Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, code ATC : L01EC01


* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le vemurafenib est un inhibiteur de la sérine-thréonine kinase BRAF. Des mutations du gène BRAF induisent une activation constitutive des protéines BRAF, capable d'entraîner la prolifération cellulaire en l'absence des facteurs de croissance.
Des données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le vemurafenib pouvait inhiber de manière puissante la forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600 (Cf. données ci-dessous).

Activité inhibitrice de protéine kinase du vemurafenib sur les différentes protéines kinases BRAF

- Protéine Kinase : BRAF V600E
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : 87,3%
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 10

- Protéine Kinase : BRAF V600K
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : 7,9%
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 7

- Protéine Kinase : BRAF V600R
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : 1%
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 9

- Protéine Kinase : BRAF V600D
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : <0,2%
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 7

- Protéine Kinase : BRAFV600G
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : <0,1%
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 8

- Protéine Kinase : BRAFV600M
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : <0,1%
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 7

- Protéine Kinase : BRAFV600A
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : 0%
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 14

- Protéine Kinase : BRAF type sauvage
. Fréquence estimée dans les mélanomes porteurs de mutations V600 (t) : N/A
. Concentration inhibitrice 50 (nM) (CI 50) : 39

(f) estimée à partir de 16 403 mélanomes porteurs de mutations sur le codon 600 de BRAF répertoriées dans la base de données publique COSMIC, version 71 (novembre 2014).

Cet effet inhibiteur a été confirmé par les tests de phosphorylation de ERK et d'anti-prolifération cellulaire sur des lignées cellulaires de mélanome exprimant des mutations BRAF V600. Dans les tests d'anti-prolifération cellulaire, la concentration inhibitrice 50 (CI 50) sur les lignées cellulaires mutées V600 (lignées cellulaires mutées V600E, V600R, V600D et V600K) variait de 0,0016 à 1,131 µM alors que les CI 50 sur les lignées cellulaires BRAF de type sauvage étaient de respectivement 12,06 microM et 14,32 microM.


* Détermination du statut mutationnel BRAF

Avant le début du traitement par le vemurafenib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. Dans les essais cliniques de phase II et III, les patients éligibles ont été identifiés au moyen d'une détermination par réaction en chaîne par polymérase en temps réel (Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800). Ce test dispose du marquage CE et est utilisé afin de déterminer le statut mutationnel BRAF à partir d'ADN isolé de tissus tumoraux fixés au formaldéhyde et inclus en paraffine (FFPE). Il a été conçu pour détecter la mutation prédominante BRAF V600E avec une haute sensibilité (moins de 5% de séquence V600E dans un environnement de séquence sauvage à partir d'ADN issu d'échantillons FFPE). Les études précliniques et cliniques dans lesquelles des séquençages rétrospectifs ont été réalisés ont montré que le test détectait également les mutations BRAF V600D et V600K moins fréquentes, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=920) et pour lesquels une mutation a été détectée par le test Cobas et analysés secondairement par séquençage, aucun échantillon n'a été identifié comme étant de type sauvage d'après un séquençage Sanger et un séquençage 454.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité du vemurafenib a été évaluée chez 336 patients lors d'un essai clinique de phase III (NO25026) et chez 278 patients lors de deux essais cliniques de phase II (NP 22657 et MO25743). Tous les patients devaient être atteints d'un mélanome avancé et porteur d'une mutation BRAF V600 détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800.

- Résultats de l'étude de phase III (NO25026) chez des patients non préalablement traités
Une étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, menée en ouvert valide l'utilisation du vemurafenib chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E et non préalablement traités. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par vemurafenib (960 mg deux fois par jour) ou par dacarbazine (1 000 mg/m carré au jour 1 toutes les 3 semaines).

Au total, 675 patients ont été randomisés pour recevoir le vemurafenib (n = 337) ou la dacarbazine (n = 338). Les patients randomisés étaient en majorité de sexe masculin (56 %) et caucasiens (99 %), leur âge médian était de 54 ans (24 % étaient âgés de 65 ans ou plus), tous présentaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et la majorité présentait une maladie au stade M1c (65 %). L'évaluation de l'efficacité dans cette étude repose sur deux co-critères principaux, la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS).

Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec un cut-off des données le 30 décembre 2010, des améliorations significatives des co-critères principaux, OS (p<0,0001) et PFS (p<0,0001) (test log-rank non stratifié), ont été observées. Suite aux recommandations du comité de surveillance des données de tolérance (Data Safety Monitoring Board, DSMB), ces résultats ont été rendus disponibles en janvier 2011 et l'étude a été modifiée afin de permettre aux patients traités par la dacarbazine de recevoir le vemurafenib (cross over). Des analyses de survie additionnelles ont été menées par la suite comme indiqué ci-dessous.

