Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MYORELAXANTS À ACTION PÉRIPHERIQUE,

code ATC : M03AX01 (M : Muscle et squelette).


La toxine botulinique de type A bloque la libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques, en clivant la SNAP-25, une protéine impliquée dans le stockage et la libération de l'acétylcholine à partir des vésicules situées dans les terminaisons nerveuses.

Après un certain temps, de nouvelles terminaisons nerveuses se forment et les connexions se rétablissent.

Des preuves cliniques suggèrent que ce médicament réduit les seuils de douleur, d'inflammation neurogène et de douleur cutanée liée à la chaleur dans un modèle de sensibilisation du trijumeau induite par capsaïcine. Dans les modèles précliniques, au niveau des neurones sensoriels, ce médicament inhibe la libération des neurotransmetteurs sensoriels (exemple : Substance P, CGRP) et diminue l'expression des récepteurs cellulaires de surface (exemple : TRPV1). De plus, ce médicament prévient et inverse la sensibilisation des neurones sensoriels nociceptifs dans ces modèles précliniques.

La récupération après une injection intramusculaire a normalement lieu dans les 12 semaines qui suivent l'injection, du fait du bourgeonnement des terminaisons nerveuses et de leur reconnexion avec les plaques motrices.

Après injection dans le détrusor, ce médicament inhibe le message efférent contrôlant l'activité motrice du détrusor en bloquant la libération d'acétylcholine (voie parasympathique).


=> ÉTUDES CLINIQUES

* Hyperhidrose axillaire

Un essai clinique multicentrique en double aveugle a été réalisé chez des patients présentant une hyperhidrose axillaire bilatérale persistante (définie à l'inclusion par une mesure gravimétrique d'une quantité de sueur par aisselle d'au moins 50 mg sur une période de 5 minutes à température ambiante et au repos). 320 patients ont été randomisés pour recevoir soit 50 Unités de ce médicament (N=242) soit le placebo (N=78).

Les répondeurs étaient définis comme les patients montrant une réduction de production de sueur axillaire d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale de la mesure de la production de sueur. Le critère principal défini comme étant le taux de répondeurs à quatre semaines après l'injection était de 93,8 % dans le groupe ayant reçu ce médicament et de 35,9 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Le taux de répondeurs est resté significativement plus élevé (p<0,001) dans le groupe ayant reçu ce médicament que dans le groupe placebo, à tous les points de mesure jusqu'à 16 semaines suivant l'injection.

Une étude de suivi en ouvert a été réalisée sur 12 mois, incluant 207 patients ayant reçu jusqu'à 3 injections de ce médicament.

Au total, sur les 2 études 174 patients ont terminé la période de 16 mois (4 mois en double aveugle et 12 mois de suivi en ouvert). Le taux de répondeurs à la 16ème semaine suivant la première (N=287), la deuxième (N=123) et la troisième (N=30) injection était respectivement de 85,0 %, 86,2 % et 80,0 %. La durée moyenne de l'effet après la première injection (basée sur l'ensemble des 2 études) était de sept mois et demi, cependant, pour 27,5 % des patients, la durée de l'effet était de 1 an ou plus.


* Hyperactivité vésicale

Deux études cliniques de phase 3 randomisées en double aveugle, multicentriques, contrôlées versus placebo sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients présentant une hyperactivité vésicale avec des symptômes incluant incontinence urinaire, urgenturie et pollakiurie. Mille cent cinq (1105) patients dont les symptômes étaient insuffisamment contrôlés par un traitement anticholinergique (réponse insuffisante ou intolérance) ont été randomisés pour recevoir soit 100 Unités Allergan de ce médicament (n = 557), soit du placebo (n = 548).

