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Voie(s) d'administration : |
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Comprimé. |
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Excipient(s) |
Précision(s) composition : |
Chaque comprimé contient du fumarate de bédaquiline équivalent à 100 mg de bédaquiline. Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 145 mg de lactose (sous forme monohydraté). |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif ATU 25/03/2015
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Classe pharmacothérapeutique : ANTIMYCOBACTERIENS, MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT DE LA TUBERCULOSE, Code ATC : J04AK05 * Mécanisme d'action La bédaquiline est une diarylquinoline. La bédaquiline inhibe spécifiquement l'ATP (adénosine 5'-triphosphate) synthase mycobactérienne, une enzyme essentielle à la production d'énergie chez Mycobacterium tuberculosis. L'inhibition de l'ATP synthase entraîne des effets bactéricides tant sur les bacilles tuberculeux en réplication que sur les bacilles dormants. * Effets pharmacodynamiques La bédaquiline présente une activité contre Mycobacterium tuberculosis avec une concentration minimale inhibitrice (CMI) comprise entre < ou = 0,008 et 0,12 microgramme/ml aussi bien pour les souches sensibles que pour les souches résistantes (souches multirésistantes comprenant les souches pré-ultrarésistantes et les souches ultrarésistantes). Le métabolite N-monodesméthyl (M2) n'est pas considéré comme contribuant significativement à l'efficacité clinique, étant donné ses plus faibles expositions moyennes chez l'Homme (23 % à 31 %) et activité anti-mycobactérienne (3 à 6 fois plus faible) comparées à celles du composé mère. L'activité bactéricide intracellulaire de la bédaquiline dans les macrophages péritonéaux primaires et dans une lignée cellulaire du type macrophages était supérieure à son activité extracellulaire. La bédaquiline a également une activité bactéricide sur les bacilles tuberculeux dormants (non en réplication). Dans le modèle murin de l'infection TB, la bédaquiline a démontré des activités bactéricides et stérilisantes. La bédaquiline est bactériostatique pour de nombreuses espèces mycobactériennes non tuberculeuses. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei et les espèces non mycobactériennes sont considérées comme intrinsèquement résistantes à la bédaquiline. * Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Dans la gamme de concentrations obtenue avec la dose thérapeutique, aucune relation pharmacocinétique/pharmacodynamique n'a été observée chez les patients. * Mécanismes de résistance Les mécanismes de résistance mycobactérienne qui affectent la bédaquiline incluent la modification du gène cible atpE. Les isolats aux CMI élevées ne présentent pas tous des mutations du gène atpE, ce qui suggère l'existence d'au moins un autre mécanisme de résistance. Les isolats dont la sensibilité à la bédaquiline est réduite, tendent à être moins sensibles à la clofazimine. * Concentrations critiques des tests de sensibilité Les résultats des tests de sensibilité in vitro aux médicaments antimicrobiens à usage hospitalier doivent être fournis au médecin, dès que disponibles, par le laboratoire de microbiologie, sous la forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des pathogènes nosocomiaux et d'origine communautaire. Ces rapports doivent aider le médecin à choisir une association de médicaments antibactériens pour le traitement. * Concentrations critiques Les valeurs seuils de la concentration minimale inhibitrice (CMI) sont les suivantes : Seuil épidémiologique (ECOFF) : 0,25 mg/litre Concentrations critiques cliniques S < ou = 0,25 mg/litre ; R > 0,25 mg/litre S = sensible R = résistant Espèces habituellement sensibles Mycobacterium tuberculosis Espèces naturellement résistantes Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Espèces non mycobactériennes * Efficacité et sécurité cliniques Les définitions suivantes s'appliquent pour les catégories de résistance utilisées : Mycobacterium tuberculosis multirésistant (MDRH&R-TB) : isolat résistant à au moins l'isoniazide et la rifampicine, mais sensible aux fluoroquinolones et aux agents injectables de deuxième ligne. Tuberculose pré-ultrarésistante (pré-XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine et soit à une fluoroquinolone, soit à au moins un agent injectable de deuxième ligne (mais pas à la fois à une fluoroquinolone et à un agent injectable de deuxième ligne). Tuberculose ultrarésistante (XDR-TB) : isolat résistant à l'isoniazide, à la rifampicine, à une fluoroquinolone et à au moins un agent injectable de deuxième ligne. Un essai randomisé de phase IIb (C208), contrôlé versus placebo, en double-aveugle a évalué l'activité antibactérienne, la sécurité d'emploi et la tolérance de TMC207 (bédaquiline) chez des patients récemment diagnostiqués avec un frottis d'expectorations positif à MDRH&R-TB et pré-XDR-TB pulmonaire. Les patients ont reçu TMC207 (bédaquiline) (n = 79) ou un placebo (n = 81) pendant 24 semaines, tous les deux en association avec un traitement de fond recommandé comportant une sélection de 5 médicaments incluant l'éthionamide, la kanamycine, la pyrazinamide, l'ofloxacine et la cyclosérine/térizidone. Après la période d'investigation, le traitement de fond a été poursuivi jusqu'à 18 à 24 mois de traitement total contre Mycobacterium tuberculosis multirésistant. Une évaluation finale a été conduite à la semaine 120. Les principales données démographiques étaient les suivantes : 63,1 % étaient des hommes, âge médian 34 ans, 35 % était d'origine ethnique noire et 15% étaient infectés par le VIH. Une caverne dans l'un des poumons a été observée chez 58 % des patients, et dans les deux poumons chez 16 %. Pour les patients ayant une caractérisation complète de l'état de résistance, 76 % (84/111) étaient infectés par une souche MDRH&R-TB et 24 % (27/111) par une souche pré-XDR-TB. TMC207 (bédaquiline) a été administré à raison de 400 mg une fois par jour pendant les 2 premières semaines, puis 200 mg trois fois/semaine pendant les 22 semaines suivantes. Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations (c'est-à-dire l'intervalle entre la première prise de TMC207 (bédaquiline) et la première des deux cultures en milieu liquide négatives consécutives à partir d'expectorations prélevées à au moins 25 jours d'intervalle) pendant le traitement par TMC207 (bédaquiline) ou par placebo : le délai médian de négativation était de 83 jours pour le groupe TMC207 (bédaquiline), de 125 jours pour le groupe placebo (risque relatif, IC à 95 % : 2,44 [1,57 ; 3,80], p < 0,0001). Dans le groupe TMC207 (bédaquiline), aucune différence - ou seulement des différences mineures - du délai de négativation des cultures et des taux de négativation des cultures n'a été observée entre les patients atteints de pré-XDRTB et les patients atteints de MDRH&R-TB. Les taux de réponse à la semaine 24 et la semaine 120 (soit environ 6 mois après l'arrêt de tous les traitements) sont présentés ci-dessous. Statut de négativation des cultures Statut de négativation des cultures, n (%) Population mITT Total répondeurs à la semaine 24 N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 52 (78,8 %) N ; Placebo/TF : 66 ; 38 (57,6 %) Patients atteints de MDRH&R-TB N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 39 ; 32 (82,1 %) N ; Placebo/TF : 45 ; 28 (62,2 %) Patients infectés par une souche pré-XDR-TB N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 15 ; 11 (73,3 %) N ; Placebo/TF : 12 ; 4 (33,3 %) Total non-répondeurs (*) à la semaine 24 N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 