Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MYORELAXANTS À ACTION PÉRIPHERIQUE,

code ATC : M03AX01 (M : Muscle et squelette).


La toxine botulinique de type A bloque la libération périphérique d'acétylcholine au niveau des terminaisons nerveuses cholinergiques présynaptiques, en clivant la SNAP-25, une protéine impliquée dans le stockage et la libération de l'acétylcholine à partir des vésicules situées dans les terminaisons nerveuses.

Après un certain temps, de nouvelles terminaisons nerveuses se forment et les connexions se rétablissent.

Des preuves cliniques suggèrent que ce médicament réduit les seuils de douleur, d'inflammation neurogène et de douleur cutanée liée à la chaleur dans un modèle de sensibilisation du trijumeau induite par capsaïcine. Dans les modèles précliniques, au niveau des neurones sensoriels, ce médicament inhibe la libération des neurotransmetteurs sensoriels (exemple : Substance P, CGRP) et diminue l'expression des récepteurs cellulaires de surface (exemple : TRPV1). De plus, ce médicament prévient et inverse la sensibilisation des neurones sensoriels nociceptifs dans ces modèles précliniques.

La récupération après une injection intramusculaire a normalement lieu dans les 12 semaines qui suivent l'injection, du fait du bourgeonnement des terminaisons nerveuses et de leur reconnexion avec les plaques motrices.

Après injection dans le détrusor, ce médicament inhibe le message efférent contrôlant l'activité motrice du détrusor en bloquant la libération d'acétylcholine (voie parasympathique).


=> ÉTUDES CLINIQUES

* Hyperhidrose axillaire

Un essai clinique multicentrique en double aveugle a été réalisé chez des patients présentant une hyperhidrose axillaire bilatérale persistante (définie à l'inclusion par une mesure gravimétrique d'une quantité de sueur par aisselle d'au moins 50 mg sur une période de 5 minutes à température ambiante et au repos). 320 patients ont été randomisés pour recevoir soit 50 Unités de ce médicament (N=242) soit le placebo (N=78).

Les répondeurs étaient définis comme les patients montrant une réduction de production de sueur axillaire d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale de la mesure de la production de sueur. Le critère principal défini comme étant le taux de répondeurs à quatre semaines après l'injection était de 93,8 % dans le groupe ayant reçu ce médicament et de 35,9 % dans le groupe placebo (p< 0,001). Le taux de répondeurs est resté significativement plus élevé (p<0,001) dans le groupe ayant reçu ce médicament que dans le groupe placebo, à tous les points de mesure jusqu'à 16 semaines suivant l'injection.

Une étude de suivi en ouvert a été réalisée sur 12 mois, incluant 207 patients ayant reçu jusqu'à 3 injections de ce médicament.

Au total, sur les 2 études 174 patients ont terminé la période de 16 mois (4 mois en double aveugle et 12 mois de suivi en ouvert). Le taux de répondeurs à la 16ème semaine suivant la première (N=287), la deuxième (N=123) et la troisième (N=30) injection était respectivement de 85,0 %, 86,2 % et 80,0 %. La durée moyenne de l'effet après la première injection (basée sur l'ensemble des 2 études) était de sept mois et demi, cependant, pour 27,5 % des patients, la durée de l'effet était de 1 an ou plus.


* Hyperactivité vésicale

Deux études cliniques de phase 3 randomisées en double aveugle, multicentriques, contrôlées versus placebo sur 24 semaines ont été réalisées chez des patients présentant une hyperactivité vésicale avec des symptômes incluant incontinence urinaire, urgenturie et pollakiurie. Mille cent cinq (1105) patients dont les symptômes étaient insuffisamment contrôlés par un traitement anticholinergique (réponse insuffisante ou intolérance) ont été randomisés pour recevoir soit 100 Unités Allergan de ce médicament (n = 557), soit du placebo (n = 548).

Dans les deux études de phase 3, des améliorations significatives, comparées au placebo, ont été observées en faveur de ce médicament, sur la variation par rapport à l'inclusion, de la fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire à 12 semaines incluant également le pourcentage de patients continents. Sur l'échelle d'évaluation du bénéfice du traitement (Treatment Benefit Scale), la proportion de patients rapportant une réponse positive au traitement ("très améliorée" ou "améliorée") était significativement plus importante dans le groupe ayant reçu ce médicament comparé au groupe placebo dans les deux études. Des améliorations significatives comparées au placebo ont été également observées pour la fréquence quotidienne des mictions (pollakiurie), de l'urgenturie, et de la nycturie. Le volume mictionnel était aussi significativement plus élevé. Des améliorations significatives ont été observées sur tous les symptômes de l'hyperactivité vésicale dès la deuxième semaine.

Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans.

Le traitement par ce médicament était associé à des améliorations significatives, comparées au placebo, sur la qualité de vie mesurée par le questionnaire I-QOL (Incontinence Quality of Life) (incluant les comportements d'évitement et de limitation, l'impact psychosocial, la gêne sociale) et le questionnaire KHQ (King's Health Questionnaire) incluant l'impact de l'incontinence, le manque de confiance en soi, la gêne sociale, la gêne physique, les relations avec les autres, les émotions, le sommeil/énergie et la capacité d'adaptation.


* Résultats poolés des critères principaux et secondaires des études pivots.

Critère d'évaluation / Temps d'évaluation

-> Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire(*)

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 5,49
. Placebo (N=548) : 5,39
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(a)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : - 2,80
. Placebo (N=548) : -0,95
. P : <0,001

-> Proportion de patients avec une réponse positive au traitement selon l'échelle d'évaluation au traitement TBS (%)

- Semaine 12(a)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 61,8
. Placebo (N=548) : 28,0
. P : <0,001

-> Fréquence quotidienne des mictions

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 11,99
. Placebo (N=548) : 11,48
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -2,35
. Placebo (N=548) : -0,87
. P : <0,001

-> Fréquence quotidienne des épisodes d'urgenturie

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 8,82
. Placebo (N=548) : 8,31
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -3,30
. Placebo (N=548) : -1,23
. P : <0,001

-> Score total I-QOL

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 34,1
. Placebo (N=548) : 34,7
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b,c)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : +22,5
. Placebo (N=548) : +6,6
. P : <0,001

-> KHQ (King's Health Questionnaire) : Manque de confiance en soi

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 65,4
. Placebo (N=548) : 61,2
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b,c)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -25,4
. Placebo (N=548) : -3,7
. P : <0,001

-> KHQ (King's Health Questionnaire) : gène sociale

- Moyenne à l'inclusion
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : 44,8
. Placebo (N=548) : 42,4
. P : <0,001

- Variation moyenne à la semaine 12(b,c)
. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=557) : -16,8
. Placebo (N=548) : -2,5
. P : <0,001

(*) Le pourcentage de patients continents (sans incontinence urinaire) durant les 12 premières semaines était de 27,1% pour le groupe ayant reçu ce médicament et de 8,4% pour le groupe placebo. La proportion de patients atteignant une réduction de 75% par rapport à l'inclusion du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire était respectivement de 46,0% et 17,7%. La proportion de patients atteignant une réduction de 50% par rapport à l'inclusion du nombre d'épisodes d'incontinence urinaire était respectivement de 60,5% et 31%.
(a) Co-critères principaux
(b) Critères secondaires
(c) Les variations minimales prédéfinies comme importantes par rapport à l'inclusion étaient de +10 points pour le score I-QOL et de -5 points pour le score KHQ.

La durée médiane de l'effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de re-traitement exprimée par le patient, était de 166 jours (environ 24 semaines) (l'éligibilité au re-traitement nécessitait au moins 2 épisodes d'incontinence urinaire en 3 jours). Pour les patients ayant reçu 100 Unités de ce médicament dans les études de phase 3 puis dans l'étude d'extension en ouvert (N=438), la durée médiane de l'effet observée, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 212 jours (environ 30 semaines).

Huit cent trente-quatre (834) patients ont été suivis à long terme. L'efficacité du traitement a été maintenue lors des traitements successifs.

Dans les études pivots, aucun des 615 patients dont les échantillons sanguins ont été analysés n'ont développé d'anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons sanguins ont été analysés dans les études de phase 3 puis dans l'étude d'extension en ouvert, des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez aucun des 954 patients (0,0%) ayant reçu des doses de 100 Unités de ce médicament et chez 3 des 260 patients (1,2%) ayant reçu au moins une dose de 150 Unités de ce médicament. Un de ces trois patients continuait à présenter un bénéfice clinique. En comparaison à l'ensemble de la population traitée avec ce médicament, les patients ayant développé des anticorps neutralisants présentaient généralement une durée d'effet plus courte et, en conséquence, recevaient des traitements plus fréquents (voir rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi").


