Compte tenu de son mécanisme d'action, le vemurafenib peut entraîner une progression de cancers associés à des mutations RAS. Chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués avant d'administrer le vemurafenib.

Compte tenu de son mécanisme d'action, le vemurafenib peut entraîner une progression de cancers associés à des mutations RAS. Chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués avant d'administrer le vemurafenib.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

Avant le début du traitement par le vemurafenib, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. L'efficacité et la sécurité du vemurafenib chez les patients ayant des tumeurs porteuses de mutations BRAF V600 rares autres que V600E et V600K n'ont pas été établies de façon indiscutable (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Le vemurafenib ne doit pas être utilisé chez des patients atteints d'un mélanome ayant un statut BRAF sauvage.


* Réactions d'hypersensibilité

Des réactions graves d'hypersensibilité, dont des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées en association au vemurafenib (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Effets indésirables"). Les réactions sévères d'hypersensibilité peuvent comprendre un syndrome de Stevens-Johnson, une éruption cutanée généralisée, un érythème ou une hypotension. Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction sévère d'hypersensibilité.


* Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères ont été rapportées chez les patients recevant du vemurafenib, dont des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique dans l'essai clinique pivot. Une réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) a été rapportée avec le vemurafenib depuis sa commercialisation (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le traitement par le vemurafenib doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction cutanée sévère.


* Potentialisation de la toxicité radio-induite

Des cas de phénomène de rappel et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par le vemurafenib. La plupart des cas étaient de nature cutanée toutefois certains cas impliquant les organes viscéraux ont été d'évolution fatale (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables").
Le vemurafenib doit être utilisé avec prudence en cas d'administration concomitante ou séquentielle avec une radiothérapie.


* Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT exposition-dépendante a été observé lors d'une étude de phase II, non contrôlée, menée en ouvert chez des patients atteints d'un mélanome métastatique ayant été préalablement traités (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Un allongement de l'intervalle QT peut accroître le risque de troubles du rythme ventriculaire, dont celui de torsades de pointe. Le traitement par le vemurafenib doit être évité chez les patients présentant des anomalies de l'ionogramme n'ayant pu être corrigées (dont celles du magnésium), un syndrome du QT long ou qui prennent un médicament connu comme prolongeant l'intervalle QT.
L'électrocardiogramme (ECG) et l'ionogramme (dont le magnésium) doivent être effectués chez tous les patients avant le traitement par le vemurafenib, après un mois de traitement et après toute modification de posologie. Une surveillance supplémentaire est recommandée, en particulier chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, mensuellement durant les 3 premiers mois du traitement puis tous les 3 mois ou plus fréquemment selon indication clinique. L'instauration d'un traitement par le vemurafenib doit être évitée chez les patients présentant un QTc>500 millisecondes (ms). Au cours du traitement, si l'intervalle QTc dépasse 500 ms, le traitement par le vemurafenib doit être temporairement interrompu. Les anomalies de l'ionogramme (dont celles du magnésium) doivent être corrigées et les facteurs de risque cardiaques d'allongement de l'intervalle QT (par exemple insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmie) doivent être contrôlés. Le traitement peut être réinstauré quand l'intervalle QTc repasse en-dessous de 500 ms, et à une plus faible dose. L'arrêt définitif du traitement par le vemurafenib est recommandé si le QTc est à la fois >500 ms et que la différence par rapport à sa valeur avant traitement est >60 ms.


* Réactions oculaires

Des réactions oculaires graves, dont uvéite, iritis et occlusion de la veine rétinienne, ont été rapportées. Les patients doivent être surveillés de manière régulière afin de détecter l'apparition de réactions oculaires.


* Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Des cas de CEC (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez des patients traités par le vemurafenib (Cf. rubrique "Effets indésirables").
Une évaluation dermatologique est recommandée chez tous les patients avant l'instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant celui-ci. Toute lésion cutanée suspecte doit être retirée, adressée pour examen anatomopathologique et traitée selon les pratiques locales. Les patients présentant un carcinome épidermoïde cutané doivent être examinés tous les mois au cours du traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement du CEC. En cas de survenue d'un CEC, il est recommandé de poursuivre le traitement par vemurafenib sans adaptation posologique. La surveillance doit être poursuivie jusqu'à 6 mois après l'arrêt du vemurafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin la survenue de toute modification cutanée.


* Carcinome épidermoïde non cutané

Des cas de carcinome épidermoïde non cutané ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients ayant reçu du vemurafenib. Un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques doit être réalisé chez chaque patient avant l'instauration du traitement puis tous les 3 mois pendant celui-ci. De plus, un examen tomodensitométrique (TDM) thoracique doit être réalisé chez chaque patient avant l'instauration du traitement puis tous les 6 mois pendant celui-ci.
Un examen anal et un examen pelvien (pour les femmes) sont recommandés avant le traitement et à la fin du traitement, ou selon indication clinique.
La surveillance visant à détecter l'apparition d'un carcinome épidermoïde non cutané doit être poursuivie jusqu'à 6 mois après l'arrêt du vemurafenib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les anomalies observées doivent être prises en charge selon la pratique clinique.


* Nouveau mélanome primitif

Des nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques. Les cas ont été pris en charge par exérèse et les patients ont poursuivis leur traitement sans adaptation posologique. Une surveillance visant à détecter l'apparition de lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour le carcinome épidermoïde cutané.