Survie globale chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation V600 non préalablement traités en fonction de la date de cut-off des données (N=338 dacarbazine, N=337 vemurafenib)

- Date de cut-off des données : 30 décembre 2010
. Traitement / Nombre de décès (%):
dacarbazine / 75 (22)
vemurafenib / 43 (13)
. Hazard Ratio (IC 95%) : 0,37 (0,26 - 0,55)
. Nombre de patients ayant bénéficié du cross over (%) : 0 (non applicable)


- Date de cut-off des données : 31 mars 2011
. Traitement / Nombre de décès (%):
dacarbazine / 122 (36)
vemurafenib / 78 (23)
. Hazard Ratio (IC 95%) : 0,44 (0,33 – 0,59) (g)
. Nombre de patients ayant bénéficié du cross over (%) : 50 (15%)

- Date de cut-off des données : 3 octobre 2011
. Traitement / Nombre de décès (%):
dacarbazine / 175 (52)
vemurafenib / 159 (47)
. Hazard Ratio (IC 95%) : 0,62 (0,49 – 0,77) (g)
. Nombre de patients ayant bénéficié du cross over (%) : 81 (24%)

- Date de cut-off des données : 1er février 2012
. Traitement / Nombre de décès (%):
dacarbazine / 200 (59)
vemurafenib / 199 (59)
. Hazard Ratio (IC 95%) : 0,70 (0,57 – 0,87) (g)
. Nombre de patients ayant bénéficié du cross over (%) : 83 (25%)


- Date de cut-off des données : 20 décembre 2012
. Traitement / Nombre de décès (%):
dacarbazine / 236 (70)
vemurafenib / 242 (72)
. Hazard Ratio (IC 95%) : 0,78 (0,64 – 0,94) (g)
. Nombre de patients ayant bénéficié du cross over (%) : 84 (25%)

(g) Résultats censurés au moment du cross over
Résultats non censurés au moment du cross-over : 31 mars 2011 : HR (IC 95%) = 0,47 (0,35 – 0,62) ; 3 octobre 2011 : HR (IC 95%) = 0,67 (0,54 – 0,84) ; 1er février 2012 : HR (IC 95%) = 0,76 (0,63 – 0,93) ; 20 décembre 2012 : HR (IC 95%) = 0,79 (0,66 – 0,95)

Les données ci-dessous montrent l'effet du traitement en fonction de tous les critères de stratification prédéfinis, considérés comme des facteurs pronostics.

Survie globale chez des patients atteints de mélanome porteurs d'une mutation V600 en fonction du niveau de LDH, du stade de la tumeur et du score ECOG (analyse post hoc à la date de cut-off des données du 20 décembre 2012, résultats censurés au moment du cross-over)


- Critère de stratification : LDH normal
. N : 391
. Hazard Ratio : 0,88
.Intervalle de confiance à 95% : 0,67 - 1,16

- Critère de stratification : LDH > LSN
. N : 284
. Hazard Ratio : 0,57
.Intervalle de confiance à 95% : 0,44 - 0,76

- Critère de stratification : Stade IIIc/M1A/M1B. N : 234
. Hazard Ratio : 1,05
.Intervalle de confiance à 95% : 0,73 - 1,52

- Critère de stratification : Stade MIC
. N : 441
. Hazard Ratio : 0,64
.Intervalle de confiance à 95% : 0,51 - 0,81

- Critère de stratification : ECOG PS=0
. N : 459
. Hazard Ratio : 0,86
.Intervalle de confiance à 95% : 0,67 - 1,10

- Critère de stratification : ECOG PS=1
. N : 216
. Hazard Ratio : 0,58
.Intervalle de confiance à 95% : 0,42 - 0,9

LDH: Lactate deshydrogénase, ECOG PS: Eastern Oncology Group Performance Status

Les données ci-dessous montrent le taux de réponse globale et la survie sans progression chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités.

Taux de réponse globale et survie sans progression chez des patients atteints d'un mélanome porteur d'une mutation BRAF V600 non préalablement traités

-> Vemurafenib

Cut-off des données du 30 décembre 2010 (i)
-Taux de réponse globale (IC 95 %) (Valeur de p (h) : < 0,0001) : 48,4 % (41,6% - 55,2%)
- Survie sans progression (Valeur de p (h) : < 0,0001)
Hazard Ratio (IC 95 %): 0,26 (0,20-0,33)
- Nombre d'évènements (%) : 104 (38%)
- Médiane de PFS (mois) (IC 95 %) : 5,32 (4,86-6,57)

Cut-off des données du 1er février 2012 (j)
. Survie sans progression (Valeur de p (h) : < 0,0001)
Hazard Ratio (IC 95 %): 0,38 (0,32-0,46)
. Nombre d'évènements (%) : 277 (82%)
. Médiane de PFS (mois) (IC 95 %) : 6,87 (6,14-6,97)

-> Dacarbazine

Cut-off des données du 30 décembre 2010 (i)
-Taux de réponse globale (IC 95 %) (Valeur de p (h) : < 0,0001) : 5,5 % (2,8% - 9,3%)
- Survie sans progression (Valeur de p (h) : < 0,0001)
Hazard Ratio (IC 95 %): 0,26 (0,20-0,33)
- Nombre d'évènements (%) : 182 (66%)
- Médiane de PFS (mois) (IC 95 %) : 1,61 (1,58-1,74)

Cut-off des données du 1er février 2012 (j)
. Survie sans progression (Valeur de p (h) : < 0,0001)
Hazard Ratio (IC 95 %): 0,38 (0,32-0,46)
. Nombre d'évènements (%) : 273 (81%)
. Médiane de PFS (mois) (IC 95 %) : 1,64 (1,58-2,07)

(h) Test log-rank non stratifié pour la PFS et test du Chi 2 pour le Taux de réponse globale.
(i) A la date du 30 décembre 2010, au total, 549 patients étaient évaluables pour la PFS et 439 patients étaient évaluables pour le taux de réponse globale.
(j) A la date du 1er février 2012, au total, 675 patients étaient évaluables lors de l'actualisation de l'analyse post-hoc de PFS.