* Hyperactivité détrusorienne neurologique

-> Etudes cliniques de phase III

Deux études cliniques de phase 3 randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo ont été réalisées chez des patients présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne neurologique soit en miction spontanée soit sondés. Six cent quatre-vingt-onze (691) patients atteints de sclérose en plaques (SEP) ou blessés médullaires ont été inclus dans ces études. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 Unités de ce médicament (n = 227), soit 300 Unités de ce médicament (n = 223), soit du placebo (n = 241).

Dans les deux études de phase 3, des améliorations significatives, comparées au placebo, ont été observées en faveur de ce médicament (200 Unités Allergan et 300 Unités Allergan) sur le critère principal d'efficacité de diminution, par rapport à l'inclusion, de la fréquence hebdomadaire des épisodes d'incontinence urinaire à 6 semaines (temps principal d'évaluation) incluant également le pourcentage de patients continents. Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques ont également été observées : augmentation de la capacité cystométrique maximale et diminution du pic de la pression maximale détrusorienne durant la première contraction involontaire du détrusor.

Aucun bénéfice additionnel n'a été observé avec la dose de 300 Unités de ce médicament par rapport à la dose de 200 Unités Allergan. L'incidence des événements indésirables était plus élevée avec la dose de 300 Unités de ce médicament par rapport à la dose de 200 Unités Allergan.

-> Les résultats poolés des études pivots sont présentés ci-dessous :

Résultats " poolés " des 2 études pivots sur le critère d'évaluation principal :

- Fréquence hebdomadaire de l'incontinence urinaire

. Valeur moyenne à l'inclusion
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : 32,4
.. Placebo (N=241) : 31,5

. Variation moyenne à la semaine 2
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : -17,7(*)
.. Placebo (N=241) : -9,0

. Variation moyenne à la semaine 6(a)
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : -21,3(*)
.. Placebo (N=241) : -10,5

. Variation moyenne à la semaine 12
.. Toxine botulique A 200 Unités Allergan (N=227) : -20,6(*)
.. Placebo (N=241) : -9,9

(*) p< 0,001
(a) critère principal (à partir du calendrier mictionnel sur 7 jours)

La durée de l'effet du traitement dans les deux études pivots, basée sur une demande de re-traitement (2 injections au total) exprimée par le patient, était de 256-295 jours (36-42 semaines) pour le groupe ayant reçu 200 Unités de ce médicament comparé à 92 jours (13 semaines) pour le groupe placebo. Pour les patients ayant reçu 200 Unités de ce médicament dans les études de phase 3 puis dans l'étude d'extension en ouvert (N=174), la durée moyenne de l'effet observée, basée sur une demande de retraitement exprimée par le patient, était de 253 jours (environ 36 semaines).

L'efficacité du traitement a été observée également chez les patients ayant reçu une deuxième injection.

Dans les études pivots, aucun des 475 patients atteints d'hyperactivité détrusorienne neurologique, dont les échantillons sanguins ont été analysés, n'ont développé d'anticorps neutralisants. Chez les patients dont les échantillons sanguins ont été analysés au cours du programme de développement (dont l'étude d'extension en ouvert), des anticorps neutralisants ont été retrouvés chez 5 des 258 patients (1,9%) ayant reçu uniquement des doses de 200 Unités de ce médicament et chez 3 des 300 patients (1,0%) ayant reçu au moins une dose de 300 Unités de ce médicament. Quatre de ces huit patients continuaient à présenter un bénéfice clinique. En comparaison à l'ensemble de la population traitée avec ce médicament, les patients ayant développés des anticorps neutralisants présentaient généralement une durée d'effet plus courte et, en conséquence, recevaient des traitements plus fréquents (voir rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi").

-> Etude post-AMM (phase III)

Une étude post-AMM de phase III en double-aveugle contrôlée par placebo a été conduite chez des patients atteints de sclérose en plaques et présentant une incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne neurologique ne répondant pas de manière adéquate aux traitements anticholinergiques et dont le mode mictionnel à l'inclusion était spontané. Les patients étaient randomisés pour recevoir 100 Unités de ce médicament (n=66) ou un placebo (n=78).

Des améliorations significatives du critère principal de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence des épisodes d'incontinence urinaire a été observé par rapport au placebo au premier temps de mesure à 6 semaines.

Des améliorations significatives des paramètres urodynamiques, et du questionnaire de qualité de vie lié à l'incontinence (I-QoL) pour notamment les comportements d'évitement, l'impact psychologique et l'embarras social ont également été observées

Les résultats de l'étude post-AMM (phase III) sont présentés ci-dessous.

Résultats des critères principaux et secondaires chez patients atteints de sclérose en plaques recevant ce médicament 100 Unités Allergan.

Critère d'évaluation/Temps d'évaluation

- Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire(*)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 4.2
.. Placebo (N=78) : 4.3
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 2 :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -2.9
.. Placebo (N=78) : -1.2
.. P : p<0.001

. Variation moyenne à la semaine 6(a) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -3.3
.. Placebo (N=78) : -1.1
.. P : p<0.001

. Variation moyenne à la semaine 12 :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -2.8
.. Placebo (N=78) : -1.1
.. P : p<0.001

- Capacité cystométrique maximale (ml)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 246.4
.. Placebo (N=78) : 245.7
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 6(b) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : +127.2
.. Placebo (N=78) : -1.8
.. P : <0,001

. Pression maximale du détrusor lors de sa première contraction involontaire (cmH2O)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 35.9
.. Placebo (N=78) : 36.1
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 6(b) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : -19.6
.. Placebo (N=78) : +3.7
.. P : = 0,007

- Score total I-QOL(c,d)
. Moyenne à l'inclusion :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : 32.4
.. Placebo (N=78) : 34.2
.. P :

. Variation moyenne à la semaine 6(b) :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : +40.4
.. Placebo (N=78) : +9.9
.. P : <0,001

. Variation moyenne à la semaine 12 :
.. Toxine Botulique A 100 Unités Allergan (N=66) : +38.8
.. Placebo (N=78) : +7.6
.. P : <0,001

(*) Le pourcentage de patients continents (sans incontinence urinaire) durant les 6 premières semaines était de 53,0% pour le groupe ayant reçu ce médicament et de 10,3% pour le groupe placebo.
(a) critère principal (à partir du calendrier mictionnel sur 3 jours)
(b) critères secondaires
(c) le score total I-QoL varie de 0 (difficultés maximales) à 100 (aucunes difficultés)
(d) la différence significative minimale (MID) pré-déterminée pour le score I-QoL total était de 11 points en se basant sur des estimations de MID allant de 4 à 11 points obtenues chez des patients atteints d'hyperactivité vésicale neurologique

La durée de l'effet du traitement dans cette étude, basée sur une demande de re-traitement exprimée par le patient, était de 362 jours (~ 52 semaines) pour le groupe ayant reçu 100 Unités de ce médicament comparé à 88 jours (~ 13 semaines) pour le groupe placebo.

Dans l'étude post-AMM de phase III, l'autosondage a été initié chez 15,2% des patients après traitement par 100 Unités de ce médicament versus 2,6% des patients du groupe placebo alors que dans les études cliniques pivotales, l'autosondage a été initié chez 31.4% des patients après traitement par 200 Unités de ce médicament versus 4.5 % des patients du groupe placebo (voir rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi").


-> Hyperactivité détrusorienne neurologique chez l'enfant et l'adolescent

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles a été menée chez des patients âgés de 5 à 17 ans souffrant d'incontinence urinaire due à une hyperactivité détrusorienne associée à une affection neurologique et utilisant un sondage intermittent propre. 113 enfants et adolescents (dont 99 souffrant d'un dysraphisme spinal tel que le spina bifida, 13 blessés médullaires et 1 d'une myélite transverse) n'avaient pas répondu de manière adéquate ou ont été intolérants à au moins un traitement anticholinergique. Ces patients ont été randomisés pour recevoir 50 unités, 100 unités ou 200 unités, ne devant pas dépasser 6 Unités/kg de poids corporel. Les patients recevant une dose inférieure à la dose randomisée en raison de la limite de 6 unités/kg de poids corporel ont été affectés au groupe de dose le plus proche pour l'analyse ; N= 38, N=45 et N=30 pour Toxine botulique A 50 unités, Toxine botulique A 100 unités et Toxine botulique A 200 unités, respectivement. Avant l'administration du traitement, les patients ont reçu une anesthésie locale ou générale selon leur âge et les pratiques locales. 109 patients (97,3 %) ont reçu une anesthésie générale (requise pour les enfants de moins de 12 ans) ou une sédation consciente et 3 patients (2,7 %) ont reçu une anesthésie locale (autorisée pour les enfants de plus de 12 ans).