Dans les deux études de phase 3, des améliorations significatives, comparées au placebo, ont été observées en faveur de ce médicament, sur la variation par rapport à l'inclusion, de la fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire à 12 semaines incluant également le pourcentage de patients continents. Sur l'échelle d'évaluation du bénéfice du traitement (Treatment Benefit Scale), la proportion de patients rapportant une réponse positive au traitement ("très améliorée" ou "améliorée") était significativement plus importante dans le groupe ayant reçu ce médicament comparé au groupe placebo dans les deux études. Des améliorations significatives comparées au placebo ont été également observées pour la fréquence quotidienne des mictions (pollakiurie), de l'urgenturie, et de la nycturie. Le volume mictionnel était aussi significativement plus élevé. Des améliorations significatives ont été observées sur tous les symptômes de l'hyperactivité vésicale dès la deuxième semaine.

Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans.

Le traitement par ce médicament était associé à des améliorations significatives, comparées au placebo, sur la qualité de vie mesurée par le questionnaire I-QOL (Incontinence Quality of Life) (incluant les comportements d'évitement et de limitation, l'impact psychosocial, la gêne sociale) et le questionnaire KHQ (King's Health Questionnaire) incluant l'impact de l'incontinence, le manque de confiance en soi, la gêne sociale, la gêne physique, les relations avec les autres, les émotions, le sommeil/énergie et la capacité d'adaptation.


* Résultats poolés des critères principaux et secondaires des études pivots.

Critère d'évaluation / Temps d'évaluation

-> Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire(*)

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 5,49
. Placebo (N=548) : 5,39
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(a)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : - 2,80
. Placebo (N=548) : -0,95
. P : <0,001

-> Proportion de patients avec une réponse positive au traitement selon l'échelle d'évaluation au traitement TBS (%)

- Semaine 12(a)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 61,8
. Placebo (N=548) : 28,0
. P : <0,001

-> Fréquence quotidienne des mictions

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 11,99
. Placebo (N=548) : 11,48
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -2,35
. Placebo (N=548) : -0,87
. P : <0,001

-> Fréquence quotidienne des épisodes d'urgenturie

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 8,82
. Placebo (N=548) : 8,31
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -3,30
. Placebo (N=548) : -1,23
. P : <0,001

-> Score total I-QOL

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 34,1
. Placebo (N=548) : 34,7
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b,c)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : +22,5
. Placebo (N=548) : +6,6
. P : <0,001

-> KHQ (King's Health Questionnaire) : Manque de confiance en soi

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 65,4
. Placebo (N=548) : 61,2
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b,c)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -25,4
. Placebo (N=548) : -3,7
. P : <0,001

-> KHQ (King's Health Questionnaire) : gène sociale

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 44,8
. Placebo (N=548) : 42,4
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b,c)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -16,8
. Placebo (N=548) : -2,5
. P : <0,001

(*) Le pourcentage de patients continents (sans incontinence urinaire) durant les 12 premières semaines était de 27,1% pour le groupe ayant reçu ce médicament et de 8,4% pour le groupe placebo. La proportion de patients atteignant une réduction de 75% par rapport à l'inclusion du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire était respectivement de 46,0% et 17,7%. La proportion de patients atteignant une réduction de 50% par rapport à l'inclusion du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire était respectivement de 60,5% et 31%.
(a) Co-critères principaux
(b) Critères secondaires
(c) Les variations minimales prédéfinies comme importantes par rapport à l'inclusion étaient de +10 points pour le score I-QOL et de -5 points pour le score KHQ.

La durée médiane de l'effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de re-traitement exprimée par le patient, était de 166 jours (environ 24 semaines) (l'éligibilité au re-traitement nécessitait au moins 2 épisodes d'incontinence urinaire en 3 jours). Pour les patients ayant reçu 100 Unités de ce médicament dans les études de phase 3 puis dans l'étude d'extension en ouvert (N=438), la durée médiane de l'effet observée, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 212 jours (environ 30 semaines).

Huit cent trente-quatre (834) patients ont été suivis à long terme. L'efficacité du traitement a été maintenue lors des traitements successifs.