Au total, 57 patients sur 673 dont la tumeur a été analysée par séquençage de manière rétrospective ont été rapportés comme atteints d'un mélanome porteur de la mutation V600K dans l'étude NO25026. Bien que limitée par un faible nombre de patients, les analyses d'efficacité parmi ces patients atteints d'une tumeur porteuse de la mutation V600K suggéraient un bénéfice du traitement par le vemurafenib similaire en termes d'OS, PFS et taux de meilleur réponse globale confirmée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients dont le mélanome est porteur de mutations V600 rares autres que V600E et V600K.


- Résultats de l'étude de phase II (NP22657) chez des patients en échec après au moins un traitement préalable

Une étude de phase II, multinationale, multicentrique a été menée dans un seul groupe de 132 patients atteints d'un mélanome métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800 et ayant reçu au moins un traitement préalable. L'âge médian de ces patients était de 52 ans et 19 % d'entre eux étaient âgés de plus de 65 ans. Ces patients étaient majoritairement de sexe masculin (61 %), caucasiens (99 %) et présentaient une maladie au stade M1c (61 %). Quarante-neuf pourcents des patients étaient en échec après au moins deux traitements préalables.
Avec un suivi médian de 12,9 mois (range : 0,6 à 20,1), le critère d'évaluation principal, le taux de meilleur réponse globale confirmée (Réponse Complète + Réponse Partielle) évalué par un comité de revue indépendant (CRI) était de 53 % (IC 95 % : 44 % - 62 %). La médiane de survie globale était de 15,9 mois (IC 95% : 11,6 à 18,3). Le taux de survie à 6 mois était de 77% (IC 95 % : 70 % - 85 %) et à 12 mois à 58% (IC 95 % : 49 % - 67 %). Parmi les 132 patients inclus dans l'étude NP22657, 9 patients étaient porteurs d'une mutation V600K d'après un séquençage Sanger fait de manière rétrospective. Parmi ces patients, 3 ont eu une réponse partielle, 3 ont eu une maladie stable, 2 ont progressé et 1 n'était pas évaluable.

- Résultats de l'étude de phase II (MO25743) chez des patients présentant des métastases cérébrales

Une étude multicentrique à un bras unique traité par vemurafenib (n=146) a été menée chez des patients adultes ayant un mélanome métastatique histologiquement confirmé porteur d'une mutation BRAF V600 (détectée par le Test de mutation BRAF V600 Cobas 4800) avec métastases cérébrales. L'étude comprenait deux cohortes recrutées simultanément :

. La cohorte 1 avec des patients non préalablement traités (n = 90) : les patients n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour leurs métastases cérébrales. Un traitement systémique préalable pour le mélanome métastatique était autorisé, excepté les inhibiteurs de BRAF et de MEK.

. La cohorte 2 avec des patients préalablement traités (n = 56) : les patients avaient été précédemment traités pour leurs métastases cérébrales et avaient progressé suite à ce traitement. Pour les patients traités par radiothérapie stéréotaxique (SRT) ou par chirurgie, une nouvelle lésion cérébrale évaluable selon les critères RECIST devait s'être développée après cette thérapie préalable.

Un total de 146 patients ont été recrutés. La majorité des patients étaient des hommes (61,6%) et de race caucasienne (92,5%), et l'âge médian était de 54 ans (variant de 26 à 83 ans), répartis de façon similaire entre les deux cohortes. Le nombre médian de lésions cérébrales cibles à l'état initial était de 2 (variant de 1 à 5), dans les deux cohortes.
L'objectif principal d'efficacité de l'étude était le meilleur taux de réponse globale sur les lésions cérébrales des patients atteints de mélanome métastatique avec métastases cérébrales non préalablement traitées, évalué par un comité de revue indépendant (CRI).
Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de l'efficacité du vemurafenib par le meilleur taux de réponse globale sur les lésions cérébrales des patients précédemment traités, la durée de réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) chez les patients atteints d'un mélanome avec métastases cérébrales (Cf. données ci-dessous).