14 (21,2 %) N ; Placebo/TF : 66 ; 28 (42,4 %) Total répondeurs à la semaine 120 N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 41 (62,1 %) N ; Placebo/TF : 66 ; 29 (43,9 %) Patients atteints de MDRH&R-TB N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 39 (***) ; 27 (69,2 %) N ; Placebo/TF : 46 (***) (****) ; 20 (43,5 %) Patients infectés par une souche pré-XDR-TB N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 15 (***) ; 9 (60,0 %) N ; Placebo/TF : 12 (***) ; 5 (41,7%) Total non-répondeurs (*) à la semaine 120 N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 25 (37,9 %) N ; Placebo/TF : 66 ; 37 (56,1 %) Echec par absence de négativation N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 8 (12,1 %) N ; Placebo/TF : 66 ; 15 (22,7 %) Rechute (**) N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 6 (9,1 %) N ; Placebo/TF : 66 ; 10 (15,2 %) Arrêt mais négativation N ; TMC207 (bédaquiline)/TF : 66 ; 11 (16,7 %) N ; Placebo/TF : 66 ; 12 (18,2 %) (*) Les patients décédés au cours de l'essai ou ayant interrompu l'essai sont considérés comme non-répondeurs. (**) La rechute était définie dans l'essai par la présence d'une culture positive d'expectorations après ou pendant le traitement faisant suite à une négativation antérieure de cultures d'expectorations. (***) Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 20 sujets au sein de la population mITT (12 dans le groupe TMC207 (bédaquiline) et 8 dans le groupe placebo). Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche M tuberculosis. (****) Après l'analyse intermédiaire à la semaine 24, les résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central sont devenus disponibles pour un sujet supplémentaire du groupe placebo. L'étude C209 (en cours) évalue la sécurité d'emploi, la tolérance, et l'efficacité de 24 semaines de traitement par TMC207 (bédaquiline) en ouvert, au sein d'un traitement individualisé chez 233 patients qui ont présenté un frottis d'expectorations positif dans les 6 mois précédant l'inclusion. Cette étude a inclus des patients avec les trois catégories de résistance (MDRH&R-TB, pré-XDR-TB et XDR-TB). Le critère principal d'efficacité était le délai de négativation des cultures d'expectorations pendant le traitement par TMC207 (bédaquiline) (médiane de 57 jours, pour 205 patients avec des données suffisantes). A la semaine 24, une négativation des cultures d'expectoration a été observée chez 163/205 (79,5 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 24 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (87,1%; 81/93), que chez les patients pré-XDR-TB (77,3 % ; 34/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (54,1%; 20/37). Sur la base des résultats des tests de sensibilité au médicament du laboratoire central, le niveau de résistance n'a pas été disponible pour 32 sujets au sein de la population mITT. Ces sujets ont été exclus de l'analyse en sous-groupe relative au niveau de résistance de la souche Mycobacterium tuberculosis. A la semaine 120, une négativation des cultures d'expectorations a été observée chez 148/205 (72,2 %) patients. Les taux de négativation à la semaine 120 ont été plus élevés chez les patients atteints de MDRH&R-TB (73,1 % ; 68/93), que chez les patients pré-XDR-TB (70,5 % ; 31/44) et plus faibles chez les patients atteints de XDR-TB (62,2 % ; 23/37). Aux semaines 24 et 120, les taux de répondeurs étaient plus élevés chez les patients dont le traitement de fond comportait au moins 3 substances actives (in vitro). Sur les 163 patients qui étaient répondeurs à la semaine 24, 139 patients (85,3 %) étaient toujours répondeurs à la semaine 120. Vingt-quatre de ces répondeurs à la semaine 24 (14.7%) étaient considérés comme non-répondeurs à la semaine 120, dont 19 patients qui avaient prématurément arrêté l'essai tout en ayant une négativation des cultures et 5 patients qui avaient eu une rechute. Sur les 42 patients qui étaient non-répondeurs à la semaine 24, une négativation des cultures confirmée après la semaine 24 (c'est-à-dire après la fin de l'administration de la bédaquiline mais avec poursuite du traitement de fond) a été observée chez 9 patients (21,4 %) et a été maintenue jusqu'à la semaine 120. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
* Concentrations critiques |
Bactérie(s) | Résistance |
Bactérie(s) autre(s) : | |
MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS |
Bactérie(s) | Résistance |
Bactérie(s) autre(s) : | |
MYCOBACTERIUM XENOPI | |
MYCOBACTERIUM NOVOCASTRENSE | |
MYCOBACTERIUM SHIMOIDEI |
Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015
Les propriétés pharmacocinétiques de la bédaquiline ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients âgés de 14 ans et plus atteints de tuberculose multirésistante. L'exposition à la bédaquiline était plus faible chez les patients atteints de tuberculose multirésistante que chez les sujets sains. * Absorption Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement obtenues environ 5 heures après la prise. La Cmax et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement jusqu'aux doses étudiées les plus élevées (700 mg en dose unique et 400 mg une fois par jour en doses multiples). L'administration de la bédaquiline avec de la nourriture augmente la biodisponibilité relative d'environ 2 fois comparé à l'administration à jeun. C'est pourquoi la bédaquiline doit être prise avec de la nourriture pour améliorer sa biodisponibilité orale. * Distribution La liaison aux protéines plasmatiques de la bédaquiline est > 99,9 % dans toutes les espèces testées, y compris chez l'Homme. La liaison aux protéines plasmatiques du métabolite N-monodesméthyl (M2) chez les humains est d'au moins 99,8 %. Chez l'animal, la bédaquiline et son métabolite actif N-monodesméthyl (M2) sont largement distribués dans la plupart des tissus, avec cependant un faible passage au niveau du cerveau. * Biotransformation CYP3A4 est la principale isoenzyme CYP impliquée in vitro dans le métabolisme de la bédaquiline et la formation du métabolite N-monodesméthyl (M2). In vitro, la bédaquiline n'inhibe pas significativement l'activité des enzymes CYP450 testées (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 et CYP4A) et n'induit pas l'activité de CYP1A2, CYP2C9 ou CYP2C19. La bédaquiline et M2 n'étaient pas in vitro des substrats de la P-gp. La bédaquiline était in vitro un faible substrat d'OCT1, d'OATP1B1 et d'OATP1B3, alors que M2 ne l'était pas. La bédaquiline n'était pas in vitro un substrat de MRP2 et BCRP. La bédaquiline et M2 n'ont pas inhibé in vitro les transporteurs P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Une étude in vitro a indiqué la capacité de la bédaquiline à inhiber la BCRP à des concentrations obtenues dans l'intestin après administration orale. La pertinence clinique est inconnue. * Elimination Sur la base des études précliniques, la majeure partie de la dose administrée est éliminée dans les fèces. L'excrétion urinaire de bédaquiline sous forme inchangée était < 0,001 % de la dose dans les essais cliniques, ce qui indique que la clairance rénale de la substance active sous forme inchangée est négligeable. Après avoir atteint la Cmax, les concentrations de bédaquiline décroissent triexponentiellement. La demi-vie moyenne d'élimination terminale à la fois de la bédaquiline et du métabolite actif N-monodesméthyl (M2) est d'environ 5 mois (variant de 2 à 8 mois). Cette longue phase d'élimination terminale reflète vraisemblablement la libération lente de la bédaquiline et de M2 à partir des tissus périphériques. * Populations particulières - Insuffisance hépatique Une étude à dose unique de SIRTURO chez 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) a démontré que l'exposition à la bédaquiline et à M2 (ASC672heures) était 19 % plus faible comparé aux sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La bédaquiline n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). - Insuffisance rénale Ce médicament a été principalement étudié chez des patients avec une fonction rénale normale. L'excrétion rénale de la bédaquiline sous forme inchangée est négligeable (< 0,001 %). Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par bédaquiline à la dose de 200 mg trois fois par semaine, la clairance de la créatinine (valeurs allant de 40 à 227 ml/min) n'a pas influencé les paramètres pharmacocinétiques de la bédaquiline. Par conséquent, il n'est pas attendu qu'une insuffisance rénale légère ou modérée ait un effet cliniquement significatif sur l'exposition à la bédaquiline. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, les concentrations de la bédaquiline peuvent être augmentées en raison de l'altération de l'absorption, de la distribution et du métabolisme de la substance active secondaire au dysfonctionnement rénal. Comme la bédaquiline est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit significativement éliminée du plasma par hémodialyse ou dialyse péritonéale. - Population pédiatrique Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans à moins de 18 ans et pesant de 15 kg à moins de 30 kg, traités à la posologie recommandée en fonction du poids, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être de 152 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : - 54,3-313 microgrammes x heure/mL). Chez les patients pédiatriques pesant de 30 à 40 kg, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être plus élevée (moyenne 229 microgrammes x heure/mL ; intervalle de prédiction à 90 % : 68,0-484 microgrammes x heure/mL) en comparaison aux patients adultes. Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans à moins de 18 ans et pesant plus de 40 kg, traités à la posologie recommandée en fonction du poids, l'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 devrait être de 165 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : 51,2-350 microgrammes x heure/mL). L'exposition plasmatique moyenne à la bédaquiline (ASC168heures) à la semaine 24 chez les adultes devrait être de 127 microgrammes x heure/mL (intervalle de prédiction à 90 % : 39,7-249 microgrammes x heure/mL). La pharmacocinétique de la bédaquiline chez des patients pédiatriques âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'a pas été établie. - Patients âgés Les données cliniques sur l'utilisation de la bédaquiline chez les patients atteints de tuberculose âgés de 65 ans et plus sont limitées (n = 2). Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux (âgés de 18 ans à 68 ans) traités par ce médicament, il n'a pas été montré que l'âge influençait la pharmacocinétique de la bédaquiline. - Origine ethnique Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par ce médicament, l'exposition à la bédaquiline s'est révélée plus faible chez les patients d'origine ethnique noire que chez les patients d'autres origines. Cette faible exposition n'a pas été considérée comme cliniquement significative dans la mesure où, dans les essais cliniques, il n'a été observé aucune relation entre l'exposition à la bédaquiline et la réponse. De plus, dans les essais cliniques, les taux de réponse chez les patients ayant terminé la période de traitement par la bédaquiline étaient comparables entre les différentes origines ethniques. - Sexe Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients tuberculeux traités par ce médicament, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre l'exposition chez les hommes et l'exposition chez les femmes. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Les études de toxicologie chez l'animal ont été conduites avec une administration de bédaquiline allant jusqu'à 3 mois chez la souris, 6 mois chez le rat, et 9 mois chez le chien. L'exposition plasmatique à la bédaquiline (ASC) chez le rat et le chien a été similaire à celle observée chez l'Homme. La bédaquiline a été associée à des effets sur certains organes cibles, comprenant le système monocytaire-macrophagique (SMM), les muscles squelettiques, le foie, l'estomac, le pancréas et le muscle cardiaque. Toutes ces toxicités, hormis les effets sur le SMM, ont été surveillées cliniquement. Dans le SMM de toutes les espèces, des macrophages chargés de pigment et/ou des macrophages spumeux ont également été observés dans différents tissus, coïncidant avec une phospholipidose. L'importance de la phospholipidose chez l'Homme est inconnue. La plupart des changements observés se sont produits après une administration quotidienne prolongée et des augmentations consécutives des concentrations de la substance active dans le plasma et les tissus. Après l'arrêt du traitement, il a été constaté pour tous les signes de toxicité au moins une récupération partielle voire une bonne récupération. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, la bédaquiline utilisée aux fortes doses de 20 mg/kg/jour chez les mâles et 10 mg/kg/jour chez les femelles, n'a pas induit d'augmentation de l'incidence des tumeurs liées au traitement. Comparées aux expositions (ASC) observées chez les sujets atteints de TB-MDR dans les essais de phase II avec la bédaquiline, les expositions (ASC) obtenues chez le rat après administration de fortes doses étaient, pour la bédaquiline, identiques chez les mâles et 2 fois plus élevées chez les femelles, et pour M2, 3 fois plus élevées chez les mâles et 2 fois plus élevées chez les femelles. Les tests de génotoxicité in vitro et in vivo ont montré que la bédaquiline ne présentait aucun effet mutagène ou clastogène. La bédaquiline n'a présenté aucun effet sur la fertilité lorsqu'elle a été évaluée chez des rats femelles. Trois des 24 rats mâles traités avec de fortes doses de bédaquiline n'ont pas réussi à produire une descendance dans l'étude de fertilité. Une spermatogenèse normale et une quantité normale de spermatozoïdes dans les épidydimes ont été notés chez ces animaux. Aucune anomalie structurelle des testicules et des épidydimes n'a été observée après un maximum de 6 mois de traitement par la bédaquiline. Aucun effet pertinent lié à la bédaquiline sur le développement n'a été observé chez les rats et les lapins. L'exposition plasmatique correspondante (ASC) a été 2 fois plus élevée chez le rat que chez l'Homme. Chez le rat, dans une étude sur le développement pré et post-natal, aucun effet indésirable n'a été observé après une exposition plasmatique maternelle (ASC) similaire à l'Homme et une exposition de la progéniture 3 fois plus élevée que celle de l'Homme adulte. Le traitement maternel par la bédaquiline, quelle que soit la dose, n'a présenté aucun effet sur la maturation sexuelle, le développement comportemental, les performances d'accouplement, la fertilité ou la capacité de reproduction des animaux de génération F1. Des réductions du poids des jeunes rats ont été observées dans les groupes recevant de fortes doses lors de la période de lactation après exposition à la bédaquiline par ingestion de lait, sans être une conséquence de l'exposition in utero. Les concentrations de bédaquiline dans le lait étaient de 6 à 12 fois supérieures à la concentration maximale observée dans le plasma maternel. Au cours d'une étude de toxicité chez le rat juvénile, la dose sans effet nocif observable (DSENO) était de 15 mg/kg/jour (dose maximale 45 mg/kg/jour) pour les observations d'inflammation diffuse et/ou de dégénérescence des muscles squelettiques (réversible), de l'oesophage (réversible) , de la langue (réversible), d'hypertrophie du foie (réversible) et de minéralisation rénale corticomédullaire (récupération partielle chez les mâles et aucune récupération chez les femelles dans les 8 semaines suivant la fin de de l'exposition). La DSENO correspond, respectivement, à une ASC24heures plasmatique de 13,1 et 35,6 microgrammes x heure/mL pour la bédaquiline (environ 0,7 x la dose clinique) et de 10,5 et 16,3 microgrammes x heure/mL pour le métabolite N-monodesméthyle de la bédaquiline (M2) chez les mâles et les femelles (environ 1,8 x la dose clinique). * Evaluation du risque environnemental Les études sur l'évaluation du risque environnemental ont montré que la bédaquiline présente un potentiel de persistance, de bioaccumulation et de toxicité pour l'environnement (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation"). |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Spécialité(s) génériques Thériaque | Type | Prix |