Dans les études pivots, aucun des 615 patients dont les échantillons sanguins ont été analysés n'ont développé d'anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons sanguins ont été analysés dans les études de phase 3 puis dans l'étude d'extension en ouvert, des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez aucun des 954 patients (0,0%) ayant reçu des doses de 100 Unités de ce médicament et chez 3 des 260 patients (1,2%) ayant reçu au moins une dose de 150 Unités de ce médicament. Un de ces trois patients continuait à présenter un bénéfice clinique. En comparaison à l'ensemble de la population traitée avec ce médicament, les patients ayant développé des anticorps neutralisants présentaient généralement une durée d'effet plus courte et, en conséquence, recevaient des traitements plus fréquents (voir rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi").


* Hyperactivité détrusorienne neurologique

-> Etudes cliniques de phase III

Deux études cliniques de phase 3 randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo ont été réalisées chez des patients présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne neurologique soit en miction spontanée soit sondés. Six cent quatre-vingt-onze (691) patients atteints de sclérose en plaques (SEP) ou blessés médullaires ont été inclus dans ces études. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 Unités de ce médicament (n = 227), soit 300 Unités de ce médicament (n = 223), soit du placebo (n = 241).

Dans les deux études de phase 3, des améliorations significatives, comparées au placebo, ont été observées en faveur de ce médicament (200 Unités Allergan et 300 Unités Allergan) sur le critère principal d'efficacité de diminution, par rapport à l'inclusion, de la fréquence hebdomadaire des épisodes d'incontinence urinaire à 6 semaines (temps principal d'évaluation) incluant également le pourcentage de patients continents. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques ont également été observées : augmentation de la capacité cystométrique maximale et diminution du pic de la pression maximale détrusorienne durant la première contraction involontaire du détrusor.

Aucun bénéfice additionnel n'a été observé avec la dose de 300 Unités de ce médicament par rapport à la dose de 200 Unités Allergan. L'incidence des événements indésirables était plus élevée avec la dose de 300 Unités de ce médicament par rapport à la dose de 200 Unités Allergan.

-> Les résultats poolés des études pivots sont présentés ci-dessous :

Résultats " poolés " des 2 études pivots sur le critère d'évaluation principal :

- Fréquence hebdomadaire de l'incontinence urinaire

. Valeur moyenne à l'inclusion
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : 32,4
.. Placebo (N=241) : 31,5

. Variation moyenne à la semaine 2
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : -17,7(*)
.. Placebo (N=241) : -9,0

. Variation moyenne à la semaine 6(a)
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : -21,3(*)
.. Placebo (N=241) : -10,5

. Variation moyenne à la semaine 12
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : -20,6(*)
.. Placebo (N=241) : -9,9

(*) p< 0,001
(a) critère principal (à partir du calendrier mictionnel sur 7 jours)

La durée de l'effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de re-traitement (2 injections au total) exprimée par le patient, était de 256-295 jours (36-42 semaines) pour le groupe ayant reçu 200 Unités de ce médicament comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. Pour les patients ayant reçu 200 Unités de ce médicament dans les études de phase 3 puis dans l'étude d'extension en ouvert (N=174), la durée moyenne de l'effet observée, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 253 jours (environ 36 semaines).

L'efficacité du traitement a été observée également chez les patients ayant reçu une deuxième injection.

Dans les études pivots, aucun des 475 patients atteints d'hyperactivité détrusorienne neurologique, dont les échantillons sanguins ont été analysés, n'ont développé d'anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons sanguins ont été analysés au cours du programme de développement (dont l'étude d'extension en ouvert), des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez 5 des 258 patients (1,9%) ayant reçu uniquement des doses de 200 Unités de ce médicament et chez 3 des 300 patients (1,0%) ayant reçu au moins une dose de 300 Unités de ce médicament. Quatre de ces huit patients continuaient à présenter un bénéfice clinique. En comparaison à l'ensemble de la population traitée avec ce médicament, les patients ayant développés des anticorps neutralisants présentaient généralement une durée d'effet plus courte et, en conséquence, recevaient des traitements plus fréquents (voir rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi").