Efficacité du vemurafenib chez les patients présentant des métastases cérébrales

- Meilleur taux de réponse globale (a) sur les lésions cérébrales - Répondeurs n (%) (IC 95%) (b)
. Cohorte 1 Non préalablement traités - n = 90 : 16 (17,8%) (10,5 - 27,3)
. Cohort 2 Préalablement traités - n = 56 : 10 (17,9%) (8,9 - 30,4)
. Total - n = 146 : 26 (17,8%) (12,0 - 25,0)
- Durée de réponse (c) sur les lésions cérébrales (n) médiane (mois) (IC 95%) (d)
. Cohorte 1 Non préalablement traités - n = 90 : (n = 16) 4,6 (2,9 - 6,2)
. Cohort 2 Préalablement traités - n = 56 : (n = 10) 6,6 (2,8 - 10,7)
. Total - n = 146 : (n = 26) 5,0 (3,7 - 6,6)
- Meilleur taux de réponse globale (a) sur les lésions extracraniennes n (%)
. Cohorte 1 Non préalablement traités - n = 90 : 26 (32,9%)
. Cohort 2 Préalablement traités - n = 56 : 9 (22,5%)
. Total - n = 146 : 35 (29,4%)
- PFS - globale médiane (mois) (e) (IC 95%) (d)
. Cohorte 1 Non préalablement traités - n = 90 : 3,7 (3,6 - 3,7)
. Cohort 2 Préalablement traités - n = 56 : 3,7 (3,6 - 5,5)
. Total - n = 146 : 3,7 (3,6 - 3,7)
- PFS – des lésions cérébrales uniquement médiane (mois) (e) (IC 95%) (d)
. Cohorte 1 Non préalablement traités - n = 90 : 3,7 (3,6 - 4,0)
. Cohort 2 Préalablement traités - n = 56 : 4,0 (3,6 - 5,5)
. Total - n = 146 : 3,7 (3,6 - 4,2)
- OS médiane (mois) (IC 95%) ((d)
. Cohorte 1 Non préalablement traités - n = 90 : 8,9 (6,1 - 11,5)
. Cohort 2 Préalablement traités - n = 56 : 9,6 (6,4 - 13,9)
. Total - n = 146 : 9,6 (6,9 - 11,5)

(a) Meilleur taux de réponse globale confirmée évalué par le comité de revue indépendant, nombre de répondeurs n (%)
(b) Intervale de confiance (IC) bilatéral à 95% de Clopper-Pearson
(c) Durée de réponse évaluée par le comité de revue indépendant
(d) Estimation de Kaplan-Meier
(e) Evaluée par l'investigateur


* Population pédiatrique

- Résultats de l'étude de phase I (NO25390) chez des patients pédiatriques
Une étude de phase I d'escalade des doses a été réalisée afin d'évaluer l'utilisation de vemurafenib chez six patients adolescents atteints de mélanome de stade IIIC ou IV porteur d'une mutation BRAF V600. Tous les patients traités avaient au moins 15 ans et pesaient au moins 45 kg. Trois patients ont été traités par vemurafenib à la dose de 720 mg deux fois par jour et trois patients ont été traités par vemurafenib à la dose de 960 mg deux fois par jour. La dose maximale tolérée n'a pas pu être déterminée. Bien que des régressions tumorales transitoires aient été observées, le meilleur taux de réponse globale (BORR) était de 0% (IC 95%: 0% - 46%) sur la base de réponses confirmées. L'étude a été arrêtée en raison du faible recrutement. Pour plus d'information sur l'utilisation pédiatrique, Cf. la rubrique "Posologie".

Le vemurafenib est une substance de classe IV (faible solubilité et perméabilité), selon les critères du Système de Classification Biopharmaceutique. Les paramètres pharmacocinétiques du vemurafenib ont été déterminés au moyen d'une analyse non compartimentale lors d'une étude de phase I (20 patients après 15 jours de traitement à 960 mg deux fois par jour) et d'une étude de phase III (204 patients à l'état d'équilibre au jour 22) ainsi que d'une analyse de pharmacocinétique de population portant sur les données regroupées provenant de 458 patients. Parmi ces patients, 457 étaient caucasiens.


* Absorption

La biodisponibilité à l'état d'équilibre variait entre 32 et 115% (moyenne de 64%) par rapport à une microdose administrée par voie intraveineuse lors d'une étude de phase I menée dans des conditions alimentaires non contrôlées chez 4 patients atteints de tumeurs malignes porteuses d'une mutation BRAF V600.

Le vemurafenib est absorbé avec un Tmax médian d'environ 4 heures à la suite de l'administration d'une dose unique de 960 mg (4 comprimés à 240 mg). Le vemurafenib présente une variabilité interindividuelle élevée. Dans l'étude de phase II, l'AUC0-8h et la Cmax au jour 1 étaient de 22,1 +/- 12,7 microg.h/mL et 4,1 +/- 2,3 microg/mL. Une accumulation apparaît dès l'administration de plusieurs doses de vemurafenib en 2 prises par jour. Dans l'analyse non compartimentale, après administration de 960 mg de vemurafenib deux fois par jour, le rapport Jour15/Jour1 varie de 15 à 17 fois pour l'AUC, et de 13 à 14 fois pour la Cmax, se traduisant respectivement par une AUC 0-8h de 380,2 +/- 143,6 microg.h/mL et une Cmax de 56,7 +/- 21,8 microg/mL aux conditions de l'état d'équilibre.

L'alimentation (un repas riche en graisses) augmente la biodisponibilité relative d'une dose unique de 960 mg de vemurafenib. Les rapports de la moyenne géométrique entre les états alimenté et à jeun étaient respectivement de 2,5 fois pour la Cmax et de 4,6 à 5,1 fois pour l'AUC. Lors d'une prise unique de vemurafenib avec des aliments, le Tmax médian a été décalée de la 4ème à la 7,5ème heure.

