Thériaque

Interactions médicamenteuses

* Effets du vemurafenib sur les enzymes métabolisant les médicaments Les résultats d'une étude d'interaction médicamenteuse in vivo chez des patients atteints d'un mélanome métastatique ont démontré que le vemurafenib est un inhibiteur modéré du CYP1A2 et un inducteur du CYP3A4. L'utilisation concomitante du vemurafenib avec des substances métabolisées par le CYP1A2 à fenêtre thérapeutique étroite (par exemple, agomélatine, alosétron, duloxétine, mélatonine, rameltéon, tacrine, tizanidine, théophylline) n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, la prudence est de rigueur, car le vemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments substrats du CYP1A2. Une réduction de la posologie du médicament substrat du CYP1A2 associé peut être envisagée, si elle est cliniquement indiquée. L'administration concomitante de vemurafenib a augmenté l'exposition plasmatique (AUC) de la caféine (substrat du CYP1A2) de 2,6 fois. Dans un autre essai clinique, le vemurafenib a augmenté la Cmax et l'AUC d'une dose unique de 2 mg de tizanidine (substrat du CYP1A2) d'environ 2,2 fois et 4,7 fois, respectivement. L'utilisation concomitante de vemurafenib avec des substances métabolisées par le CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite n'est pas recommandée. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, il faut considérer que le vemurafenib peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 et, par conséquent, que leur efficacité peut être altérée. Sur cette base, l'efficacité des pilules contraceptives métabolisées par le CYP3A4 utilisées de manière concomitante avec le vemurafenib pourrait être diminuée. Des ajustements posologiques des substrats du CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite peuvent être envisagés, si cela est cliniquement indiqué (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Grossesse et allaitement"). Dans un essai clinique, l'administration concomitante de vemurafenib a réduit l'AUC du midazolam (substrat du CYP3A4) de 39% en moyenne (diminution maximale jusqu'à 80%). Une légère induction du CYP2B6 par le vemurafenib a été observée in vitro à des concentrations de vemurafenib de 10 microM. On ne sait pas à ce jour si le vemurafenib, au taux plasmatique de 100 µM observé chez des patients à l'état d'équilibre (environ 50 µg/ml), peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6 administrés de manière concomitante, comme le bupropion. L'administration concomitante du vemurafenib a entraîné une augmentation de 18% de l'AUC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9). La prudence est de rigueur et une surveillance supplémentaire de l'INR (International Normalized Ratio) doit être envisagée lorsque le vemurafenib est utilisé de manière concomitante avec la warfarine (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). In vitro, le vemurafenib s'est révélé être un inhibiteur modéré du CYP2C8. La pertinence in vivo de cette observation n'est pas connue, toutefois un risque d'effet cliniquement pertinent sur les substrats du CYP2C8 administrés de manière concomitante ne peut être exclu. L'administration concomitante des substrats du CYP2C8 à fenêtre thérapeutique étroite doit se faire avec prudence car le vemurafenib peut augmenter leur concentration. Le vemurafenib ayant une longue demi-vie, l'effet inhibiteur complet du vemurafenib sur un médicament administré de manière concomitante pourrait n'être observé qu'après 8 jours de traitement par le vemurafenib. Après l'arrêt du traitement par le vemurafenib, une période de wash out de 8 jours peut être nécessaire afin d'éviter une interaction avec un traitement suivant. * Radiothérapie Une potentialisation de la toxicité de la radiothérapie a été rapportée chez les patients recevant le vemurafenib (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). Dans la majorité des cas, les patients ont reçu une radiothérapie à une dose supérieure ou égale à 2 Gy / jour (régimes hypofractionnés). * Effets du vemurafenib sur les systèmes de transport des médicaments Des études in vitro ont montré que le vemurafenib est un inhibiteur des pompes d'efflux P-glycoprotéine (P-gp) et Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Une étude clinique d'interaction médicamenteuse a démontré que des doses multiples de vemurafenib administrées par voie orale (960 mg deux fois par jour) ont augmenté l'exposition à une dose unique de digoxine, substrat de la P-gp, administrée par voie orale, d'environ 1,8 fois et 1,5 fois, respectivement pour l'AUCterminale et la Cmax de la digoxine. La prudence est de rigueur lors de l'administration de vemurafenib en association avec des substrats de la P-gp (ex : aliskiren, ambrisentan, colchicine, dabigatran étexilate, digoxine, évérolimus, fexofénadine, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazole, ranolazine, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotecan) et une réduction de posologie du médicament associé peut être envisagée si cliniquement indiquée. Une surveillance additionnelle du niveau de concentration des médicaments substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (ex :digoxine, dabigatran étexilate, aliskiren) est à considérer (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les effets de vemurafenib sur les médicaments substrats de la BCRP ne sont pas connus. Il ne peut être exclu que le vemurafenib puisse augmenter l'exposition des médicaments transportés par la BCRP (par exemple, méthotrexate, mitoxantrone, rosuvastatine). De nombreux médicaments anticancéreux sont des substrats de la BCRP, aussi il existe un risque théorique d'interaction avec le vemurafenib. L'effet possible du vemurafenib sur d'autres transporteurs est actuellement inconnu. * Effets des médicaments concomitants sur le vemurafenib Des études in vitro suggèrent qu'un métabolisme par le CYP3A4 et une glycuronidation sont responsables du métabolisme du vemurafenib. L'excrétion biliaire apparaît également comme une autre voie importante d'élimination. Des études in vitro ont démontré que le vemurafenib est un substrat des pompes d'efflux P-gp et BCRP. A ce jour, on ignore si le vemurafenib est un substrat d'autres protéines de transport. L'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs/inducteurs de l'activité des protéines de transport peut modifier les concentrations de vemurafenib. L'administration concomitante de l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/de la P-gp, a augmenté l'AUC du vemurafenib à l'état d'équilibre d'environ 40 %. Le vemurafenib doit être utilisé avec prudence en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la glucuronidation et/ou des protéines de transport (par exemple, ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, néfazodone, atazanavir). Les patients traités en association avec ces substances doivent être surveillés étroitement afin de contrôler la tolérance et d'évaluer si une adaptation posologique doit être envisagée selon les indications cliniques (Cf. rubrique "Posologie"). Dans une étude clinique, l'administration concomitante d'une dose unique de 960 mg de vemurafenib avec de la rifampicine a diminué de façon significative l'exposition plasmatique de vemurafenib d'environ 40%. L'administration concomitante de puissants inducteurs de la P-gp, de la glucuronidation et/ou du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis [hypéricine]) pourrait conduire à une sous-exposition au vemurafenib et doit être évitée. Les effets des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP qui ne sont pas par ailleurs aussi des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas connus. Il ne peut être exclu que de tels médicaments puissent avoir une incidence sur la pharmacocinétique du vemurafenib en raison de leur influence sur la P-gp (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine) ou la BCRP (par exemple, ciclosporine, géfitinib).

Référence(s) officielle(s): Rectificatif AMM européenne 18/02/2022