-> Etude post-AMM (phase III)

Une étude post-AMM de phase III en double-aveugle contrôlée par placebo a été conduite chez des patients atteints de sclérose en plaques et présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne neurologique ne répondant pas de manière adéquate aux traitements anticholinergiques et dont le mode mictionnel à l'inclusion était spontané. Les patients étaient randomisés pour recevoir 100 Unités de ce médicament (n=66) ou un placebo (n=78).

Des améliorations significatives du critère principal de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence des épisodes d'incontinence urinaire a été observé par rapport au placebo au premier temps de mesure à 6 semaines.

Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques, et du questionnaire de qualité de vie lié à l'incontinence (I-QoL) pour notamment les comportements d'évitement, l'impact psychologique et l'embarras social ont également été observées

Les résultats de l'étude post-AMM (phase III) sont présentés ci-dessous.

Résultats des critères principaux et secondaires chez patients atteints de sclérose en plaques recevant ce médicament 100 Unités Allergan.

Critère d'évaluation/Temps d'évaluation

- Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire(*)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 4.2
.. Placebo (N=78) : 4.3
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 2 :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -2.9
.. Placebo (N=78) : -1.2
.. P : p<0.001

. Variation moyenne à la semaine 6(a) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -3.3
.. Placebo (N=78) : -1.1
.. P : p<0.001

. Variation moyenne à la semaine 12 :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -2.8
.. Placebo (N=78) : -1.1
.. P : p<0.001

- Capacité cystométrique maximale (ml)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 246.4
.. Placebo (N=78) : 245.7
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 6(b) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : +127.2
.. Placebo (N=78) : -1.8
.. P : <0,001

. Pression maximale du détrusor lors de sa première contraction involontaire (cmH2O)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 35.9
.. Placebo (N=78) : 36.1
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 6(b) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -19.6
.. Placebo (N=78) : +3.7
.. P : = 0,007

- Score total I-QOL(c,d)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 32.4
.. Placebo (N=78) : 34.2
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 6(b) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : +40.4
.. Placebo (N=78) : +9.9
.. P : <0,001

. Variation moyenne à la semaine 12 :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : +38.8
.. Placebo (N=78) : +7.6
.. P : <0,001

(*) Le pourcentage de patients continents (sans incontinence urinaire) durant les 6 premières semaines était de 53,0% pour le groupe ayant reçu ce médicament et de 10,3% pour le groupe placebo.
(a) critère principal (à partir du calendrier mictionnel sur 3 jours)
(b) critères secondaires
(c) le score total I-QoL varie de 0 (difficultés maximales) à 100 (aucunes difficultés)
(d) la différence significative minimale (MID) pré-déterminée pour le score I-QoL total était de 11 points en se basant sur des estimations de MID allant de 4 à 11 points obtenues chez des patients atteints d'hyperactivité vésicale neurologique

La durée de l'effet du traitement dans cette étude, basée sur une demande de re-traitement exprimée par le patient, était de 362 jours (~ 52 semaines) pour le groupe ayant reçu 100 Unités de ce médicament comparé à 88 jours (~ 13 semaines) pour le groupe placebo.

Dans l'étude post-AMM de phase III, l'autosondage a été initié chez 15,2% des patients après traitement par 100 Unités de ce médicament versus 2,6% des patients du groupe placebo alors que dans les études cliniques pivotales, l'autosondage a été initié chez 31.4% des patients après traitement par 200 Unités de ce médicament versus 4.5 % des patients du groupe placebo (voir rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi").