L'effet des aliments sur l'exposition au vemurafenib à l'état d'équilibre est actuellement inconnu. La prise à jeun de vemurafenib de manière constante peut conduire à un état d'équilibre significativement plus bas par rapport à la prise de vemurafenib de manière constante au cours ou peu de temps après un repas. La prise occasionnelle de vemurafenib à jeun ne devrait avoir qu'une influence limitée sur l'exposition à l'état d'équilibre compte tenu de l'accumulation importante de vemurafenib à l'état d'équilibre. Les données de tolérance et d'efficacité des études pivotales ont été collectées à partir de patients ayant pris du vemurafenib avec ou sans aliment.

La variabilité de l'exposition peut aussi être causée par des différences de contenu du liquide gastrointestinal, de volume, de pH, de motilité et de temps de transition et de composition de la bile.

À l'état d'équilibre, l'exposition plasmatique moyenne au vemurafenib est stable durant l'intervalle de 24 heures, comme indiqué par un rapport moyen de 1,13 entre les concentrations plasmatiques avant la prise et 2-4 heures après celle-ci.

À la suite d'une administration orale, la constante de vitesse d'absorption pour la population des patients atteints de mélanome métastatique a été estimée à 0,19 h-1 (avec une variabilité interindividuelle de 101 %).


* Distribution

Le volume apparent de distribution de population du vemurafenib chez les patients atteints d'un mélanome métastatique est estimé à 91 l (avec une variabilité interindividuelle de 64,8 %). Le vemurafenib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines in vitro (> 99 %).


* Biotransformation

Les proportions relatives du vemurafenib et de ses métabolites ont été caractérisées lors d'une étude d'équilibre de masse chez l'homme avec une dose unique de vemurafenib radiomarqué au 14C par voie orale. Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de vemurafenib in vitro. Des métabolites issus de la conjugaison (glucuronidation et glycosylation) ont également été identifiés chez l'homme. Cependant, le composé parent était le composé prédominant (95 %) dans le plasma. Bien que le métabolisme ne semble pas engendrer une quantité pertinente de métabolites dans le plasma, l'importance d'un métabolisme par excrétion ne peut être exclue.


* Élimination

La clairance apparente de population du vemurafenib chez les patients atteints d'un mélanome métastatique est estimée à 29,3 l/jour (avec une variabilité interindividuelle de 31,9 %). La demi-vie d'élimination de population estimée à partir de l'analyse de pharmacocinétique de population de vemurafenib est de 51,6 heures (les estimations de l'étendue de la demi-vie individuelle déterminée en utilisant les 5ème et 95ème percentiles sont de 29,8 à 119,5 heures).

Dans l'étude d'équilibre de masse chez l'homme avec administration du vemurafenib par voie orale, en moyenne 95 % de la dose a été retrouvée en 18 jours. La majorité (94 %) a été retrouvée dans les selles, et <1 % dans les urines. L'élimination rénale ne semble pas être importante pour l'élimination du vemurafenib, alors que l'excrétion biliaire du composé inchangé peut constituer une voie d'élimination importante. Le vemurafenib est un substrat et un inhibiteur de la P-gp in vitro.


* Populations particulières

- Population âgée
Sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas exercé un effet statistiquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du vemurafenib.

- Sexe
L'analyse de pharmacocinétique de population a indiqué que la clairance apparente (CL/F) était plus élevée de 17 % et le volume apparent de distribution (V/F) était plus élevé de 48 % chez les hommes que chez les femmes. On ne sait pas s'il s'agit d'un effet lié au sexe ou à la taille corporelle. Cependant, les différences d'exposition ne sont pas suffisamment importantes pour imposer une adaptation posologique selon la taille corporelle ou le sexe.

- Insuffisants rénaux
Dans l'analyse de pharmacocinétique de population issue des données des essais cliniques menés chez des patients atteints d'un mélanome métastatique, une insuffisance rénale légère et modérée n'a pas eu d'influence sur la clairance apparente du vemurafenib (clairance de la créatinine > 40 ml/min). Il n'existe aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Insuffisants hépatiques
Sur la base des données précliniques et de l'étude d'équilibre de masse chez l'homme, la majeure partie du vemurafenib est éliminée par le foie. Dans l'analyse de pharmacocinétique de population issue des données des essais cliniques menés chez des patients atteints d'un mélanome métastatique, des élévations des ASAT et ALAT jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale n'a pas eu d'influence sur la clairance apparente du vemurafenib. Les données sont insuffisantes pour déterminer l'effet d'une insuffisance hépatique métabolique ou excrétrice sur la pharmacocinétique du vemurafenib (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques limitées de six patients adolescents âgés entre 15 à 17 ans atteints de mélanome de stade IIIC ou IV porteur d'une mutation BRAF V600 suggèrent que les caractéristiques pharmacocinétiques du vemurafenib chez les adolescents sont généralement semblables à celles des adultes. Pour plus d'information sur l'utilisation pédiatrique, Cf. la rubrique "Posologie".