Valeurs moyennes à l'inclusion et variation par rapport à l'inclusion de la fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire diurne, du volume d'urine lors du premier sondage matinal et de la pression maximale du détrusor pendant la phase de stockage (cmH2O) dans une étude clinique en double aveugle et en groupes parallèles.

-> Fréquence quotidienne des épisodes d'incontinence urinaire diurne(a)

- Valeur moyenne à l'inclusion (Ecart type)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 3.7 (5.06)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 3.0 (1.07)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 2.8 (1.04)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 2
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -1.1
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -1.0
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -1.2
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 6(**) (95%IC)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -1.3 (-1.8, -0.9)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -1.3 (-1.7, -0.9)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -1.3 (-1.7, -0.9)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités : 0.9123
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités : 0.9949

- Variation moyenne(*) à la semaine 12
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -0.9
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -1.4
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -1.2
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

-> Volume d'urine au premier sondage matinal (mL)(b)

- Valeur moyenne à l'inclusion (Ecart type)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 187.7 (135.70)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 164.2 (114.48)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 203.5 (167.48)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 2
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 63.2
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 29.4
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 31.6
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 6(**) (95%IC)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 87.5 (52.1, 122.8)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 34.9 (7.9, 61.9)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 21.9 (-7.2, 51.1)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités : 0.0055
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités : 0.5117

- Variation moyenne(*) à la semaine 12
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 45.2
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 55.8
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 12.9
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

-> Pression maximale du détrusor pendant la phase de stockage (cmH2O)(b)

- Valeur moyenne à l'inclusion
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : 56.7 (33.89)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : 56.5 (26.86)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : 58.2 (29.45)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités :
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités :

- Variation moyenne(*) à la semaine 6(**) (95% IC)
. Toxine botulique A 200 Unités (N=30) : -27.3 (-36.4, -18.2)
. Toxine botulique A 100 Unités (N=45) : -20.1 (-27.3, -12.8)
. Toxine botulique A 50 Unités (N=38) : -12.9 (-20.4, -5.3)
. Valeur p(*) Toxine botulique A 200 vs. 50 Unités : 0.0157
. Valeur p(*) Toxine botulique A 100 vs. 50 Unités : 0.1737

IC = Intervalle de Confiance
(*)La variation moyenne aux moindres carrés et l'IC à 95 % et les valeurs p sont basés sur un modèle ANCOVA avec la valeur d'inclusion comme covariable, et le groupe de traitement, l'âge (< 12 ans ou > ou = 12 ans), les épisodes d'incontinence urinaire diurne à l'inclusion (< ou = 6 ou > 6), et le traitement anticholinergique (oui/non) à l'inclusion comme facteurs.
(**) Temps principal d'évaluation
(a)Critère principal
(b)Critère secondaire

La durée médiane de réponse dans cette étude, basée sur la demande de re-traitement exprimée par le patient, était de 214,0 (31 semaines), 169,0 (24 semaines) et 207 jours (30 semaines) pour Toxine botulique A 50 unités, Toxine botulique A 100 unités et Toxine botulique A 200 unités, respectivement.

Chez 99 patients pédiatriques qui avaient un résultat négatif à l'inclusion pour les anticorps de liaison ou les anticorps neutralisants et qui avaient au moins une valeur évaluable après inclusion d'une étude randomisée en double aveugle et d'une étude d'extension en double aveugle, aucun patient n'a développé d'anticorps neutralisants après avoir reçu 50 unités à 200 unités de Toxine botulique A.


-> Migraine chronique

Ce médicament a été évalué dans deux études (étude 1 et étude 2) multinationales et multicentriques de 56 semaines comprenant une phase en double aveugle de 24 semaines, avec deux cycles d'injection, comparant ce médicament au placebo, suivie d'une phase en ouvert de 32 semaines, avec trois cycles d'injection. Au total, 1384 adultes atteints de migraine chronique, n'ayant jamais reçu ou pris de prophylaxie concomitante pour leurs céphalées au cours d'une période de 28 jours avant inclusion, et qui ont plus de 15 jours de céphalées, dont 50 % de migraines ou de migraines probables, et plus de 4 épisodes de céphalées ont été étudiés dans le cadre des deux essais cliniques de phase III. Les patients ont été randomisés pour recevoir du placebo ou ce médicament à une posologie comprise entre 155 et 195 unités toutes les 12 semaines pendant la phase de double aveugle sur 2 cycles de traitement. Ils ont pu bénéficier de 3 cycles supplémentaires de traitement en ouvert avec un total de 5 cycles d'injection maximum. Les patients ont été autorisés à prendre des traitements contre les crises de céphalées (65,5 % étaient en abus médicamenteux de ces traitements pendant la période initiale).

Dans l'étude 1, sur la période des 28 derniers jours de la phase en double aveugle de 24 semaines, les patients traités par ce médicament n'ont pas présenté de réduction statistiquement significative comparativement aux patients recevant un placebo sur le critère principal (fréquence des épisodes de céphalées). Néanmoins, des réductions statistiquement significatives ont été observées sur les critères secondaires suivants: fréquence des jours de céphalées, fréquence des jours de migraine/migraine probable.

Dans l'étude 2, sur la période des 28 derniers jours de la phase en double aveugle de 24 semaines, les patients traités par ce médicament ont présenté des réductions statistiquement significatives comparativement aux patients recevant un placebo sur le critère principal et les critères secondaires suivants: fréquence des jours de céphalées (critère principal), fréquence des jours de migraine/migraine probable, fréquence des jours de céphalées modérées à sévères, nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées, fréquence des épisodes de céphalées, proportion de patients dont les céphalées ont un impact majeur (score HIT-6).

Lors de l'analyse post hoc des données combinées des deux études, les patients traités par ce médicament ont présenté des réductions statistiquement significatives comparativement aux patients recevant un placebo sur les critères suivants: fréquence des jours de céphalées, fréquence des jours de migraine/migraine probable, fréquence des jours de céphalées modérées à sévères, nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées, nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées, fréquence des épisodes de céphalées.

Résultats combinés des critères principaux et secondaires d'efficacité dans les deux études pivots à la semaine 24 (temps principal d'évaluation)

* Fréquence des jours de céphalées(a)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -7.8
. Placebo(N=338) : -6.4
. P : 0.006
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -9.0
. Placebo(N=358) : -6.7
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -8.4
. Placebo(N=696) : -6.6
. p : <0.001

* Fréquence des jours de migraine/migraine probable(b)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -7.6
. Placebo(N=338) : -6.1
. P : 0.002
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -8.7
. Placebo(N=358) : -6.3
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -8.2
. Placebo(N=696) : -6.2
. p : <0.001

* Fréquence des jours de céphalées modérées à sévères(c)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -7.2
. Placebo(N=338) : -5.8
. P : 0.004
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -8.3
. Placebo(N=358) : -5.8
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -7.7
. Placebo(N=696) : -5.8
. p : <0.001

* Nombre total d'heures cumulées de céphalées les jours de céphalées(c)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -106.70
. Placebo(N=338) : -70.40
. P : 0.003
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -132.41
. Placebo(N=358) : -90.01
. P : <0.001
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -119.67
. Placebo(N=696) : -80.49
. p : <0.001

* Fréquence des épisodes de céphalées(d)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : -5.2
. Placebo(N=338) : -5.3
. P : 0.344
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : -5.3
. Placebo(N=358) : -4.6
. P : 0.003
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : -5.2
. Placebo(N=696) : -4.9
. p : 0.009

* Proportion de patients dont les céphalées ont un impact majeur (scores HIT6>60)(c)

- Etude 1
. TOXINE BOTULIQUE A(N=341) : 68.9%
. Placebo(N=338) : 79.9%
. P : 0.001
- Etude 2
. TOXINE BOTULIQUE A(N=347) : 66.3%
. Placebo(N=358) : 76.5%
. P : 0.003
- Résultats combinés des deux études
. TOXINE BOTULIQUE A(N=688) : 67.6%
. Placebo(N=696) : 78.2%
. p : <0.001
(a) critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 2 et critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 1
(b) critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans les études 1 et 2
(c) critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 2 et critère exploratoire (analyse post hoc) d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 1
(d) critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 1 et critère secondaire d'évaluation de l'efficacité dans l'étude 2

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique (ADME) n'a été conduite chez l'Homme. Il y aurait peu de distribution systémique après administration de doses thérapeutiques. Ce médicament serait métabolisé par des protéases.