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SIRTURO 100MG CPR | ||
TMC207 100MG CPR NSFP | ||
Comparer prix |
Groupe générique(s) : Néant |
Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
TMC207 ATU COHORTE PUT 2015 | |
AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION | |
TMC207 ATU NOMINATIVE PUT 2011 |
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* Conditions de prescription et de délivrance Liste I. - Arrêté du 12 mars 2015 portant classement sur les listes des substances vénéneuses Est classé sur la liste I des substances vénéneuses le produit suivant sous toutes ses formes : bédaquiline (JO du 24 mars 2015). * Rétrocession - Arrêté du 7 mars 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 13/03/2014). * ATU Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger. Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU. L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU. En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 | |
Code UCD13 : | 3400893730911 |
Code UCD7 : | 9373091 |
Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 | |
Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 | |
28 comprimés sous plaquette (aluminium/aluminium)
Code CIP13 | 3400958935114 |
Code CIP7 | 5893511 |
Commercialisation | Supprimé le 18/02/2016 |
Agrément collectivités/date JO | Non |
Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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Conditionnement primaire | PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) (1) |
Nb unités de prise par conditionnement primaire | 28 COMPRIME(S) par PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) |
Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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Présentation unitaire | PAS DE RENSEIGNEMENT |
Référence(s) bibliographique(s) | |
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Conditions de délivrance |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Statut de la présentation |
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ATU de cohorte du 21/02/2014 |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
1. Prix en officine ville | |
Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
1. Ville | |
Taux de remboursement |
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2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
Taux de remboursement |
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Statut(s) du remboursement |
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SMR spécifique de cette présentation | NON |
Modalité(s) de dispensation |
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* Rétrocession |
28 comprimés sous plaquette (aluminium/aluminium)
Code CIP13 | 3400959080691 |
Code CIP7 | 5908069 |
Commercialisation | Supprimé le 18/02/2016 |
Agrément collectivités/date JO | Non |
Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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Conditionnement primaire | PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) (1) |
Nb unités de prise par conditionnement primaire | 28 COMPRIME(S) par PLAQUETTE(S) THERMOFORMEE(S) |
Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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Présentation unitaire | PAS DE RENSEIGNEMENT |
Référence(s) bibliographique(s) | |
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Conditions de délivrance |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Statut de la présentation |
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Ce médicament est désigné comme médicament orphelin depuis le 26/08/2005 pour l'indication orpheline : traitement de la tuberculose (EU/3/05/314). |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
1. Prix en officine ville | |
Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
1. Ville | |
Taux de remboursement |
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2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
Taux de remboursement |
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Statut(s) du remboursement |
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SMR spécifique de cette présentation | NON |
Modalité(s) de dispensation |
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Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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Référence(s) officielles(s) : Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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Référence(s) officielles(s) : Rectificatif ATU 25/03/2015 |
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TMC207 (bédaquiline) est indiqué dans le cadre d'une association appropriée avec d'autres médicaments antituberculeux dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes, lorsque l'utilisation d'un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d'intolérance (Cf. rubriques "Posologie et mode d'administration", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Il convient de tenir compte des recommandations officielles sur l'utilisation appropriée des antibactériens. |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 25/03/2015 |
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CIM10 |
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Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Tuberculose |
Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie ATTAQUE | |
Dose | 4 COMPRIME(S)/PRISE |
Fréquence maximale | 1 /JOUR |
Durée de traitement max | 2 SEMAINE(S) |
Posologie ENTRETIEN | |
Dose | 2 COMPRIME(S)/PRISE |
Fréquence maximale | 3 /SEMAINE |
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Durée de traitement max | 22 SEMAINE(S) |
Posologie MAXIMALE | |
Dose | 6 COMPRIME(S)/SEMAINE |
Fréquence maximale | ADAPTER |
Durée de traitement max | 24 SEMAINE(S) |