Le profil de sécurité préclinique du vemurafenib a été évalué chez le rat, le chien et le lapin.

Des études toxicologiques après administration répétées ont identifié le foie et la moelle osseuse comme les organes cibles chez le chien. Des effets toxiques hépatiques réversibles (nécrose et dégénérescence hépatocellulaires) ont été notés à des expositions inférieures à l'exposition clinique prévue (sur la base de la comparaison des AUC) lors de l'étude de 13 semaines chez le chien. Une nécrose focale de la moelle osseuse a été observée chez un chien lors d'une étude prématurément arrêtée d'un traitement de 39 semaines à raison de deux administrations par jour à des expositions similaires à l'exposition clinique prévue (sur la base de la comparaison des AUC). Dans une étude in vitro sur la cytotoxicité de la moelle osseuse, une légère cytotoxicité a été observée dans des populations de cellules lympho-hématopoiétiques de rat, de chien et humaines à des concentrations cliniquement pertinentes.

Une phototoxicité du vemurafenib a été mise en évidence, in vitro, sur des cultures de fibroblastes murins après une exposition aux rayons UVA, mais n'a pas été retrouvée in vivo lors d'une étude chez le rat à des doses allant jusqu'à 450 mg/kg/jour (à des niveaux d'exposition au-dessous de l'exposition clinique humaine prévue sur la base de l'AUC).
Aucune étude spécifique du vemurafenib n'a été menée chez l'animal afin d'évaluer l'effet sur la fécondité. Cependant, lors d'études de la toxicité après administration répétées, aucune modification histopathologique n'a été observée sur les organes reproducteurs mâles et femelles chez le rat et chez le chien à des doses allant jusqu'à 450 mg/kg/jour (à des niveaux d'exposition en-dessous de l'exposition clinique humaine prévue sur la base de l'AUC).
Aucune tératogénicité n'a été observée dans les études de développement embryofoetal chez le rat et le lapin à des doses allant respectivement jusqu'à 250 mg/kg/jour et 450 mg/kg/jour (menant à des niveaux d'exposition en-dessous de l'exposition clinique humaine prévue sur la base de l'AUC). Toutefois, dans les études de développement embryofoetal, les niveaux d'exposition étaient en-dessous de l'exposition clinique sur la base de la comparaison des AUC. Il est par conséquent difficile de définir dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à l'homme. En conséquence, un effet du vemurafenib sur le foetus ne peut être exclu. Aucune étude n'a été réalisée sur le développement pré- et postnatal.

Aucune signe de génotoxicité n'a été identifié lors de tests in vitro (mutations bactériennes [test d'Ames], aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains) ni lors du test des micronoyaux in vivo sur la moelle osseuse de rat menés avec le vemurafenib.

Aucune étude du potentiel cancérigène du vemurafenib n'a été menée.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière et nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie médicale ou en cancérologie.

Le vemurafenib est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

* Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


* Incompatibilités

Sans objet.

* Mode d'administration

Voie orale. Les comprimés de vemurafenib doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils ne doivent pas être croqués ou écrasés.


* Posologie

Le vemurafenib peut être pris avec ou sans nourriture, toutefois la prise à jeun des deux doses quotidiennes de manière constante doit être évitée.


* Omission d'une dose

Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu'à 4 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d'administration à deux prises par jour. Les deux doses ne doivent pas être prises simultanément.


* Vomissement

En cas de vomissement suite à l'administration du vemurafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être poursuivi de manière habituelle.


* Combien de comprimés devez-vous prendre (Cf. Notice)

- La dose habituelle est de 4 comprimés deux fois par jour (soit un total de 8 comprimés).
- Prenez 4 comprimés le matin. Prenez ensuite 4 comprimés le soir, environ 12 heures plus tard.
- Si vous ressentez un effet indésirable, votre médecin peut décider de poursuivre votre traitement à une dose plus faible. Veillez à toujours prendre vemurafenib en suivant exactement les indications de votre médecin.
- En cas de vomissement, continuez à prendre vemurafenib comme d'habitude et ne prenez pas de dose supplémentaire.

Le vemurafenib ne doit pas être administré à une femme enceinte sauf si le bénéfice éventuel pour la mère ne l'emporte sur le risque éventuel pour le foetus.

On ne sait pas si le vemurafenib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec le vemurafenib doit être prise en tenant en compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

La sécurité et l'efficacité du vemurafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents (moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du vemurafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents (moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du vemurafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents (moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

La sécurité et l'efficacité du vemurafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et adolescents (moins de 18 ans). Aucune donnée n'est disponible.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Compte tenu de son mécanisme d'action, le vemurafenib peut entraîner une progression de cancers associés à des mutations RAS. Chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués avant d'administrer le vemurafenib.

Compte tenu de son mécanisme d'action, le vemurafenib peut entraîner une progression de cancers associés à des mutations RAS. Chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués avant d'administrer le vemurafenib.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Avant le début du traitement par le vemurafenib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité du vemurafenib chez les patients ayant des tumeurs porteuses de mutations BRAF V600 rares autres que V600E et V600K n'ont pas été établies de façon indiscutable (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le vemurafenib ne doit pas être utilisé chez des patients atteints d'un mélanome ayant un statut BRAF sauvage.