-> Hyperactivité détrusorienne neurologique chez l'enfant et l'adolescent

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles a été menée chez des patients âgés de 5 à 17 ans souffrant d'incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne associée à une affection neurologique et utilisant un sondage intermittent propre. 113 enfants et adolescents (dont 99 souffrant d'un dysraphisme spinal tel que le spina bifida, 13 blessés médullaires et 1 d'une myélite transverse) n'avaient pas répondu de manière adéquate ou ont été intolérants à au moins un traitement anticholinergique. Ces patients ont été randomisés pour recevoir 50 unités, 100 unités ou 200 unités, ne devant pas dépasser 6 Unités/kg de poids corporel. Les patients recevant une dose inférieure à la dose randomisée en raison de la limite de 6 unités/kg de poids corporel ont été affectés au groupe de dose le plus proche pour l'analyse ; N= 38, N=45 et N=30 pour Toxine botulique A 50 unités, Toxine botulique A 100 unités et Toxine botulique A 200 unités, respectivement. Avant l'administration du traitement, les patients ont reçu une anesthésie locale ou générale selon leur âge et les pratiques locales. 109 patients (97,3 %) ont reçu une anesthésie générale (requise pour les enfants de moins de 12 ans) ou une sédation consciente et 3 patients (2,7 %) ont reçu une anesthésie locale (autorisée pour les enfants de plus de 12 ans).

Valeurs moyennes à l'inclusion et variation par rapport à l'inclusion de la fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire diurne, du volume d'urine lors du premier sondage matinal et de la pression maximale du détrusor pendant la phase de stockage (cmH2O) dans une étude clinique en double aveugle et en groupes parallèles.

-> Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire diurne(a)

- Valeur moyenne à l'inclusion (Ecart type)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 3.7 (5.06)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 3.0 (1.07)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 2.8 (1.04)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 2
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -1.1
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -1.0
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -1.2
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 6(**) (95%IC)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -1.3 (-1.8, -0.9)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -1.3 (-1.7, -0.9)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -1.3 (-1.7, -0.9)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités : 0.9123
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités : 0.9949

- Variation moyenne(*) à la semaine 12
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -0.9
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -1.4
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -1.2
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

-> Volume d'urine au premier sondage matinal (mL)(b)

- Valeur moyenne à l'inclusion (Ecart type)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 187.7 (135.70)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 164.2 (114.48)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 203.5 (167.48)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 2
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 63.2
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 29.4
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 31.6
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 6(**) (95%IC)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 87.5 (52.1, 122.8)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 34.9 (7.9, 61.9)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 21.9 (-7.2, 51.1)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités : 0.0055
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités : 0.5117

- Variation moyenne(*) à la semaine 12
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 45.2
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 55.8
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 12.9
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

-> Pression maximale du détrusor pendant la phase de stockage (cmH2O)(b)

- Valeur moyenne à l'inclusion
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 56.7 (33.89)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 56.5 (26.86)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 58.2 (29.45)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 6(**) (95% IC)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -27.3 (-36.4, -18.2)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -20.1 (-27.3, -12.8)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -12.9 (-20.4, -5.3)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités : 0.0157
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités : 0.1737

IC = Intervalle de Confiance
(*)La variation moyenne aux moindres carrés et l'IC à 95 % et les valeurs p sont basés sur un modèle ANCOVA avec la valeur d'inclusion comme covariable, et le groupe de traitement, l'âge (< 12 ans ou > ou = 12 ans), les épisodes d'incontinence urinaire diurne à l'inclusion (< ou = 6 ou > 6), et le traitement anticholinergique (oui/non) à l'inclusion comme facteurs.
(**) Temps principal d'évaluation
(a)Critère principal
(b)Critère secondaire

La durée médiane de réponse dans cette étude, basée sur la demande de re-traitement exprimée par le patient, était de 214,0 (31 semaines), 169,0 (24 semaines) et 207 jours (30 semaines) pour Toxine botulique A 50 unités, Toxine botulique A 100 unités et Toxine botulique A 200 unités, respectivement.

Chez 99 patients pédiatriques qui avaient un résultat négatif à l'inclusion pour les anticorps de liaison ou les anticorps neutralisants et qui avaient au moins une valeur évaluable après inclusion d'une étude randomisée en double aveugle et d'une étude d'extension en double aveugle, aucun patient n'a développé d'anticorps neutralisants après avoir reçu 50 unités à 200 unités de Toxine botulique A.