Des études cinétiques ont été réalisées en marquant la toxine avec l'iode 125.

Lorsque le produit est injecté dans le muscle jumeau de rat, la radioactivité locale décline rapidement de telle façon que seulement 5 % de la radioactivité persiste après 24 heures. La radioactivité n'apparaît pas au-delà de 10 millimètres du chemin de l'aiguille. Des observations comparables ont été faites lors d'injections réalisées dans la partie supérieure de la paupière de lapin. On ne retrouve dans les urines que 7 % du produit intact.

La toxicité aiguë chez le rat par voie intramusculaire se situe autour de 39 Unités/Kg.

Des administrations répétées à raison d'une injection par mois chez le rat (6 injections) et le singe adulte (7 injections) et d'une injection toutes les 8 semaines chez le singe juvénile (3 injections) provoquent une atrophie et une dégénérescence du muscle et une paralysie respiratoire. Les doses sans effet toxique ou NOAEL exprimées en Unités/Kg sont estimées pour ces 3 études à 16 (rat), 4 (singe adulte) et 8 (singe juvénile).


* Etudes de toxicité sur la reproduction

Suite à des injections intramusculaires de ce médicament à des souris, des rates ou des lapines gravides durant la période d'organogenèse, le NOAEL ("No Observed Adverse Effect Level" ; dose sans effet toxique observé) concernant le développement était de 4,1 et 0,25 Unités/kg respectivement.

Des doses plus élevées étaient associées à des réductions du poids corporel fœtal et/ou à un retard d'ossification, et, chez les lapines, des avortements spontanés ont été notés.


* Etude de toxicité sur la fertilité

Les doses sans effet toxique sur la fertilité ou NOAEL après injection intramusculaire de ce médicament chez le rat étaient de 4 Unités/Kg pour le mâle et 8 Unités/Kg pour la femelle. Des doses plus élevées ont été associées à une diminution dose-dépendante de la fertilité probablement liée à une paralysie de l'arrière-train du mâle et à une altération du cycle ovarien. Sous réserve qu'une imprégnation ait eu lieu, aucun effet indésirable n'a été observé sur le nombre ou la viabilité des embryons engendrés ou conçus par les rats mâles ou femelles traités.

Aucune toxicité systémique n'a été observée après une injection unique dans le détrusor <50 Unités/Kg de ce médicament chez le rat. Afin de simuler une injection accidentelle, une dose unique de ce médicament (? 7 Unités/Kg) a été administrée dans l'urètre prostatique et le rectum proximal, la vésicule séminale et la paroi vésicale ainsi que dans l'utérus (? 3 Unités/Kg) de singes sans qu'aucun effet indésirable n'ait été observé. Dans une étude d'administration répétée dans le détrusor pendant 9 mois (4 injections), un ptosis a été observé à la dose de 24 Unités/kg et des doses > ou = 24 Unités/Kg ont été mortelles. Aucun effet indésirable n'a été observé chez le singe à la dose de 12 Unités/Kg qui correspond à une exposition 3 fois plus importante que celle attendue avec la dose clinique recommandée de 200 Unités Allergan dans le traitement des patients atteints d'hyperactivité détrusorienne neurologique (basée sur une personne de 50 Kg).

Il n'y a aucun potentiel mutagène ni clastogène.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans dans le traitement du blépharospasme.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans dans le traitement de l'hémispasme facial.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans dans le traitement des troubles de l'oculomotricité tels que la myopathie thyroïdienne récente.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans dans le traitement des troubles de l'oculomotricité tels que le strabisme.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans dans le traitement des troubles de l'oculomotricité tels que les paralysies oculomotrices récentes.

Ce médicament est indiqué dans le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant à partir de 12 ans dans le traitement de l'hyperhidrose axillaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînant un retentissement psychologique et social important.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans dans le torticolis spasmodique.

Adultes :
Traitement de l'hyperactivité détrusorienne neurologique conduisant à une incontinence urinaire non contrôlée par un traitement anticholinergique chez :
- les patients blessés médullaires,
- les patients atteints de sclérose en plaques et utilisant l'autosondage comme mode mictionnel.

Ce médicament est indiqué che l'adulte dans les cas de dysfonction vésicale.
Traitement de l'hyperactivité vésicale idiopathique associée à des symptômes incluant:
- 3 épisodes d'incontinence urinaire avec urgenturie sur 3 jours,
et
- fréquence urinaire définie par un nombre de mictions > ou = 8 par jour et ne répondant pas de manière adéquate aux anticholinergiques (après 3 mois de traitement) ou intolérants au traitement anticholinergique et ne répondant pas à une kinésithérapie bien conduite.

Troubles neurologiques

Traitement prophylactique de la migraine chronique (présence de céphalées au moins 15 jours par mois dont au moins 8 jours de migraine par mois) chez des patients adultes qui n'ont pas répondu ou sont intolérants aux autres traitements prophylactiques de la migraine.

Indication du CPC établi le 25/04/2024

Traitement de la douleur neuropathique périphérique chronique (depuis au moins 6 mois) bien localisée (surface < ou = 240 cm²) en tant que traitement adjuvant chez les patients adultes insuffisamment soulagés ou réfractaires aux autres traitements.

https://ansm.sante.fr/tableau-acces-derogatoire/botox

=> Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


=> Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination

* Préparation du produit

La préparation du produit doit être réalisée dans un local approprié et par du personnel expérimenté afin de minimiser le risque d'incident lors de la manipulation.

Pour reconstituer ce médicament, utiliser une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique).

Aspirer une quantité de solvant adaptée à la dilution souhaitée dans une seringue de taille adéquate (cf. Dilution ci-dessous).

Nettoyer à l'alcool la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Afin d'éviter la dénaturation du produit, injecter délicatement le solvant dans le flacon et agiter doucement en évitant la formation de bulles.

Ne pas utiliser le flacon si la dépression n'entraîne pas l'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon.

Une fois reconstituée, la solution obtenue doit être contrôlée visuellement avant utilisation, afin de vérifier qu'elle est limpide, incolore ou jaune très pâle et qu'elle ne contient pas de particules.

Après reconstitution dans son flacon, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate de la solution est recommandée. Toutefois, la solution peut être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les 24 heures (voir rubrique "Précautions particulières de conservation").

Si différentes présentations de ce médicament sont utilisées dans le cadre d'une procédure d'injection, une attention doit être apportée à l'utilisation de la bonne quantité de solvant en reconstituant le nombre d'unités par 0,1 ml déterminé. La quantité de solvant varie entre ce médicament dosé à 50 unités, 100 Unités et 200 Unités Allergan. Chaque seringue sera étiquetée en conséquence.


-> Instructions pour la reconstitution dans le traitement des dysfonctions vésicales

Lorsque ce médicament est dilué dans une seringue pour le traitement des dysfonctions vésicales, il doit être utilisé immédiatement.

* Instructions pour la reconstitution de de toxine botulique à 100 Unités Allergan pour le traitement des patients atteints d'hyperactivité vésicale afin d'obtenir une dose de 50 Unités Allergan.

Il est recommandé d'utiliser préférentiellement des flacons de Toxine botulique à 100 Unités Allergan afin de faciliter la reconstitution dans cette indication.

- Reconstituer 1 flacon de ce médicament 100 Unités Allergan, avec 8 ml de solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent) puis mélanger le flacon doucement.
- Aspirer 4 ml du flacon dans une seringue de 10 ml.
- Finir la reconstitution en ajoutant 6 ml de solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent) dans la seringue de 10 ml et agiter doucement.

Vous obtiendrez ainsi une seringue de 10 ml contenant un total de 50 unités de solution reconstituée de ce médicament.


* Instructions pour la reconstitution de Toxine botulique A 50 Unités Allergan afin d'obtenir une dose de 100 Unités Allergan

- Reconstituer 2 flacons de ce médicament 50 Unités Allergan, chacun avec 5 ml de solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9) pour cent sans conservateur puis mélanger les flacons doucement.
- Aspirer 5 ml de chaque flacon dans une seringue de 10 ml.

Vous obtiendrez ainsi une seringue de 10 ml contenant un total de 100 Unités de solution reconstituée de ce médicament.