* Réactions d'hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité, dont des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées en association au vemurafenib (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Effets indésirables"). Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent comprendre un syndrome de Stevens-Johnson, une éruption cutanée généralisée, un érythème ou une hypotension. Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction sévère d'hypersensibilité.


* Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées chez les patients recevant du vemurafenib, dont des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique dans l'essai clinique pivot. Une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) a été rapportée avec le vemurafenib depuis sa commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction cutanée sévère.


* Potentialisation de la toxicité radio-induite

Des cas de phénomène de rappel et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par le vemurafenib. La plupart des cas étaient de nature cutanée toutefois certains cas impliquant les organes viscéraux ont été d'évolution fatale (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").
Le vemurafenib doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante ou séquentielle avec une radiothérapie.


* Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT exposition-dépendante a été observé lors d'une étude de phase II, non contrôlée, menée en ouvert chez des patients atteints d'un mélanome métastatique ayant été préalablement traités (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Un allongement de l'intervalle QT peut accroître le risque de troubles du rythme ventriculaire, dont celui de torsades de pointe. Le traitement par le vemurafenib doit être évité chez les patients présentant des anomalies de l'ionogramme n'ayant pu être corrigées (dont celles du magnésium), un syndrome du QT long ou qui prennent un médicament connu comme prolongeant l'intervalle QT.
L'électrocardiogramme (ECG) et l'ionogramme (dont le magnésium) doivent être effectués chez tous les patients avant le traitement par le vemurafenib, après un mois de traitement et après toute modification de posologie. Une surveillance supplémentaire est recommandée, en particulier chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, mensuellement durant les 3 premiers mois du traitement puis tous les 3 mois ou plus fréquemment selon indication clinique. L'instauration d'un traitement par le vemurafenib doit être évitée chez les patients présentant un QTc>500 millisecondes (ms). Au cours du traitement, si l'intervalle QTc dépasse 500 ms, le traitement par le vemurafenib doit être temporairement interrompu. Les anomalies de l'ionogramme (dont celles du magnésium) doivent être corrigées et les facteurs de risque cardiaques d'allongement de l'intervalle QT (par exemple insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmie) doivent être contrôlés. Le traitement peut être réinstauré quand l'intervalle QTc repasse en-dessous de 500 ms, et à une plus faible dose. L'arrêt définitif du traitement par le vemurafenib est recommandé si le QTc est à la fois >500 ms et que la différence par rapport à sa valeur avant traitement est >60 ms.


* Réactions oculaires

Des réactions oculaires graves, dont uvéite, iritis et occlusion de la veine rétinienne, ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés de manière régulière afin de détecter l'apparition de réactions oculaires.


* Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de CEC (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients traités par le vemurafenib (Cf. rubrique "Effets indésirables").
Une évaluation dermatologique est recommandée chez tous les patients avant l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant celui-ci. Toute lésion cutanée suspecte doit être retirée, adressée pour examen anatomopathologique et traitée selon les pratiques locales. Les patients présentant un carcinome épidermoïde cutané doivent être examinés tous les mois au cours du traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement du CEC. En cas de survenue d'un CEC, il est recommandé de poursuivre le traitement par vemurafenib sans adaptation posologique. La surveillance doit être poursuivie jusqu'à 6 mois après l'arrêt du vemurafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin la survenue de toute modification cutanée.


* Carcinome épidermoïde non cutané

Des cas de carcinome épidermoïde non cutané ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients ayant reçu du vemurafenib. Un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques doit être réalisé chez chaque patient avant l'instauration du traitement puis tous les 3 mois pendant celui-ci. De plus, un examen tomodensitométrique (TDM) thoracique doit être réalisé chez chaque patient avant l'instauration du traitement puis tous les 6 mois pendant celui-ci.
Un examen anal et un examen pelvien (pour les femmes) sont recommandés avant le traitement et à la fin du traitement, ou selon indication clinique.
La surveillance visant à détecter l'apparition d'un carcinome épidermoïde non cutané doit être poursuivie jusqu'à 6 mois après l'arrêt du vemurafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les anomalies observées doivent être prises en charge selon la pratique clinique.


* Nouveau mélanome primitif

Des nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques. Les cas ont été pris en charge par exérèse et les patients ont poursuivis leur traitement sans adaptation posologique. Une surveillance visant à détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour le carcinome épidermoïde cutané.


* Autres affections malignes

Compte tenu de son mécanisme d'action, le vemurafenib peut entraîner une progression de cancers associés à des mutations RAS (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués avant d'administrer le vemurafenib.


* Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par le vemurafenib. Une douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'investigations (dont la mesure des concentrations sanguines en amylase et lipase). Après un épisode de pancréatite, les patients doivent être surveillés étroitement lors de la réintauration du traitement par le vemurafenib.