* Autres affections malignes

Compte tenu de son mécanisme d'action, le vemurafenib peut entraîner une progression de cancers associés à des mutations RAS (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS, les bénéfices et les risques doivent être soigneusement évalués avant d'administrer le vemurafenib.


* Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par le vemurafenib. Une douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'investigations (dont la mesure des concentrations sanguines en amylase et lipase). Après un épisode de pancréatite, les patients doivent être surveillés étroitement lors de la réintauration du traitement par le vemurafenib.


* Atteintes hépatiques

Des atteintes hépatiques, parmi lesquelles des cas sévères, ont été rapportées avec le vemurafenib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Le taux des enzymes hépatiques (transaminases et phosphatases alcalines) et la bilirubinémie doivent être mesurés avant l'instauration du traitement puis vérifiés une fois par mois pendant celui-ci, ou selon indication clinique. Les anomalies de ces paramètres doivent être prises en charge par une réduction de dose, l'interruption du traitement ou l'arrêt de celui-ci (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


* Atteintes rénales

Des atteintes rénales, allant d'une élévation de la créatinine sérique à une néphrite interstitielle aiguë et une nécrose tubulaire aiguë, ont été rapportées avec le vemurafenib. La créatininémie doit être mesurée avant le début du traitement et surveillée pendant le traitement en fonction de l'état clinique (Cf. rubriques "Posologie" et "Effets indésirables").


* Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère causée par des métastases hépatiques sans hyperbilirubinémie peuvent être surveillés selon les recommandations générales. Des données très limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. L'exposition des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère peut être augmentée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").. En conséquence, une surveillance étroite doit être assurée en particulier après les deux premières semaines de traitement car une accumulation peut apparaître sur une période de temps prolongée (plusieurs semaines). De plus, une surveillance mensuelle de l'ECG est recommandée pendant les trois premiers mois.


* Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Le vemurafenib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et les patients doivent être surveillés étroitement.


* Photosensibilité

Des cas de photosensibilité d'intensité légère à sévère ont été rapportés chez des patients recevant le vemurafenib lors des études cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables). Tous les patients doivent être avertis de la nécessité d'éviter l'exposition au soleil lors du traitement par le vemurafenib. Lors du traitement, il faut conseiller aux patients de porter des vêtements couvrants et d'appliquer un écran solaire à large spectre anti-Ultraviolet A(UVA)/Ultraviolet B (UVB) et un baume pour les lèvres (Indice de protection solaire SPF > ou = 30) lorsqu'ils sont à l'extérieur afin de se protéger contre les érythèmes solaires.

Une modification de la dose est recommandée en cas de réaction de photosensibilité de grade 2 (intolérable) ou plus (Cf. rubrique "Posologie").


* Maladie de Dupuytren et maladie de Ledderhose

Des cas de maladie de Dupuytren et de maladie de Ledderhose ont été rapportés avec vemurafenib. La plupart des cas étaient d'intensité légère à modérée, mais des cas sévères et invalidants de maladie de Dupuytren ont également été rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Ces événements doivent être pris en charge par une réduction de dose, l'interruption ou l'arrêt du traitement (Cf. rubrique "Posologie").


* Effets du vemurafenib sur les autres médicaments

Le vemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP1A2 et diminuer l'exposition plasmatique des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4. Une utilisation concomitante du vemurafenib avec des substances métabolisées par le CYP1A2 et le CYP3A4 à fenêtre thérapeutique étroite n'est pas recommandée. Des adaptations posologiques des médicaments principalement métabolisés par le CYP1A2 ou le CYP3A4 doivent être envisagées en fonction de leur fenêtre thérapeutique avant une administration concomitante avec le vemurafenib (Cf. rubriques "Interactions" et "Grossesse et allaitement").

La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de l'INR (International Normalized Ratio) doit être envisagée lorsque le vemurafenib est utilisé de manière concomitante à la warfarine.

Le vemurafenib peut augmenter l'exposition plasmatique des médicaments qui sont des substrats de la P-gp. La prudence est de rigueur lorsque le vemurafenib est administré de manière concomitante avec des substrats de la P-gp. Une réduction de la posologie et/ou une surveillance additionnelle du niveau de concentration des médicaments substrats de la P-gp à fenêtre thérapeutique étroite (ex : digoxine, dabigatran étexilate, aliskiren) peuvent être envisagées si ces médicaments sont utilisés concomitamment au vemurafenib (Cf. rubrique "Interactions").


* Effets des autres médicaments sur le vemurafenib

Une administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, de la P-gp et de la glucuronidation (par exemple, rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis [hypéricine]) peut entraîner une diminution de l'exposition au vemurafenib et doit, si possible, être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). Un traitement alternatif avec un potentiel inducteur moins important doit être envisagé pour maintenir l'efficacité du vemurafenib.

Le vemurafenib doit être administré avec prudence en cas d'association à des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp. Les patients doivent être surveillés étroitement afin de contrôler la tolérance et d'évaluer si une adaptation posologique doit être envisagée selon les indications cliniques (Cf. la rubrique "Posologie").


* Administration concomitante avec l'ipilimumab

Dans un essai de phase I, des élévations de grade 3 asymptomatiques des transaminases (ALAT/ASAT > 5 x LSN) et de la bilirubine (bilirubine totale > 3 x LSN) ont été rapportées lors d'une administration concomitante d'ipilimumab (3 mg/kg) et de vemurafenib (960 mg deux fois par jour ou 720 mg deux fois par jour). Sur la base de ces données préliminaires, l'administration concomitante d'ipilimumab et de vemurafenib doit être évitée.