* Instructions pour la reconstitution de ce médicament 50 Unités Allergan afin d'obtenir une dose de 200 Unités Allergan :
Il est recommandé d'utiliser préférentiellement des flacons de ce médicament 100 Unités Allergan ou ce médicament 200 Unités Allergan afin de faciliter la reconstitution dans cette indication.

Il est recommandé d'utiliser préférentiellement des flacons de toxine botulique 100 ou 200 Unités Allergan afin de faciliter la reconstitution dans cette indication.

- Reconstituer 4 flacons de ce médicament 50 Unités Allergan, chacun avec 3 ml de solution stérile de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent) puis mélanger les flacons doucement.
- Aspirer 3 ml du premier flacon et 1ml du second flacon avec une seringues de 10 ml.
- Aspirer 3 ml du troisième flacon et 1ml du quatrième flacon avec une seringues de 10 ml.
- Aspirer les 2 ml restants du second et du quatrième flacon avec une troisième seringue de 10 ml.
- Terminer la reconstitution en ajoutant 6 ml de solution stérile de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent) dans chacune des seringues de 10 ml puis mélanger doucement.

Vous obtiendrez ainsi trois seringues de 10 ml contenant un total de 200 Unités Allergan de solution reconstituée de ce médicament.

Données de dilution – Autres indications

- Concentration en Unités Allergan / 0,1 ml : 20
. Flacon de 50 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 0,25 ml
. Flacon de 100 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 0,5 ml
. Flacon de 200 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 1 ml

- Concentration en Unités Allergan / 0,1 ml : 10
. Flacon de 50 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 0,5 ml
. Flacon de 100 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 1 ml
. Flacon de 200 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 2 ml

- Concentration en Unités Allergan / 0,1 ml : 5
. Flacon de 50 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 1 ml
. Flacon de 100 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 2 ml
. Flacon de 200 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 4 ml

- Concentration en Unités Allergan / 0,1 ml : 2,5
. Flacon de 50 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 2 ml
. Flacon de 100 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 4 ml
. Flacon de 200 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 8 ml

- Concentration en Unités Allergan / 0,1 ml : 1,25
. Flacon de 50 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 4 ml
. Flacon de 100 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : 8 ml
. Flacon de 200 Unités Allergan
Solvant ajouté (solution stérile sans conservateur de sérum physiologique (solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent)) : N/A


* Préparation du produit selon les indications (cf. rubrique "Posologie et mode d'administration")

- Blépharospasme
Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml.

- Spasme hémifacial
Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml.

- Torticolis spasmodique
Préparer une solution contenant 10 unités pour 0,1 ml.

- Strabisme
Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml.

- Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'adulte et l'enfant de plus de 2 ans
Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie (Cf. données de dilution ci-dessus).

- Hyperhidrose axillaire
Préparer une solution contenant 100 unités pour 4 ml ou 2,5 unités pour 0,1 ml.

- Dysfonctions vésicales chez l'adulte
Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie (Cf. données de dilution ci-dessus).

- Migraine chronique
Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie.


* Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine botulinique

En cas d'incident lors d'une manipulation du produit qu'il soit à l'état de poudre ou reconstitué, les mesures appropriées décrites ci-dessous doivent être mises en route immédiatement.

La toxine botulinique est très sensible à la chaleur et à certains agents chimiques.

Toute projection doit être essuyée :
- soit avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite de sodium (eau de Javel) en cas de produit sec ;
- soit avec un matériel absorbant sec en cas de produit reconstitué.

Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite de sodium (eau de Javel), puis séchées.

En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre et à l'essuyage du produit, en évitant les coupures cutanées.

En cas de projection, laver avec une solution d'hypochlorite de sodium (eau de Javel), puis rincer abondamment à l'eau.

En cas de projection oculaire, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire.

En cas de blessure du manipulateur (coupure, autopiqûre), procéder comme ci-dessus et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée.


* Recommandations pour l'élimination du matériel utilisé

Les aiguilles, les seringues et les flacons, qui ne doivent pas être vidés, seront placés, après usage, dans des récipients adaptés qui devront être incinérés.

Le matériel contaminé (tissu absorbant, gants, débris d'ampoule) doit être placé dans un sac intraversable et éliminé par incinération.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

* Mode d'administration

Ce médicament doit être administré dans le cadre d'une prise en charge globale multidisciplinaire par des médecins spécialistes ayant déjà une bonne expérience de l'utilisation de la toxine dans ces indications et avec un plateau technique adapté.

Les doses recommandées de ce médicament ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxines botuliniques. Elles sont exprimées en UNITÉS ALLERGAN (voir rubrique Mises en gardes et précautions d'emploi") et sont différentes des autres préparations de toxine botulinique.

Si différentes présentations de ce médicament sont utilisées dans le cadre d'une procédure d'injection, une attention doit être apportée à l'utilisation de la bonne quantité de solvant en reconstituant le nombre d'unités par 0,1 ml déterminé. La quantité de solvant varie entre ce médicament dosé à 50 Unités Allergan, 100 Unités Allergan et 200 Unités Allergan. Chaque seringue sera étiquetée en conséquence.

- Intervalle minimum entre 2 séances d'injection :

La présence d'anticorps dirigés contre la toxine botulinique de type A peut réduire l'efficacité du traitement par ce médicament. En conséquence, par mesure de prudence, un intervalle minimum entre 2 séances d'injection doit être respecté :
- Pour l'indication dans l'hyperhidrose axillaire sévère ayant résisté aux traitements locaux : 4 mois.
- Pour l'indication traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'adulte et l'enfant de 2 ans et plus : 3 mois.
- Pour les autres indications chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans : 2 mois et 10 semaines pour le traitement du torticolis spasmodique.
- Pour l'indication dans l'hyperactivité vésicale chez l'adulte : lorsque les bénéfices de l'injection précédente s'estompent (en général, 6 mois) et en respectant un intervalle minimum de 3 mois.
- Pour l'indication dans l'hyperactivité détrusorienne neurologique chez l'adulte : lorsque les bénéfices de l'injection précédente s'estompent (en général, 9 mois) et en respectant un intervalle minimum de 3 mois.
- Pour l'indication dans la migraine chronique chez l'adulte : 3 mois.


- Technique d'injection

Voie intramusculaire stricte ou intradermique stricte suivant l'indication. Se reporter aux recommandations spécifiques à chaque indication, décrites plus bas.

De façon générale, la dose optimale comme le nombre de sites d'injection par muscle n'ont pas été établis pour toutes les indications. Dans ce cas, les schémas posologiques devront être établis individuellement par le praticien. Les doses optimales doivent toujours être établies par titration et ne doivent pas dépasser la dose maximale recommandée.

Après désinfection de la peau, la dose de ce médicament diluée est injectée à l'aide d'une aiguille stérile de calibre adapté au muscle à injecter.

Le guidage électromyographique peut augmenter la précision de l'injection : l'activité électrique enregistrée par la pointe de l'aiguille d'injection est utilisée comme guide pour le positionnement dans le muscle cible.

Ce guidage est impératif dans le traitement du strabisme.

Chez l'enfant, les injections de toxine botulinique doivent être administrées par des médecins spécialisés et ayant une forte expérience de ce traitement chez l'enfant. Ce traitement médicamenteux doit être inclus dans une prise en charge globale multidisciplinaire (associant neurologue, pédiatre, médecin de médecine physique et de réadaptation, chirurgien orthopédiste…) et associé à une prise en charge réadaptative.

Chez les patients adultes atteints d'hyperactivité vésicale, ce traitement médicamenteux par injection dans le détrusor doit être inclus dans une prise en charge globale multidisciplinaire associant médecin urologue et gynécologue-obstétricien ayant reçu une formation spécifique d'utilisation de la toxine botulinique dans cette indication sous la supervision d'un urologue. Les injections de toxine botulinique doivent être réalisées sous visualisation cystoscopique, via un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone.

Chez les patients adultes atteints d'hyperactivité détrusorienne neurologique, ce traitement médicamenteux par injection dans le détrusor doit être inclus dans une prise en charge globale multidisciplinaire associant médecin urologue et médecin de médecine physique et de réadaptation ayant reçu une formation spécifique d'utilisation de la toxine botulinique dans cette indication sous la supervision d'un urologue. Les injections de toxine botulinique doivent être réalisées sous visualisation cystoscopique, via un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone.

Pour les instructions concernant la reconstitution, la manipulation et l'élimination de ce médicament, voir rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".

Après reconstitution, ce médicament ne doit être utilisé que pour une seule séance d'injections pour un seul patient.

- Blépharospasme
Utiliser une aiguille de 27 à 30 gauges.
Le guidage électromyographique n'est pas nécessaire.