* Atteintes hépatiques

Des atteintes hépatiques, parmi lesquelles des cas sévères, ont été rapportées avec le vemurafenib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le taux des enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) et la bilirubinémie doivent être mesurés avant l'instauration du traitement puis vérifiés une fois par mois pendant celui-ci, ou selon indication clinique. Les anomalies de ces paramètres doivent être prises en charge par une réduction de dose, l'interruption du traitement ou l'arrêt de celui-ci (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


* Atteintes rénales

Des atteintes rénales, allant d'une élévation de la créatinine sérique à une néphrite interstitielle aiguë et une nécrose tubulaire aiguë, ont été rapportées avec le vemurafenib. La créatininémie doit être mesurée avant le début du traitement et surveillée pendant le traitement en fonction de l'état clinique (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


* Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère causée par des métastases hépatiques sans hyperbilirubinémie peuvent être surveillés selon les recommandations générales. Des données très limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. L'exposition des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère peut être augmentée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").. En conséquence, une surveillance étroite doit être assurée en particulier après les deux premières semaines de traitement car une accumulation peut apparaître sur une période de temps prolongée (plusieurs semaines). De plus, une surveillance mensuelle de l'ECG est recommandée pendant les trois premiers mois.


* Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le vemurafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les patients doivent être surveillés étroitement.


* Photosensibilité

Des cas de photosensibilité d'intensité légère à sévère ont été rapportés chez des patients recevant le vemurafenib lors des études cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables). Tous les patients doivent être avertis de la nécessité d'éviter l'exposition au soleil lors du traitement par le vemurafenib. Lors du traitement, il faut conseiller aux patients de porter des vêtements couvrants et d'appliquer un écran solaire à large spectre anti-Ultraviolet A(UVA)/Ultraviolet B (UVB) et un baume pour les lèvres (Indice de protection solaire SPF > ou = 30) lorsqu'ils sont à l'extérieur afin de se protéger contre les érythèmes solaires.

Une modification de la dose est recommandée en cas de réaction de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou plus (Cf. rubrique "Posologie").


* Maladie de Dupuytren et maladie de Ledderhose

Des cas de maladie de Dupuytren et de maladie de Ledderhose ont été rapportés avec vemurafenib. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée, mais des cas sévères et invalidants de maladie de Dupuytren ont également été rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Ces événements doivent être pris en charge par une réduction de dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement (Cf. rubrique "Posologie").


* Effets du vemurafenib sur les autres médicaments

Le vemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP1A2 et diminuer l'exposition plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4. Une utilisation concomitante du vemurafenib avec des substances métabolisées par le CYP1A2 et le CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite n'est pas recommandée. Des adaptations posologiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP3A4 doivent être envisagées en fonction de leur fenêtre thérapeutique avant une administration concomitante avec le vemurafenib (Cf. rubriques "Interactions" et "Grossesse et allaitement").

La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) doit être envisagée lorsque le vemurafenib est utilisé de manière concomitante à la warfarine.

Le vemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments qui sont des substrats de la P-gp. La prudence est de rigueur lorsque le vemurafenib est administré de manière concomitante avec des substrats de la P-gp. Une réduction de la posologie et/ou une surveillance additionnelle du niveau de concentration des médicaments substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (ex : digoxine, dabigatran étexilate, aliskiren) peuvent être envisagées si ces médicaments sont utilisés concomitamment au vemurafenib (Cf. rubrique "Interactions").


* Effets des autres médicaments sur le vemurafenib

Une administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp et de la glucuronidation (par exemple, rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis [hypéricine]) peut entraîner une diminution de l'exposition au vemurafenib et doit, si possible, être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Un traitement alternatif avec un potentiel inducteur moins important doit être envisagé pour maintenir l'efficacité du vemurafenib.

Le vemurafenib doit être administré avec prudence en cas d'association à des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp. Les patients doivent être surveillés étroitement afin de contrôler la tolérance et d'évaluer si une adaptation posologique doit être envisagée selon les indications cliniques (Cf. la rubrique "Posologie").


* Administration concomitante avec l'ipilimumab

Dans un essai de phase I, des élévations de grade 3 asymptomatiques des transaminases (ALAT/ASAT > 5 x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3 x LSN) ont été rapportées lors d'une administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vemurafenib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vemurafenib doit être évitée.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du vemurafenib chez la femme enceinte.

Aucun signe de potentiel tératogène n'a été observé chez des embryons/foetus de rat avec le vemurafenib (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique"). Dans les études menées chez l'animal, il a été montré que le vemurafenib traversait le placenta. Sur la base de son mécanisme d'action, le vemurafenib pourrait causer des dommages foetaux en cas d'administration à une femme enceinte. Le vemurafenib ne doit pas être administré à une femme enceinte sauf si le bénéfice éventuel pour la mère ne l'emporte sur le risque éventuel pour le foetus.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.
Le vemurafenib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux (Cf. rubrique "Interactions").

Aucune étude spécifique avec le vemurafenib n'a été menée pour évaluer l'effet sur la fécondité chez l'animal. Cependant, lors des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, aucun effet histopathologique n'a été remarqué sur les organes reproducteurs (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique").

On ne sait pas si le vemurafenib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement avec le vemurafenib doit être prise en tenant en compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Le vemurafenib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis qu'une fatigue potentielle ou des problèmes oculaires pourraient être une raison d'éviter de conduire.