Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOBACTERIENS, MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE, Code ATC : J04AK05
* Mécanisme d'action
La bédaquiline est une diarylquinoline. La bédaquiline inhibe spécifiquement l'ATP (adénosine 5'-triphosphate) synthase mycobactérienne, une enzyme essentielle à la production d'énergie chez Mycobacterium tuberculosis. L'inhibition de l'ATP synthase entraîne des effets bactéricides tant sur les bacilles tuberculeux en réplication que sur les bacilles dormants.
* Effets pharmacodynamiques
La bédaquiline présente une activité contre Mycobacterium tuberculosis avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) comprise entre < ou = 0,008 et 0,12 microgramme/ml aussi bien pour les souches sensibles que pour les souches résistantes (souches multirésistantes comprenant les souches pré-ultrarésistantes et les souches ultrarésistantes). Le métabolite N-monodesméthyl (M2) n'est pas considéré comme contribuant significativement à l'efficacité clinique, étant donné ses plus faibles expositions moyennes chez l'Homme (23 % à 31 %) et activité anti-mycobactérienne (3 à 6 fois plus faible) comparées à celles du composé mère.
L'activité bactéricide intracellulaire de la bédaquiline dans les macrophages péritonéaux primaires et dans une lignée cellulaire du type macrophages était supérieure à son activité extracellulaire. La bédaquiline a également une activité bactéricide sur les bacilles tuberculeux dormants (non en réplication). Dans le modèle murin de l'infection TB, la bédaquiline a démontré des activités bactéricides et stérilisantes.
La bédaquiline est bactériostatique pour de nombreuses espèces mycobactériennes non tuberculeuses. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei et les espèces non mycobactériennes sont considérées comme intrinsèquement résistantes à la bédaquiline.
* Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
Dans la gamme de concentrations obtenue avec la dose thérapeutique, aucune relation pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a été observée chez les patients.
* Mécanismes de résistance
Les mécanismes de résistance mycobactérienne qui affectent la bédaquiline incluent la modification du gène cible atpE.
Les isolats aux CMI élevées ne présentent pas tous des mutations du gène atpE, ce qui suggère l'existence d'au moins un autre mécanisme de résistance. Les isolats dont la sensibilité à la bédaquiline est réduite, tendent à être moins sensibles à la clofazimine.
* Concentrations critiques des tests de sensibilité
Les résultats des tests de sensibilité in vitro aux médicaments antimicrobiens à usage hospitalier doivent être fournis au médecin, dès que disponibles, par le laboratoire de microbiologie, sous la forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des pathogènes nosocomiaux et d'origine communautaire. Ces rapports doivent aider le médecin à choisir une association de médicaments antibactériens pour le traitement.
* Concentrations critiques
Les valeurs seuils de la concentration minimale inhibitrice (CMI) sont les suivantes :
Seuil épidémiologique (ECOFF) : 0,25 mg/litre
Concentrations critiques cliniques S < ou = 0,25 mg/litre ; R > 0,25 mg/litre
S = sensible
R = résistant
Espèces habituellement sensibles
Mycobacterium tuberculosis
Espèces naturellement résistantes
Mycobacterium xenopi
Mycobacterium novocastrense
Mycobacterium shimoidei
Espèces non mycobactériennes
* Efficacité et sécurité cliniques
Les définitions suivantes s'appliquent pour les catégories de résistance utilisées :
Mycobacterium tuberculosis multirésistant (MDRH&R-TB) : isolat résistant à au moins l'isoniazide et la rifampicine, mais sensible aux fluoroquinolones et aux agents injectables de deuxième ligne.
Tuberculose pré-ultrarésistante (pré-XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine et soit à une fluoroquinolone, soit à au moins un agent injectable de deuxième ligne (mais pas à la fois à une fluoroquinolone et à un agent injectable de deuxième ligne).
Tuberculose ultrarésistante (XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine, à une fluoroquinolone et à au moins un agent injectable de deuxième ligne.
Un essai randomisé de phase IIb (C208), contrôlé versus placebo, en double-aveugle a évalué l'activité antibactérienne, la sécurité d'emploi et la tolérance de TMC207 (bédaquiline) chez des patients récemment diagnostiqués avec un frottis d'expectorations positif à MDRH&R-TB et pré-XDR-TB pulmonaire. Les patients ont reçu TMC207 (bédaquiline) (n = 79) ou un placebo (n = 81) pendant 24 semaines, tous les deux en association avec un traitement de fond recommandé comportant une sélection de 5 médicaments incluant l'éthionamide, la kanamycine, la pyrazinamide, l'ofloxacine et la cyclosérine/térizidone. Après la période d'investigation, le traitement de fond a été poursuivi jusqu'à 18 à 24 mois de traitement total contre Mycobacterium tuberculosis multirésistant. Une évaluation finale a été conduite à la semaine 120.
Les principales données démographiques étaient les suivantes : 63,1 % étaient des hommes, âge médian 34 ans, 35 % était d'origine ethnique noire et 15% étaient infectés par le VIH. Une caverne dans l'un des poumons a été observée chez 58 % des patients, et dans les deux poumons chez 16 %. Pour les patients ayant une caractérisation complète de l'état de résistance, 76 % (84/111) étaient infectés par une souche MDRH&R-TB et 24 % (27/111) par une souche pré-XDR-TB.
