(x) |
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Ce médicament contient du sodium comme excipient. * Voie d'administration : Orale et parentérale - Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée" - Information pour la notice Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. - Commentaires En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium peut être exprimée en mg par flacon. Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte." * Voie d'administration : Orale et parentérale - Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale - Information pour la notice Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium). - Commentaires Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine. 17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins énergétiques. <Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche. Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015). Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Aucune étude formelle d'interaction clinique médicamenteuse n'a été réalisée avec la décitabine. Il existe une interaction médicamenteuse potentielle avec d'autres agents également activés par phosphorylation séquentielle (via les activités de phosphokinases intracellulaires) et/ou métabolisés par les enzymes impliquées dans l'inactivation de la décitabine (telles que la cytidine désaminase). Par conséquent, la prudence est recommandée si ces médicaments sont associés à décitabine. - Impact des médicaments co-administrés sur la décitabine Des interactions métaboliques liées au cytochrome (CYP) 450 ne sont pas attendues car le métabolisme de la décitabine n'est pas médié par ce système mais par une désamination oxydative. - Impact de la décitabine sur les médicaments co-administrés En raison de sa faible liaison in vitro aux protéines plasmatiques (< 1%), il est peu probable que la décitabine déplace les médicaments co-administrés de leur liaison aux protéines plasmatiques. La décitabine s'est montrée être in vitro un faible inhibiteur du transport par la P-gp ; par conséquent, il n'est pas non plus attendu que la décitabine affecte le transport par la P-gp des médicaments co-administrés (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de décitabinechez les femmes enceintes. Des études ont mis en évidence que la décitabine est tératogène chez les rats et les souris (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu. Sur la base des résultats des études animales et de son mécanisme d'action, décitabine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Si décitabine est utilisé pendant la grossesse, ou si une patiente devient enceinte alors qu'elle reçoit ce médicament, la patiente devra être informée des risques potentiels pour le foetus. |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 |
| Recommandations |
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- Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et éviter de devenir enceinte lorsqu'elles sont traitées par décitabine. La période de temps après un traitement par décitabine où il n'y a pas de risque de devenir enceinte est inconnue. Les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et ne doivent pas concevoir d'enfant lors du traitement par décitabine, et dans les 3 mois suivant la fin du traitement (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). L'utilisation de décitabine avec les contraceptifs hormonaux n'a pas été étudiée. - Fécondité Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet de la décitabine sur la fécondité n'est disponible. Dans les études non cliniques chez l'animal, la décitabine altère la fécondité des mâles et est mutagène. En raison d'une possible infertilité comme conséquence d'un traitement par décitabine, les hommes doivent se renseigner sur la conservation de leur sperme et les femmes en âge de procréer doivent se renseigner sur la cryoconservation de leurs ovocytes avant toute initiation du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 |
| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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On ignore si la décitabine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Décitabine est contre-indiqué pendant l'allaitement ; par conséquent, si un traitement par décitabine est requis, l'allaitement devra être interrompu (Cf. rubrique "Contre-indications"). |
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| Référence(s) officielle(s): | Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 |
| Recommandations |
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Décitabine a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu'ils peuvent avoir des effets indésirables tels qu'une anémie pendant le traitement. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. |
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| Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 24/08/2017 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
- Effets indésirables paracliniques
- Effets indésirables cliniques
- Effets indésirables paracliniques
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