- Spasme hémifacial
Les doses et la technique d'injection sont identiques à celles décrites pour le traitement du blépharoplasme unilatéral.
Un contrôle électromyographique peut être nécessaire pour identifier les petits muscles circulaires.
Les patients présentant un spasme hémifacial ou des troubles du VIIe nerf crânien seront traités comme pour un blépharospasme unilatéral ; les autres muscles affectés du visage étant injectés si besoin.

- Torticolis spasmodique
Utiliser une aiguille de 25, 27 ou 30 gauges(0,5, 0,4 ou 0,3 mm)
Lors des essais cliniques, le traitement du torticolis spasmodique consistait typiquement en l'injection de ce médicament dans le(s) muscle(s) sterno-cléido-mastoïdien(s), releveur(s) de l'omoplate, scalène, splénius de la tête, grand complexius, transversaire du cou, et/ou trapèze. Cette liste n'est pas exhaustive ; tout muscle responsable du contrôle de la position de la tête peut être impliqué et donc nécessiter un traitement.
La masse musculaire et le degré d'hypertrophie ou d'atrophie sont des facteurs à prendre en considération lors de la sélection de la dose appropriée. Les schémas d'activation musculaire peuvent changer spontanément en cas de torticolis spasmodique, sans changement de la présentation clinique de la dystonie.
En cas de difficulté pour isoler les muscles à injecter, les injections doivent être faites avec assistance électromyographique

- Strabisme
Utiliser une aiguille de 27 gauges longue de 40 mm.
Ce médicament est destiné à être injecté dans les muscles extra-oculaires en utilisant impérativement un guidage électromyographique (cf. Technique d'injection).
Afin de préparer l'oeil à l'injection de ce médicament, il est recommandé d'administrer quelques minutes avant l'injection, quelques gouttes d'anesthésique local et de décongestionnant oculaire.

- Adulte : traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs
Utiliser une aiguille de 25, 27 ou 30 gauges pour les muscles superficiels et une aiguille plus longue pour les muscles plus profonds.
Afin d'isoler les muscles concernés, le recours à un guidage électromyographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peut être utile. Le choix de plusieurs sites d'injection par muscle permet de répartir plus uniformément ce médicament et s'avère particulièrement utile pour les gros muscles.

- Enfant de 2 ans et plus : traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs
Après reconstitution, ce médicament est injecté avec une aiguille stérile de 27 ou 30 gauges et de longueur adaptée aux muscles ciblés.
Pour localiser les muscles concernés, le recours à un guidage électromyographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peut être utile.
Dans le traitement du pied en équin, deux injections sont faites dans chacun des chefs médial (interne) et latéral (externe) du muscle gastrocnémius (jumeau) atteint.

- Hyperhidrose axillaire
Utiliser une aiguille de 30 gauges.

- Adultes : dysfonctions vésicales
Au moment du traitement, les patients ne doivent pas présenter d'infection urinaire (voir rubrique "Contre-indications").
Un examen cyto-bactériologique des urines doit être systématiquement réalisé 5 jours avant le traitement. En cas de stérilité, une antibiothérapie prophylactique doit être administrée au patient 1 à 3 jours avant le traitement, le jour du traitement et 1 à 3 jours après le traitement. En cas de colonisation bactérienne asymptomatique, une antibiothérapie adaptée doit être initiée au moins 2 jours avant, poursuivie le jour du traitement et au moins 2 jours après.
Une interruption du traitement par antiagrégant plaquettaire est recommandée au moins 3 jours avant la procédure d'injection. Les patients sous anticoagulants doivent être pris en charge de façon appropriée pour réduire le risque de saignement.

. Adultes : hyperactivité vésicale
Les patients doivent être informés que des sondages intermittents propres pour vider leur vessie pourront être nécessaires. Ils doivent eux-mêmes ou leur entourage être capables de les réaliser (voir rubrique "Contre-indications").
Une instillation intra-vésicale d'une solution anesthésique diluée avec ou sans sédation associée peut être pratiquée avant l'injection selon les pratiques locales. En cas d'instillation d'anesthésique local, la vessie doit être drainée et rincée par une solution de chlorure de sodium stérile avant de poursuivre la procédure d'injection.
La solution reconstituée (voir rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation") est injectée dans le muscle détrusorien via un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec une quantité suffisante de solution de chlorure de sodium pour permettre une visualisation adéquate des injections, tout en évitant une distension excessive.
L'aiguille doit être remplie avec approximativement 1 ml de solution reconstituée de ce médicament(selon la longueur de l'aiguille) avant le début des injections afin de vider l'air du volume mort.
L'aiguille doit être introduite environ 2 mm à l'intérieur du détrusor, et les injections de 0,5 ml doivent être réparties en 20 sites espacés d'environ 1 cm (voir schéma ci-dessous). La dernière injection doit être réalisée avec 1 ml de solution de chlorure de sodium stérile afin de s'assurer que la dose totale aura été injectée. Une fois les injections réalisées, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation des parois de la vessie ne doit pas être drainée afin que le patient puisse démontrer sa capacité à uriner avant de quitter l'établissement de santé. Le patient doit rester en observation au moins 30 minutes après la séance d'injection et jusqu'au retour à une miction spontanée.

. Hyperactivité détrusorienne neurologique
Les patients doivent être informés que des sondages intermittents propres pour vider leur vessie seront nécessaires. Ils doivent eux-mêmes ou leur entourage être capables de les réaliser (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions particulières d'emploi").
Une instillation intravésicale d'une solution anesthésique diluée avec ou sans sédation associée, ou une anesthésie générale peut être pratiquée avant l'injection selon les pratiques locales. En cas d'instillation d'anesthésique local, la vessie doit être drainée et rincée par une solution de chlorure de sodium stérile avant de poursuivre la procédure d'injection.
L'injection est réalisée sous visualisation cystoscopique, via un cystoscope flexible ou rigide, en évitant le trigone. La vessie doit être instillée avec une quantité suffisante de solution de chlorure de sodium pour permettre une visualisation adéquate des injections, tout en évitant une distension excessive.
L'aiguille doit être remplie avec approximativement 1 ml (selon la longueur de l'aiguille) avant le début des injections afin de vider l'air du volume mort.
L'aiguille doit être introduite environ 2 mm à l'intérieur du détrusor, et les injections de 1 ml doivent être réparties en 30 sites espacés d'environ 1 cm (voir schéma). La dernière injection doit être faite avec 1 ml de solution de chlorure de sodium stérile afin de s'assurer que la dose totale aura été injectée. Une fois les injections réalisées, la solution de chlorure de sodium utilisée pour la visualisation des parois de la vessie doit être drainée. Le patient doit rester en observation au moins 30 minutes après la séance d'injection.

. Adultes : migraine chronique
Utiliser une aiguille de 30 gauges longue de 13 mm.
Les injections doivent être réparties sur 7 zones musculaires spécifiques de la tête / du cou, comme indiqué dans lees données ci-dessous. Une aiguille de 25 mm peut être nécessaire dans la région du cou pour les patients dont les muscles du cou sont extrêmement épais.
À l'exception du muscle procerus, qui doit être injecté en 1 site (ligne médiane), tous les muscles doivent être injectés bilatéralement avec la moitié des sites d'injection administrés du côté gauche et l'autre moitié du côté droit de la tête et du cou. Si une ou plusieurs localisations sont plus douloureuses, des injections supplémentaires peuvent être administrées unilatéralement ou bilatéralement dans un maximum de 3 groupes musculaires spécifiques (occipitalis, temporalis et trapezius), sans toutefois dépasser la dose maximale par muscle indiquée dans le tableau ci-dessous.
L'intervalle recommandé entre les traitements est de 3 mois. A l'issue des deux premiers cycles de traitement, la pertinence de poursuivre le traitement en l'absence d'efficacité doit être réévaluée avant chaque nouvelle séance de traitement.

Les sites d'injection sont répertoriés sur les schémas du RCP en rubrique "Posologie et mode d'administration".
Les groupes de muscles recommandés pour les injections supplémentaires facultatives sont indiqués sur les schémas du RCP en rubrique "Posologie et mode d'administration".

- Dans l'indications du CPC : Traitement de la douleur neuropathique chronique (depuis au moins 6 mois) périphérique bien localisée (surface < ou = 240 cm²) en tant que traitement adjuvant chez les patients adultes insuffisamment soulagés ou réfractaires aux autres traitements.
. Adminitration par voie sous-cutanée
. L'intervalle entre deux séances d'injections est de 12 semaines.
. Pour la préparation du produit, consulter le PUT-SP ci-joint.