TMC207 (bédaquiline) a été administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg trois fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes.
Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations (c'est-à-dire l'intervalle entre la première prise de TMC207 (bédaquiline) et la première des deux cultures en milieu liquide négatives consécutives à partir d'expectorations prélevées à au moins 25 jours d'intervalle) pendant le traitement par TMC207 (bédaquiline) ou par placebo : le délai médian de négativation était de 83 jours pour le groupe TMC207 (bédaquiline), de 125 jours pour le groupe placebo (risque relatif, IC à 95 % : 2,44 [1,57 ; 3,80], p < 0,0001).
Dans le groupe TMC207 (bédaquiline), aucune différence - ou seulement des différences mineures - du délai de négativation des cultures et des taux de négativation des cultures n'a été observée entre les patients atteints de pré-XDRTB et les patients atteints de MDRH&R-TB.
Les taux de réponse à la semaine 24 et la semaine 120 (soit environ 6 mois après l'arrêt de tous les traitements) sont présentés ci-dessous.
Statut de négativation des cultures
Statut de négativation des cultures, n (%)
Population mITT
Total répondeurs à la semaine 24
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 52 (78,8 %)
N ; Placebo/TF : 66 ; 38 (57,6 %)
Patients atteints de MDRH&R-TB
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 39 ; 32 (82,1 %)
N ; Placebo/TF : 45 ; 28 (62,2 %)
Patients infectés par une souche pré-XDR-TB
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 15 ; 11 (73,3 %)
N ; Placebo/TF : 12 ; 4 (33,3 %)
Total non-répondeurs (*) à la semaine 24
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 14 (21,2 %)
N ; Placebo/TF : 66 ; 28 (42,4 %)
Total répondeurs à la semaine 120
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 41 (62,1 %)
N ; Placebo/TF : 66 ; 29 (43,9 %)
Patients atteints de MDRH&R-TB
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 39 (***) ; 27 (69,2 %)
N ; Placebo/TF : 46 (***) (****) ; 20 (43,5 %)
Patients infectés par une souche pré-XDR-TB
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 15 (***) ; 9 (60,0 %)
N ; Placebo/TF : 12 (***) ; 5 (41,7%)
Total non-répondeurs (*) à la semaine 120
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 25 (37,9 %)
N ; Placebo/TF : 66 ; 37 (56,1 %)
Echec par absence de négativation
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 8 (12,1 %)
N ; Placebo/TF : 66 ; 15 (22,7 %)
Rechute (**)
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 6 (9,1 %)
N ; Placebo/TF : 66 ; 10 (15,2 %)
Arrêt mais négativation
N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 11 (16,7 %)
N ; Placebo/TF : 66 ; 12 (18,2 %)
(*) Les patients décédés au cours de l'essai ou ayant interrompu l'essai sont considérés comme non-répondeurs.
(**) La rechute était définie dans l'essai par la présence d'une culture positive d'expectorations après ou pendant le traitement faisant suite à une négativation antérieure de cultures d'expectorations.
(***) Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 20 sujets au sein de la population mITT (12 dans le groupe TMC207 (bédaquiline) et 8 dans le groupe placebo). Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche M tuberculosis.
(****) Après l'analyse intermédiaire à la semaine 24, les résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central sont devenus disponibles pour un sujet supplémentaire du groupe placebo.
L'étude C209 (en cours) évalue la sécurité d'emploi, la tolérance, et l'efficacité de 24 semaines de traitement par TMC207 (bédaquiline) en ouvert, au sein d'un traitement individualisé chez 233 patients qui ont présenté un frottis d'expectorations positif dans les 6 mois précédant l'inclusion. Cette étude a inclus des patients avec les trois catégories de résistance (MDRH&R-TB, pré-XDR-TB et XDR-TB).
Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations pendant le traitement par TMC207 (bédaquiline) (médiane de 57 jours, pour 205 patients avec des données suffisantes). A la semaine 24, une négativation des cultures d'expectoration a été observée chez 163/205 (79,5 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 24 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (87,1%; 81/93), que chez les patients pré-XDR-TB (77,3 % ; 34/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (54,1%; 20/37). Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 32 sujets au sein de la population mITT. Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche Mycobacterium tuberculosis.
A la semaine 120, une négativation des cultures d'expectorations a été observée chez 148/205 (72,2 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 120 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (73,1 % ; 68/93), que chez les patients pré-XDR-TB (70,5 % ; 31/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (62,2 % ; 23/37).
Aux semaines 24 et 120, les taux de répondeurs étaient plus élevés chez les patients dont le traitement de fond comportait au moins 3 substances actives (in vitro).
Sur les 163 patients qui étaient répondeurs à la semaine 24, 139 patients (85,3 %) étaient toujours répondeurs à la semaine 120. Vingt-quatre de ces répondeurs à la semaine 24 (14.7%) étaient considérés comme non-répondeurs à la semaine 120, dont 19 patients qui avaient prématurément arrêté l'essai tout en ayant une négativation des cultures et 5 patients qui avaient eu une rechute. Sur les 42 patients qui étaient non-répondeurs à la semaine 24, une négativation des cultures confirmée après la semaine 24 (c'est-à-dire après la fin de l'administration de la bédaquiline mais avec poursuite du traitement de fond) a été observée chez 9 patients (21,4 %) et a été maintenue jusqu'à la semaine 120.