Le traitement par bédaquiline doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la tuberculose multirésistante à Mycobacterium tuberculosis. La bédaquiline doit être utilisée en association avec au moins trois médicaments pour lesquels l'isolat du patient est sensible in vitro. Après la fin du traitement par bédaquiline, le traitement par les autres agents composant l'association doit être poursuivi. Si les résultats des tests in vitro ne sont pas disponibles, le traitement peut être initié avec la bédaquiline en association avec au moins quatre médicaments pour lesquels l'isolat du patient est susceptible d'être sensible. Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit des médicaments qui sont utilisés en association avec la bédaquiline, pour leurs recommandations posologiques spécifiques. Il est recommandé que la bédaquiline soit administrée selon la stratégie de traitement sous observation directe (TOD). Posologie La posologie recommandée de bédaquiline est décrite ci-dessous. Posologie recommandée de bédaquiline Population Adultes (18 ans et plus) Adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 30 kg) Posologie recommandée · Semaines 1 à 2 : 400 mg (4 comprimés de 100 mg) une fois par jour · Semaines 3 à 24 : 200 mg (2 comprimés de 100 mg) trois fois par semaine (avec un intervalle d'au moins 48 heures entre chaque prise). - Durée de traitement La durée totale de traitement par bédaquiline est de 24 semaines. Les données sur une durée de traitement plus longue sont très limitées. Chez les patients ayant une tuberculose ultrarésistante pour qui l'administration de bédaquiline au-delà de 24 semaines est jugée nécessaire pour obtenir une guérison, une durée de traitement prolongée ne peut être envisagée qu'au cas par cas et accompagnée d'une surveillance étroite de la sécurité d'emploi (Cf. rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Effets indésirables"). - En cas d'oubli Le patient doit être informé de prendre ce médicament exactement comme il est prescrit, et ce pendant la durée totale de traitement. En cas d'oubli d'une dose durant les deux premières semaines de traitement, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais doit poursuivre le schéma posologique habituel. En cas d'oubli d'une dose à partir de la troisième semaine de traitement, le patient doit prendre la dose oubliée de 200 mg dès que possible puis reprendre le traitement à raison de trois fois par semaine. - Sujets âgés (> ou = 65 ans) Les données cliniques concernant l'utilisation de bédaquiline chez les sujets âgés sont limitées (n = 2). - Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la posologie de bédaquiline n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La bédaquiline doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La bédaquiline n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère et n'est pas recommandé dans cette population. - Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la bédaquiline doit être utilisée avec précaution (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 30 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Ce médicament peut être inclus dans le traitement des adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 30 kg atteints d'une TB-MDR confirmée ou probable, diagnostiquée sur la base des signes et symptômes cliniques de la TB-MDR pulmonaire, dans un contexte épidémiologique approprié et conformément aux recommandations locales et internationales (Cf. rubrique "Indications"). |
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Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination et de manipulation Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). La bédaquiline 20 mg comprimé peut également être administré par sonde nasogastrique (8 French ou plus), de la façon suivante : . Disperser 5 comprimés ou moins dans 50 mL d'eau non gazeuse et bien mélanger. Le mélange doit être blanc à presque blanc, et peut présenter des particules visibles. . Administrer immédiatement par sonde nasogastrique. . Répéter avec d'autres comprimés jusqu'à obtenir la dose désirée. . Rincer encore avec 25 ml d'eau afin de s'assurer qu'il ne reste aucun résidu de comprimé dans le matériel utilisé pour la préparation ou dans la sonde nasogastrique. NB : le dosage 20 mg comprimé n'est pas disponible en France au 01/02/2022. * Incompatibilités Sans objet. |
Voie(s) d'administration |
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Modalité(s) |
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* Mode d'administration La bédaquiline doit être prise par voie orale avec de la nourriture, car l'administration avec la nourriture augmente la biodisponibilité orale d'environ 2 fois (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Il existe un seul mode d'administration de bédaquiline 100 mg, comprimé et quatre possibilités d'administration différentes de bédaquiline 20 mg comprimé. Chaque mode d'administration nécessite de prendre la bédaquiline avec de la nourriture. Bédaquiline 20 mg comprimés - Administration des comprimés 20 mg à des patients capables d'avaler les comprimés intacts : Le comprimé de bédaquiline 20 mg doit être avalé en entier ou en deux moitiés égales, séparées grâce à la barre de cassure fonctionnelle, avec de l'eau et de la nourriture. - Administration des comprimés 20 mg à des patients incapables d'avaler les comprimés intacts : Comprimés dispersés dans de l'eau et administrés avec une boisson ou un aliment mou Pour les patients ayant des difficultés à avaler des comprimés intacts, le comprimé de bédaquiline 20 mg, peut être dispersé dans de l'eau avant l'administration. Afin de faciliter l'administration, le mélange dispersé dans de l'eau peut être mélangé à nouveau à une boisson (par exemple de l'eau, un produit laitier, du jus de pomme, du jus d'orange, du jus de canneberge ou une boisson gazeuse) ou à un aliment mou (par exemple yaourt, compote de pommes, banane écrasée ou bouillie) comme indiqué ci-après : . Disperser les comprimés dans de l'eau (au maximum 5 comprimés dans 5 ml d'eau) dans une tasse. . Bien mélanger le contenu de la tasse jusqu'à ce que les comprimés soient complètement dispersés puis administrer immédiatement le contenu de la tasse par voie orale avec de la nourriture. Afin de faciliter l'administration, le mélange dispersé dans de l'eau peut être mélangé à nouveau, à au moins 5 ml de boisson ou 1 cuillerée à café d'aliment mou, puis administrer immédiatement le contenu de la tasse par voie orale. . Si la dose totale nécessite plus de 5 comprimés, répéter les étapes de préparation ci-dessus avec le nombre approprié de comprimés supplémentaires jusqu'à obtenir la dose souhaitée. . S'assurer qu'il ne reste aucun résidu de comprimé dans la tasse, rincer avec une boisson ou ajouter davantage d'aliment mou et administrer immédiatement le contenu de la tasse par voie orale. Comprimés écrasés et mélangés avec des aliments mous Le comprimé de bédaquiline 20 mg peut être écrasé et mélangé à des aliments mous (par exemple yaourt, compote de pommes, banane écrasée ou bouillie) immédiatement avant utilisation puis administré par voie orale. S'assurer qu'il ne reste aucun résidu de comprimé dans le récipient, rajouter de l'aliment mou et administrer immédiatement le contenu. Se reporter à la rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation" pour plus d'informations sur l'administration par sonde nasogastrique. Bédaquiline 100 mg comprimés Les comprimés de bédaquiline 100 mg doivent être avalés en entier avec de l'eau. - En cas d'oubli Le patient doit être informé de prendre ce médicament exactement comme il est prescrit, et ce pendant la durée totale de traitement. En cas d'oubli d'une dose durant les deux premières semaines de traitement, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais doit poursuivre le schéma posologique habituel. En cas d'oubli d'une dose à partir de la troisième semaine de traitement, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible puis reprendre le traitement à raison de trois fois par semaine. La dose totale de bédaquiline sur une période de 7 jours ne doit pas dépasser la dose hebdomadaire recommandée (avec au moins 24 heures entre chaque prise). |
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Référence(s) officielle(s) |
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Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 2 | ARYTHMIE VENTRICULAIRE |
Niveau(x) |