-> Migraine chronique

Ce médicament a été évalué dans deux études (étude 1 et étude 2) multinationales et multicentriques de 56 semaines comprenant une phase en double aveugle de 24 semaines, avec deux cycles d'injection, comparant ce médicament au placebo, suivie d'une phase en ouvert de 32 semaines, avec trois cycles d'injection. Au total, 1384 adultes atteints de migraine chronique, n'ayant jamais reçu ou pris de prophylaxie concomitante pour leurs céphalées au cours d'une période de 28 jours avant inclusion, et qui ont plus de 15 jours de céphalées, dont 50 % de migraines ou de migraines probables, et plus de 4 épisodes de céphalées ont été étudiés dans le cadre des deux essais cliniques de phase III. Les patients ont été randomisés pour recevoir du placebo ou ce médicament à une posologie comprise entre 155 et 195 unités toutes les 12 semaines pendant la phase de double aveugle sur 2 cycles de traitement. Ils ont pu bénéficier de 3 cycles supplémentaires de traitement en ouvert avec un total de 5 cycles d'injection maximum. Les patients ont été autorisés à prendre des traitements contre les crises de céphalées (65,5 % étaient en abus médicamenteux de ces traitements pendant la période initiale).

Dans l'étude 1, sur la période des 28 derniers jours de la phase en double aveugle de 24 semaines, les patients traités par ce médicament n'ont pas présenté de réduction statistiquement significative comparativement aux patients recevant un placebo sur le critère principal (fréquence des épisodes de céphalées). Néanmoins, des réductions statistiquement significatives ont été observées sur les critères secondaires suivants: fréquence des jours de céphalées, fréquence des jours de migraine/migraine probable.

Dans l'étude 2, sur la période des 28 derniers jours de la phase en double aveugle de 24 semaines, les patients traités par ce médicament ont présenté des réductions statistiquement significatives comparativement aux patients recevant un placebo sur le critère principal et les critères secondaires suivants: fréquence des jours de céphalées (critère principal), fréquence des jours de migraine/migraine probable, fréquence des jours de céphalées modérées à sévères, nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées, fréquence des épisodes de céphalées, proportion de patients dont les céphalées ont un impact majeur (score HIT-6).

Lors de l'analyse post hoc des données combinées des deux études, les patients traités par ce médicament ont présenté des réductions statistiquement significatives comparativement aux patients recevant un placebo sur les critères suivants: fréquence des jours de céphalées, fréquence des jours de migraine/migraine probable, fréquence des jours de céphalées modérées à sévères, nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées, nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées, fréquence des épisodes de céphalées.

Résultats combinés des critères principaux et secondaires d'efficacité dans les deux études pivots à la semaine 24 (temps principal d'évaluation)

* Fréquence des jours de céphalées(a)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -7.8
. Placebo(N=338) : -6.4
. P : 0.006
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -9.0
. Placebo(N=358) : -6.7
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -8.4
. Placebo(N=696) : -6.6
. p : <0.001

* Fréquence des jours de migraine/migraine probable(b)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -7.6
. Placebo(N=338) : -6.1
. P : 0.002
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -8.7
. Placebo(N=358) : -6.3
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -8.2
. Placebo(N=696) : -6.2
. p : <0.001

* Fréquence des jours de céphalées modérées à sévères(c)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -7.2
. Placebo(N=338) : -5.8
. P : 0.004
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -8.3
. Placebo(N=358) : -5.8
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -7.7
. Placebo(N=696) : -5.8
. p : <0.001

* Nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées(c)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -106.70
. Placebo(N=338) : -70.40
. P : 0.003
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -132.41
. Placebo(N=358) : -90.01
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -119.67
. Placebo(N=696) : -80.49
. p : <0.001