En conséquence, la toxine botulinique ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens de contraception, sauf nécessité majeure.

L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

La toxine botulinique est contre-indiquée dans les situations suivantes :

- hypersensibilité à la toxine botulinique ou aux autres excipients.
- myasthénie grave,
- en présence d'une infection au(x) site(s) d'injection.

Dans le traitement des patients atteints de dysfonctions vésicales associées à une incontinence urinaire, ce médicament est également contre-indiqué :
- chez les patients présentant une infection de l'appareil urinaire au moment du traitement,
- chez les patients présentant une rétention urinaire aigüe ou chronique chez lesquels le sondage intermittent est contre-indiqué ou refusé par le patient.

La concentration de la solution reconstituée de ce médicament est exprimée en unités Allergan.

Etant donné l'absence d'harmonisation des systèmes d'unités pour les différentes toxines botuliniques commercialisées, il est nécessaire de faire preuve d'une extrême prudence au cas où le passage d'une toxine botulinique d'un laboratoire pharmaceutique à la toxine botulinique d'un autre laboratoire pharmaceutique s'avérerait nécessaire.


* Recommandations pour la reconstitution du produit

La préparation du produit doit être réalisée dans un local approprié et par du personnel expérimenté (cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation").


* Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine

En cas d'incident lors de la manipulation de la toxine, des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et de manipulation).

L'injection doit être réalisée par un médecin spécialiste ayant une bonne expérience de l'utilisation de la toxine botulinique dans les indications prévues par l'autorisation de mise sur le marché.

Les doses recommandées et les fréquences d'administration ne doivent pas être dépassées en raison du risque de surdosage, de faiblesse musculaire excessive, de diffusion de la toxine à distance du site d'administration et de formation d'anticorps neutralisants (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La dose initiale pour le traitement de patients naïfs doit correspondre à la plus faible dose recommandée pour l'indication considérée.

L'existence d'antécédents d'atteinte neurogène de la face (paralysie faciale, polyradiculonévrite...) nécessite lors de la première injection, d'utiliser des doses égales au quart de la dose recommandée.

Les professionnels de santé comme les patients doivent savoir que des effets indésirables peuvent survenir même si les injections précédentes ont été bien tolérées. Toutes les précautions doivent être prises lors de chaque administration.

Des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration, ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables), ayant parfois conduit à des décès suite à une dysphagie, une pneumonie et/ou une asthénie significative. Les symptômes sont cohérents avec le mécanisme d'action de la toxine botulinique et ont été rapportés quelques heures à quelques semaines après l'injection. Le risque d'apparition de ces symptômes est probablement plus important chez les patients présentant des pathologies sous-jacentes ou des comorbidités qui les prédisposent à ces symptômes, notamment les enfants et les patients adultes traités pour spasticité, et recevant de fortes doses.

Les patients traités à dose thérapeutique peuvent aussi présenter une faiblesse musculaire excessive.

Les patients âgés et les patients affaiblis doivent être traités avec prudence. Généralement, les études cliniques menées avec ce médicament n'ont pas identifié de différences dans la réponse au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes. La sélection de la dose pour un patient âgé doit se faire avec prudence en commençant généralement par la dose la plus faible de l'intervalle de dose recommandé.

Le rapport bénéfice/risque doit être évalué pour chaque patient avant tout traitement par ce médicament.

Une dysphagie a également été rapportée après injection dans des sites autres que les muscles cervicaux (voir rubrique Mises en gardes et précautions d'emploi Torticolis spasmodique).

Ce médicament ne sera utilisé qu'avec d'extrêmes précautions et sous surveillance étroite chez les patients ayant des manifestations infracliniques ou cliniques d'anomalie de la transmission neuromusculaire, par exemple une myasthénie grave ou un syndrome de Lambert-Eaton, chez les patients présentant des neuropathies périphériques motrices (telles que sclérose latérale amyotrophique ou neuropathie motrice) et chez les patients avec des troubles neurologiques sous-jacents. Ces patients peuvent présenter une sensibilité accrue aux médicaments tels que ce médicament, même à des doses thérapeutiques, avec pour résultat une faiblesse musculaire excessive et un risque élevé d'effets systémiques cliniquement significatifs, y compris une dysphagie sévère et une atteinte de la fonction respiratoire.

La toxine botulinique doit être utilisée par des médecins spécialistes et uniquement si le bénéfice du traitement est supérieur aux risques.

Les patients ayant des antécédents de dysphagie et d'aspiration pulmonaire doivent être traités avec la plus grande prudence.

Les patients et leur entourage doivent être avertis de ces risques et de la nécessité d'une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de la déglutition, de troubles du langage ou de troubles respiratoires.

Comme pour tout traitement permettant à des patients précédemment sédentarisés de reprendre des activités, il est nécessaire de leur conseiller une reprise d'activité progressive.

Une connaissance de l'anatomie et de toute altération de l'anatomie due à des interventions chirurgicales antérieures, est nécessaire avant l'administration de ce médicament, et l'injection dans des structures anatomiques fragilisées doit être évitée.

Un pneumothorax lié à la procédure d'injection a été rapporté suite à l'administration de ce médicament au niveau du thorax. La prudence est recommandée lors d'injections proches des poumons, particulièrement au niveau des apex pulmonaires ou d'autres structures anatomiques sensibles.

Des effets indésirables graves d'évolutions fatales ont été rapportés chez des patients ayant reçu des injections hors AMM de ce médicament directement dans les glandes salivaires, la sphère oro-linguo-pharyngée, l'oesophage et l'estomac. Certains patients présentaient une dysphagie ou une faiblesse significative.

Des réactions d'hypersensibilité grave et/ou immédiate, incluant anaphylaxie, maladie sérique, urticaire, oedème des tissus mous et dyspnée, ont été rarement rapportées. Certaines de ces réactions ont été rapportées après utilisation de ce médicament seul ou en association à d'autres produits impliqués dans des réactions similaires. En cas de survenue d'une telle réaction, les injections de ce médicament doivent être arrêtées et un traitement médical approprié, tel que l'adrénaline, doit être immédiatement instauré. Un cas d'anaphylaxie a été rapporté dans lequel le patient est décédé, après avoir reçu une injection de ce médicament inadéquatement dilué dans 5 ml de lidocaïne à 1%.

Comme pour toute injection, des traumatismes liés à la procédure sont possibles. Une injection peut entraîner localement une infection, une douleur, une inflammation, des paresthésies, une hypoesthésie, une sensibilité, un gonflement, un érythème, et/ou un saignement/une ecchymose. La douleur et/ou l'anxiété liées à l'aiguille peuvent entraîner des réactions vasovagales telles que syncope, hypotension etc.

Des précautions sont nécessaires en cas d'utilisation de ce médicament en présence d'une inflammation au(x) site(s) proposé(s) d'injection, ou d'une faiblesse excessive ou d'une atrophie du muscle cible. Des précautions sont également nécessaires en cas d'utilisation de ce médicament pour traiter des patients ayant une neuropathie motrice périphérique (telle qu'une sclérose latérale amyotrophique ou une neuropathie motrice).

Des effets indésirables impliquant le système cardiovasculaire, dont arythmie et infarctus du myocarde, pouvant parfois être fatals, ont été également rapportés. Certains de ces patients présentaient des facteurs de risque, dont une maladie cardiovasculaire.

De nouvelles crises convulsives ou des convulsions récurrentes ont été rapportées, typiquement chez des patients prédisposés à de tels événements. La relation exacte de ces événements avec l'injection de toxine botulinique n'a pas été établie. Les cas recueillis chez l'enfant concernaient principalement des patients atteints de paralysie cérébrale traités pour une spasticité.

La formation d'anticorps neutralisants contre la toxine botulinique de type A est susceptible de réduire l'efficacité du traitement par ce médicament en inactivant l'action biologique de la toxine. Les résultats de certaines études suggèrent que des injections de ce médicament à des intervalles plus courts ou à des doses plus élevées pourraient conduire à une incidence plus élevée de formation d'anticorps.

Le cas échéant, le potentiel de formation d'anticorps peut être minimisé en injectant la dose minimale efficace en respectant les intervalles les plus longs cliniquement recommandés entre les injections.

Les variations dans la réponse clinique constatée lors d'injections répétées de ce médicament (comme avec les autres toxines botuliniques) peuvent résulter des différences entre les procédures de reconstitution, les intervalles entre les injections, les muscles injectés et les faibles variations des valeurs d'activité de la toxine en fonction du test biologique utilisé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ".


* Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans des indications autres que celle décrites dans la rubrique Interactions pour la population pédiatrique n'ont pas été établies. De très rares cas de pharmacovigilance de possible diffusion de la toxine à distance du site d'injection ont été rapportés après la commercialisation de ce médicament chez des patients pédiatriques présentant des comorbidités, principalement une paralysie cérébrale. Généralement, la dose utilisée dans ce cas était au-dessus de celle recommandée (voir rubrique Effets indésirables).

De très rares cas spontanés de décès parfois associés à une pneumonie d'inhalation ont concerné des enfants atteints d'infirmité motrice cérébrale sévère, après traitement par la toxine botulinique, dont des cas d'utilisation hors AMM (par exemple dans la région du cou). Une précaution extrême est nécessaire lors du traitement de patients pédiatriques ayant un déficit neurologique significatif, une dysphagie, ou des antécédents récents de pneumonie par inhalation ou de pneumopathie.

Le traitement de patients présentant un mauvais état général ne doit se faire que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Dans la déformation dynamique du pied en équin chez les enfants présentant une infirmité motrice cérébrale, une évaluation fonctionnelle initiale précise doit être effectuée en milieu spécialisé. Elle permet :
- d'évaluer la pertinence de l'indication :
. spasticité prédominante,
. absence de faiblesse musculaire parfois masquée par l'hypertonie. Cette faiblesse pourrait être aggravée par une injection de toxine botulinique,
. absence de rétraction fixée importante ou de cicatrice post-chirurgicale rendant inutile une injection de toxine botulinique,
- de déterminer les différentes composantes du traitement (kinésithérapie, port d'attelles...),
- d'adapter le traitement en fonction de l'évolution du résultat de l'évaluation.


* Blépharospasme

La diminution du clignement à la suite de l'injection de la toxine botulinique dans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de la cornée, à une lésion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée en particulier chez les patients ayant présenté une paralysie faciale. Dans ce cas, des mesures préventives et curatives doivent être prises.

Un examen attentif de la sensibilité cornéenne des yeux ayant été opérés précédemment doit être réalisé, il ne faut pas effectuer d'injection dans la région de la paupière inférieure afin d'éviter un ectropion et un traitement efficace de toute lésion épithéliale est requis. Ceci peut nécessiter l'utilisation de gouttes oculaires protectrices, d'une pommade, de lentilles de contact thérapeutiques souples, ou la fermeture de l'oeil par un patch occlusif ou d'autres moyens.

Des ecchymoses surviennent aisément dans les tissus mous palpébraux. Ceci peut être minimisé en appliquant une légère pression au site d'injection immédiatement après celle-ci.

En raison de l'action anticholinergique de la toxine botulinique, des précautions sont nécessaires lors du traitement de patients à risque de glaucome à angle fermé, y compris les patients ayant des angles anatomiquement étroits.

- Torticolis spasmodique

Les patients atteints de torticolis spasmodique (dystonie cervicale) doivent être informés de la possibilité de survenue d'une dysphagie, laquelle peut être très légère mais peut également être sévère. La dysphagie peut persister durant deux à trois semaines après l'injection, mais a été rapportée jusqu'à cinq mois post-injection. Du fait de la dysphagie, il existe un risque potentiel d'aspiration pulmonaire, de dyspnée et occasionnellement de nécessité d'alimentation par sonde gastrique. De très rares cas de dysphagie ayant entraîné une pneumopathie d'inhalation et un décès ont été rapportés.

La limitation de la dose injectée dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien à moins de 100 Unités pourrait diminuer la survenue de dysphagie. Il a été rapporté que les patients ayant une masse musculaire cervicale plus faible, ou que les patients recevant des injections sterno-cléido-mastoïdiennes bilatérales, présentaient un risque plus élevé de dysphagie.

La dysphagie est attribuée à la diffusion de la toxine aux muscles oesophagiens. Des injections dans le releveur de l'omoplate pourraient être associées à un risque accru d'infection des voies respiratoires supérieures et de dysphagie.

Une dysphagie pourrait contribuer à une diminution de la prise alimentaire et hydrique, avec pour conséquence une perte de poids et une déshydratation. Les patients ayant une dysphagie infraclinique pourraient encourir un risque accru de dysphagie plus sévère après une injection de ce médicament.

- Spasticité des membres supérieurs/inférieurs chez l'enfant de plus de 2 ans et chez l'adulte

Dans le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs, ce médicament n'a été étudié qu'en association avec les traitements habituels, et ne vise pas à les remplacer. Il est peu probable que ce médicament puisse améliorer la mobilité d'une articulation bloquée par une contracture fixée.

Des cas de décès post-commercialisation ont été rapportés (parfois associés à des pneumopathies d'inhalation) et de diffusion de la toxine à distance du site d'injection chez des enfants présentant des co-morbidités, principalement une infirmité motrice cérébrale après traitement par toxine botulinique (Voir les mises en garde de la rubrique "Mises en gardes et précautions d'emploi" - Population pédiatrique ).

- Hyperhidrose axillaire

Le recueil des antécédents médicaux et un examen clinique, ainsi que des explorations spécifiques supplémentaires le cas échéant, sont nécessaires pour éliminer des causes potentielles d'hyperhidrose secondaire (telles qu'une hyperthyroïdie ou un phéochromocytome). Ceci évitera le traitement symptomatique de l'hyperhidrose sans diagnostic et/ou le traitement de la pathologie sous-jacente.

- Dans le traitement des patients atteints de dysfonctions vésicales :

Les précautions médicales d'usage doivent être mises en oeuvre lors de la cystoscopie.

. Chez les patients atteints d'hyperactivité vésicale :

Le volume résiduel d'urine post-mictionnel doit être évalué pendant les 2 semaines suivant le traitement puis de façon périodique selon avis médical jusqu'à 12 semaines. Les patients doivent être avertis de contacter leur médecin s'ils présentent des difficultés mictionnelles car les sondages intermittents seront nécessaires.

Les hommes atteints d'hyperactivité vésicale et présentant des signes ou symptômes d'obstruction urinaire ne doivent pas être traités par ce médicament.

. Chez les patients atteints d'hyperactivité détrusorienne neurologique :

Le traitement de l'hyperactivité détrusorienne neurologique par injection intradétrusorienne de ce médicament peut conduire à une rétention urinaire et nécessiter que le patient utilise un sondage intermittent propre pour vider la vessie.

Par conséquent, les patients doivent être informés et doivent accepter que des sondages intermittents propres pour vider leur vessie seront nécessaires. Ils doivent, eux-mêmes ou leur entourage, être capables de les réaliser.

Chez les patients conservant des mictions spontanées au moins partielles, le volume résiduel d'urine post-mictionnel doit être évalué pendant les 2 semaines suivant le traitement puis de façon périodique selon avis médical jusqu'à 12 semaines. Les patients doivent être avertis de contacter leur médecin s'ils présentent des difficultés mictionnelles car les sondages intermittents seront nécessaires.

Une hyper-réflexie autonome associée à la procédure de cystoscopie et d'injection dans le détrusor peut survenir chez les patients traités pour hyperactivité détrusorienne neurologique. Une prise en charge médicale appropriée et rapide peut alors être nécessaire.

. Chez les patients atteints de migraine chronique :

La sécurité et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies dans la prophylaxie des céphalées chez les patients atteints de migraine épisodique (céphalées < 15 jours par mois) ou sur les céphalées de tension chroniques.

La cause la plus fréquente de symptômes évocateurs d'une migraine chronique est l'abus médicamenteux. Environ la moitié des patients ayant apparemment une migraine chronique reviennent à une migraine épisodique après le sevrage médicamenteux.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

On ne dispose pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la toxine botulinique de type A chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique "Données de sécurité préclinique"). En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la toxine botulinique lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse dans l'espèce humaine.

En conséquence, la toxine botulinique ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf nécessité majeure.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'utilisation de la toxine botulinique de type A sur la fertilité des femmes en âge de procréer. Les études conduites chez des rats mâles et femelles ont montré des diminutions de la fertilité (Voir rubrique "Données de sécurité préclinique").

En conséquence, la toxine botulinique ne doit pas être utilisée chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyens de contraception, sauf nécessité majeure.

L'innocuité de l'utilisation de la toxine botulinique chez la femme allaitante n'a pas été démontrée. En conséquence, l'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement.

Aucune étude n'a été menée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, ce médicament peut causer une asthénie, une faiblesse musculaire, des vertiges et des troubles visuels, susceptibles d'affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.