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Le traitement par bédaquiline doit être arrêté si le patient présente : · Une arythmie ventriculaire cliniquement significative · Un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms (confirmé par un second électrocardiogramme). |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 3 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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Niveau(x) |
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La bédaquiline n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère et n'est pas recommandé dans cette population. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 4 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Cf. aussi "Thesaurus interactions ansm". |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 5 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 6 | ENFANT
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Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 7 | NOURRISSON |
Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 8 | NOUVEAU-NE |
Niveau(x) |
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La sécurité et l'efficacité de la bédaquiline chez les enfants âgés de moins de 5 ans ou pesant moins de 15 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 9 | ALLAITEMENT |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition". |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Terrain N° 10 | ANOMALIE METABOLISME GALACTOSE |
Niveau(x) |
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Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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CIM 10 |
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Terrain N° 11 | DEFICIT EN LACTASE |
Niveau(x) |
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Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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CIM 10 |
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Terrain N° 12 | SYNDROME DE MALABSORPTION / INTOLERANCE DIGESTIVE
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Niveau(x) |
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Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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CIM 10 |
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Terrain N° 13 | REGIME SANS GALACTOSE |
Niveau(x) |
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Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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CIM 10 |
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Terrain N° 14 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Ce médicament contient du lactose comme excipient. - Voie d'administration : Orale - Seuil : Zéro - Informations Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. - Commentaires Proposition de RCP : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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CIM 10 |
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Terrain N° 1 | TUBERCULOSE
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Niveau(x) |
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Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline dans le traitement : · de la tuberculose extra-pulmonaire (ex. système nerveux central, os) · des infections dues à des espèces mycobactériennes autres que Mycobacterium tuberculosis · de l'infection latente due à Mycobacterium tuberculosis Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline en association avec d'autres médicaments dans le traitement d'infection due à Mycobacterium tuberculosis sensible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 2 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 3 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 4 | INSUFFISANCE CARDIAQUE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 5 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 6 | HYPOTHYROIDIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 7 | BRADYCARDIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 8 | TORSADES DE POINTES
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 9 | HYPOKALIEMIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 10 | SYNCOPE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 11 | ATTEINTE HEPATIQUE |
Niveau(x) |
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Des augmentations des transaminases ont été observées dans les essais cliniques lors de l'administration de bédaquiline avec le traitement de fond (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement étant donné que l'augmentation des enzymes hépatiques a été d'apparition lente et progressive au cours des 24 semaines. Il faut surveiller les symptômes et les examens de laboratoire (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine) avant traitement, tous les mois au cours du traitement et dès que nécessaire. Si les ASAT ou ALAT dépassent de 5 fois la limite supérieure de la normale, alors le traitement doit être revu et la bédaquiline et/ou tout autre médicament hépatotoxique associé doit être arrêté. Pendant le traitement par bédaquiline, la prise de médicaments hépatotoxiques et d'alcool doit être évitée, particulièrement chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 12 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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Niveau(x) |
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Chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg, l'exposition moyenne devrait être supérieure à celle des patients adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Cela peut être associé à un risque accru d'allongement de l'intervalle QT ou d'hépatotoxicité. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 13 | ENFANT
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Niveau(x) |
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Chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg, l'exposition moyenne devrait être supérieure à celle des patients adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Cela peut être associé à un risque accru d'allongement de l'intervalle QT ou d'hépatotoxicité. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 14 | INFECTION VIH |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 15 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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Niveau(x) |
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La bédaquiline doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 16 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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Niveau(x) |
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Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la bédaquiline doit être utilisée avec précaution (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 17 | DIALYSE |
Niveau(x) |