* Fréquence des épisodes de céphalées(d)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -5.2
. Placebo(N=338) : -5.3
. P : 0.344
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -5.3
. Placebo(N=358) : -4.6
. P : 0.003
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -5.2
. Placebo(N=696) : -4.9
. p : 0.009

* Proportion de patients dont les céphalées ont un impact majeur (scores HIT6>60)(c)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : 68.9%
. Placebo(N=338) : 79.9%
. P : 0.001
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : 66.3%
. Placebo(N=358) : 76.5%
. P : 0.003
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : 67.6%
. Placebo(N=696) : 78.2%
. p : <0.001
(a) critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 2 et critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 1
(b) critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans les études 1 et 2
(c) critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 2 et critère exploratoire (analyse post hoc) d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 1
(d) critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 1 et critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 2

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique (ADME) n'a été conduite chez l'Homme. Il y aurait peu de distribution systémique après administration de doses thérapeutiques. Ce médicament serait métabolisé par des protéases.

Des études cinétiques ont été réalisées en marquant la toxine avec l'iode 125.

Lorsque le produit est injecté dans le muscle jumeau de rat, la radioactivité locale décline rapidement de telle façon que seulement 5 % de la radioactivité persiste après 24 heures. La radioactivité n'apparaît pas au-delà de 10 millimètres du chemin de l'aiguille. Des observations comparables ont été faites lors d'injections réalisées dans la partie supérieure de la paupière de lapin. On ne retrouve dans les urines que 7 % du produit intact.

La toxicité aiguë chez le rat par voie intramusculaire se situe autour de 39 Unités/Kg.

Des administrations répétées à raison d'une injection par mois chez le rat (6 injections) et le singe adulte (7 injections) et d'une injection toutes les 8 semaines chez le singe juvénile (3 injections) provoquent une atrophie et une dégénérescence du muscle et une paralysie respiratoire. Les doses sans effet toxique ou NOAEL exprimées en Unités/Kg sont estimées pour ces 3 études à 16 (rat), 4 (singe adulte) et 8 (singe juvénile).


* Etudes de toxicité sur la reproduction

Suite à des injections intramusculaires de ce médicament à des souris, des rates ou des lapines gravides durant la période d'organogenèse, le NOAEL ("No Observed Adverse Effect Level" ; dose sans effet toxique observé) concernant le développement était de 4,1 et 0,25 Unités/kg respectivement.

Des doses plus élevées étaient associées à des réductions du poids corporel fœtal et/ou à un retard d'ossification, et, chez les lapines, des avortements spontanés ont été notés.


* Etude de toxicité sur la fertilité

Les doses sans effet toxique sur la fertilité ou NOAEL après injection intramusculaire de ce médicament chez le rat étaient de 4 Unités/Kg pour le mâle et 8 Unités/Kg pour la femelle. Des doses plus élevées ont été associées à une diminution dose-dépendante de la fertilité probablement liée à une paralysie de l'arrière-train du mâle et à une altération du cycle ovarien. Sous réserve qu'une imprégnation ait eu lieu, aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre ou la viabilité des embryons engendrés ou conçus par les rats mâles ou femelles traités.

Aucune toxicité systémique n'a été observée après une injection unique dans le détrusor <50 Unités/Kg de ce médicament chez le rat. Afin de simuler une injection accidentelle, une dose unique de ce médicament (? 7 Unités/Kg) a été administrée dans l'urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l'utérus (? 3 Unités/Kg) de singes sans qu'aucun effet indésirable n'ait été observé. Dans une étude d'administration répétée dans le détrusor pendant 9 mois (4 injections), un ptosis a été observé à la dose de 24 Unités/kg et des doses > ou = 24 Unités/Kg ont été mortelles. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le singe à la dose de 12 Unités/Kg qui correspond à une exposition 3 fois plus importante que celle attendue avec la dose clinique recommandée de 200 Unités Allergan dans le traitement des patients atteints d'hyperactivité détrusorienne neurologique (basée sur une personne de 50 Kg).

Il n'y a aucun potentiel mutagène ni clastogène.