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Chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la bédaquiline doit être utilisée avec précaution (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 18 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline dans le traitement : . de la tuberculose extra-pulmonaire (ex. système nerveux central, os) . des infections dues à des espèces mycobactériennes autres que Mycobacterium tuberculosis . de l'infection latente due à Mycobacterium tuberculosis Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation de la bédaquiline en association avec d'autres médicaments dans le traitement d'infection due à Mycobacterium tuberculosis sensible. - Résistance à la bédaquiline La bédaquiline ne doit être utilisée que dans le cadre d'une association appropriée de médicaments dans le traitement de la TB-MDR conformément aux recommandations officielles, telles que celles de l'OMS, afin d'éviter l'apparition d'une résistance à la bédaquiline. - Mortalité Dans l'essai C208 sur 120 semaines, au cours duquel la bédaquiline a été administrée pendant 24 semaines en association avec un traitement de fond, un plus grand nombre de décès est survenu dans le groupe bédaquiline que dans le groupe placebo (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). La différence du nombre de décès est inexpliquée ; aucun lien de causalité avec le traitement par bédaquiline n'a pu être établi. Pour plus d'informations sur les décès dans l'essai C209, voir rubrique "Propriétés pharmacodynamiques". - Tolérance cardiovasculaire La bédaquiline prolonge l'intervalle QTc. Un électrocardiogramme doit être réalisé avant l'initiation du traitement et au minimum tous les mois après le début du traitement par la bédaquiline. Les taux de potassium, calcium et magnésium sériques doivent être mesurés avant traitement et corrigés s'ils sont anormaux. Un contrôle des électrolytes doit être réalisé si un allongement de l'intervalle QT est détecté (Cf. rubriques "Interactions" et "Effets indésirables"). Lorsque la bédaquiline est co-administrée avec d'autres médicaments qui entraînent un allongement de l'intervalle QTc (dont le délamanide et la lévofloxacine), un effet additif ou synergique sur l'allongement de l'intervalle QT ne peut être exclu (Cf. rubrique "Interactions"). La prudence est recommandée lors de la co-prescription de la bédaquiline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Si la co-administration de ces médicaments avec la bédaquiline s'avère nécessaire, une surveillance clinique, incluant une évaluation régulière par des électrocardiogrammes, est recommandée. En cas de nécessité de co-administrer la clofazimine et la bédaquiline, une surveillance clinique incluant une évaluation régulière par des électrocardiogrammes est recommandée (Cf. rubrique "Interactions"). Il n'est pas recommandé, sauf si les bénéfices de la bédaquiline sont supérieurs aux risques éventuels, d'initier un traitement par bédaquiline chez les patients avec : . une insuffisance cardiaque ; . un intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms (confirmé par un second électrocardiogramme) ; . un antécédent personnel ou familial d'allongement congénital de l'intervalle QT ; . un antécédent d'hypothyroïdisme ou un hypothyroïdisme en cours ; . un antécédent de bradyarythmie ou une bradyarythmie en cours ; . un antécédent de torsades de pointes ; . une administration concomitante d'antibiotiques de la famille des fluoroquinolones présentant un risque d'allongement significatif de l'intervalle QT (ex. gatifloxacine, moxifloxacine et sparfloxacine) ; . une hypokaliémie. Le traitement par bédaquiline doit être arrêté si le patient présente : . Une arythmie ventriculaire cliniquement significative . Un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms (confirmé par un second électrocardiogramme). Si une syncope survient, un électrocardiogramme doit être réalisé pour détecter un éventuel allongement de l'intervalle QT. - Tolérance hépatique Des augmentations des transaminases ou des élévations des aminotransférases accompagnées d'une bilirubine totale > ou = 2 x limite normale supérieure (LNS) ont été observées dans les essais cliniques lors de l'administration de bédaquiline avec le traitement de fond (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement étant donné que l'augmentation des enzymes hépatiques a été d'apparition lente et progressive au cours des 24 semaines. Il faut surveiller les symptômes et les examens de laboratoire (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline et bilirubine) avant traitement, tous les mois au cours du traitement et dès que nécessaire. Si les ASAT ou ALAT dépassent de 5 fois la limite supérieure de la normale, alors le traitement doit être revu et la bédaquiline et/ou tout autre médicament hépatotoxique associé doit être arrêtée. Pendant le traitement par bédaquiline, la prise de médicaments hépatotoxiques et d'alcool doit être évitée, particulièrement chez les patients ayant une fonction hépatique diminuée. - Patients pédiatriques Chez les adolescents pesant entre 30 et 40 kg, l'exposition moyenne devrait être supérieure à celle des patients adultes (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). Cela peut être associé à un risque accru d'allongement de l'intervalle QT ou d'hépatotoxicité. - Interactions avec d'autres médicaments . Inducteurs du CYP3A4 La bédaquiline est métabolisée par le CYP3A4. La co-administration de la bédaquiline avec les médicaments qui induisent le CYP3A4 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la bédaquiline et réduire son effet thérapeutique. La co-administration de la bédaquiline avec les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 utilisés par voie systémique doit donc être évitée (Cf. rubrique "Interactions"). . Inhibiteurs du CYP3A4 La co-administration de la bédaquiline avec les inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter l'exposition systémique à la bédaquiline, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables (Cf. rubrique "Interactions"). Par conséquent, la co-administration de la bédaquiline avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 utilisés par voie systémique pendant plus de 14 jours consécutifs doit être évitée. Si la co-administration est nécessaire, une surveillance plus fréquente par électrocardiogramme et une surveillance des transaminases sont recommandées. - Patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) Il n'existe aucune donnée clinique sur la sécurité et l'efficacité de la bédaquiline co-administrée avec des antirétroviraux. Les données cliniques sur l'efficacité de la bédaquiline chez des patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral (ARV) sont limitées. Les patients étudiés avaient tous des taux de cellules CD4+ supérieurs à 250 x 10puissance6 cellules/litre (N = 22 ; voir rubrique "Interactions"). - Intolérance au lactose et déficit en lactase Bédaquiline 100 mg comprimés Les comprimés de bédaquiline 100 mg médicament contiennent du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Le mécanisme d'élimination de la bédaquiline in vivo n'a pas été complétement établi. Le CYP3A4 est la principale isoenzyme CYP impliquée in vitro dans le métabolisme de la bédaquiline et la formation du métabolite N monodesméthyl (M2). L'excrétion urinaire de la bédaquiline est négligeable. La bédaquiline et M2 ne sont pas des substrats ou des inhibiteurs de la P glycoprotéine. + Inducteurs du CYP3A4 L'exposition à la bédaquiline peut être réduite lorsqu'elle est associée à un inducteur du CYP3A4. Lors d'une étude d'interaction entre une dose unique de bédaquiline et une dose de rifampicine (puissant inducteur) une fois par jour chez des sujets adultes sains, l'exposition (ASC) à la bédaquiline était réduite de 52 % [IC 90 % (-57 ; -46)]. En raison de la possibilité d'une réduction de l'effet thérapeutique de la bédaquiline par une diminution de son exposition systémique, la co-administration de la bédaquiline avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (par ex. éfavirenz, étravirine, les rifamycines dont rifampicine, rifapentine et rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum)) utilisés par voie systémique doit être évitée. + Inhibiteurs du CYP3A4 L'exposition à la bédaquiline peut être augmentée lorsqu'elle est associée à un inhibiteur du CYP3A4. La co-administration sur une courte durée de la bédaquiline avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) chez des sujets adultes sains a augmenté l'exposition (ASC) à la bédaquiline de 22 % [IC 90 % (12 ; 32)]. Un effet plus prononcé sur la bédaquiline peut être observé au cours d'une co-administration prolongée avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4. Il n'existe aucune donnée de sécurité issue des essais à différentes posologies de bédaquiline où la dose utilisée était supérieure à celle indiquée. En raison du risque potentiel d'effets indésirables dus à une augmentation de l'exposition systémique, la co-administration prolongée de la bédaquiline avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, fluconazole, clarithromycine, kétoconazole, ritonavir) utilisés par voie systémique pendant plus de 14 jours consécutifs doit être évitée. Si une co-administration est nécessaire, une surveillance par électrocardiogramme plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Autres médicaments antituberculeux La co-administration sur une courte durée de la bédaquiline avec l'isoniazide/pyrazinamide chez des sujets adultes sains n'a pas entraîné de modifications cliniques significatives de l'exposition (ASC) à la bédaquiline, à l'isoniazide ou à la pyrazinamide. Aucun ajustement posologique de l'isoniazide ou de la pyrazinamide n'est nécessaire lors de la co-administration avec la bédaquiline. Dans une étude clinique contrôlée versus placebo, chez des patients avec des souches de Mycobacterium tuberculosis multirésistantes, la co-administration de la bédaquiline n'a eu aucun impact majeur sur la pharmacocinétique de l'éthambutol, la kanamycine, la pyrazinamide, l'ofloxacine ou la cycloserine. + Médicaments antirétroviraux Lors d'une étude d'interaction entre une dose unique de bédaquiline et des doses répétées de lopinavir/ritonavir chez des adultes, l'exposition (ASC) à la bédaquiline était augmentée de 22 % [IC 90 % (11; 34)]. Un effet plus prononcé sur l'exposition plasmatique à la bédaquiline peut être observé au cours d'une co-administration prolongée avec le lopinavir/ritonavir. Les données publiées sur des patients adultes traités par la bédaquiline dans le cadre d'un traitement contre la tuberculose résistante et par un traitement antirétroviral à base de lopinavir/ritonavir ont montré que l'exposition à la bédaquiline (ASC) au-delà de 48 heures était augmentée de deux fois environ. Cette augmentation est probablement due au ritonavir. Si le bénéfice est supérieur au risque, SIRTURO peut être utilisé avec prudence en co-administration avec lopinavir/ritonavir. Des augmentations de l'exposition plasmatique à la bédaquiline sont attendues lorsque celle-ci est co-administrée avec d'autres inhibiteurs de protéase du VIH boostés par le ritonavir. A noter qu'il n'est pas recommandé de changer la dose de bédaquiline en cas de co-traitement avec lopinavir/ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase du VIH boostés par le ritonavir. Il n'existe aucune donnée pour soutenir une diminution de la dose de bédaquiline dans de telles circonstances. La co-administration d'une dose unique de bédaquiline et de doses répétées de névirapine chez des adultes n'a pas entraîné de modifications cliniques significatives de l'exposition à la bédaquiline. Les données cliniques sur la co-administration de la bédaquiline avec les antirétroviraux chez les patients adultes co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine et par Mycobacterium tuberculosis multirésistant ne sont pas disponibles (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'éfavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4 et sa co-administration avec la bédaquiline peut entraîner une réduction de l'exposition à la bédaquiline et une perte d'activité ; par conséquent, elle est déconseillée. + Médicaments allongeant l'intervalle QT Les données disponibles sur la possibilité d'une interaction pharmacodynamique entre la bédaquiline et les médicaments allongeant l'intervalle QT sont limitées. Dans une étude d'interaction entre la bédaquiline et le kétoconazole chez des adultes, un effet plus important sur l'intervalle QTc a été observé après des doses répétées de bédaquiline et de kétoconazole pris en association, en comparaison avec des doses répétées des médicaments pris séparément. Un effet additif ou synergique sur l'allongement de l'intervalle QT par la bédaquiline lorsqu'elle est co-administrée avec d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT ne peut être exclu et une surveillance régulière est recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Intervalle QT et utilisation concomitante de la clofazimine Dans un essai de phase IIb en ouvert, les augmentations moyennes de l'intervalle QTcF à la semaine 24 étaient plus importantes chez les 17 sujets adultes qui ont pris de la clofazimine de façon concomitante (variation moyenne par rapport à la valeur de référence de 31,9 ms) que chez les sujets qui n'ont pas pris la clofazimine de façon concomitante (variation moyenne par rapport à la valeur de référence de 12,3 ms) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. |
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Référence(s) officielle(s):  Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Effet spécialité |
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Niveau(x) de risque |
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* Grossesse Les données sur l'utilisation de la bédaquiline chez la femme enceinte sont limitées. A des niveaux d'exposition cliniquement significatifs, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la toxicité de reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de la bédaquiline pendant la grossesse à moins que le bénéfice du traitement soit supérieur aux risques. |
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Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Recommandations |
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* Fertilité Il n'existe pas de données disponibles chez l'Homme concernant l'effet de la bédaquiline sur la fertilité. Chez les rats femelles, il n'y a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité avec le traitement par la bédaquiline, cependant quelques effets ont été observés chez les rats mâles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Passage dans le lait | Pas d'information |
Fixation protéique | Pas d'information |
Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
Recommandations |
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* Allaitement On ne sait pas si la bédaquiline ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat femelle, les concentrations de bédaquiline dans le lait étaient 6 à 12 fois plus élevées que la concentration maximale observée dans le plasma maternel. Une diminution du poids de la progéniture a été notée dans les groupes ayant reçu une dose élevée durant la période de lactation (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). En raison des effets indésirables potentiels chez les nourrissons allaités, une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la bédaquiline, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. |
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Référence(s) officielle(s): | Rectificatif ATU 25/03/2015 |
Recommandations |
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La bédaquiline peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients prenant de la bédaquiline et doivent être prises en compte lors de l'évaluation de la capacité d'un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (Cf. rubrique "Effets indésirables"). |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015 |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
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