Thériaque

Interactions médicamenteuses

Le mécanisme d'élimination de la bédaquiline in vivo n'a pas été complétement établi. Le CYP3A4 est la principale isoenzyme CYP impliquée in vitro dans le métabolisme de la bédaquiline et la formation du métabolite N monodesméthyl (M2). L'excrétion urinaire de la bédaquiline est négligeable. La bédaquiline et M2 ne sont pas des substrats ou des inhibiteurs de la P glycoprotéine. + Inducteurs du CYP3A4 L'exposition à la bédaquiline peut être réduite lorsqu'elle est associée à un inducteur du CYP3A4. Lors d'une étude d'interaction entre une dose unique de bédaquiline et une dose de rifampicine (puissant inducteur) une fois par jour chez des sujets adultes sains, l'exposition (ASC) à la bédaquiline était réduite de 52 % [IC 90 % (-57 ; -46)]. En raison de la possibilité d'une réduction de l'effet thérapeutique de la bédaquiline par une diminution de son exposition systémique, la co-administration de la bédaquiline avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (par ex. éfavirenz, étravirine, les rifamycines dont rifampicine, rifapentine et rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum)) utilisés par voie systémique doit être évitée. + Inhibiteurs du CYP3A4 L'exposition à la bédaquiline peut être augmentée lorsqu'elle est associée à un inhibiteur du CYP3A4. La co-administration sur une courte durée de la bédaquiline avec le kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) chez des sujets adultes sains a augmenté l'exposition (ASC) à la bédaquiline de 22 % [IC 90 % (12 ; 32)]. Un effet plus prononcé sur la bédaquiline peut être observé au cours d'une co-administration prolongée avec le kétoconazole ou d'autres inhibiteurs du CYP3A4. Il n'existe aucune donnée de sécurité issue des essais à différentes posologies de bédaquiline où la dose utilisée était supérieure à celle indiquée. En raison du risque potentiel d'effets indésirables dus à une augmentation de l'exposition systémique, la co-administration prolongée de la bédaquiline avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, fluconazole, clarithromycine, kétoconazole, ritonavir) utilisés par voie systémique pendant plus de 14 jours consécutifs doit être évitée. Si une co-administration est nécessaire, une surveillance par électrocardiogramme plus fréquente et une surveillance des transaminases sont recommandées (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Autres médicaments antituberculeux La co-administration sur une courte durée de la bédaquiline avec l'isoniazide/pyrazinamide chez des sujets adultes sains n'a pas entraîné de modifications cliniques significatives de l'exposition (ASC) à la bédaquiline, à l'isoniazide ou à la pyrazinamide. Aucun ajustement posologique de l'isoniazide ou de la pyrazinamide n'est nécessaire lors de la co-administration avec la bédaquiline. Dans une étude clinique contrôlée versus placebo, chez des patients avec des souches de Mycobacterium tuberculosis multirésistantes, la co-administration de la bédaquiline n'a eu aucun impact majeur sur la pharmacocinétique de l'éthambutol, la kanamycine, la pyrazinamide, l'ofloxacine ou la cycloserine. + Médicaments antirétroviraux Lors d'une étude d'interaction entre une dose unique de bédaquiline et des doses répétées de lopinavir/ritonavir chez des adultes, l'exposition (ASC) à la bédaquiline était augmentée de 22 % [IC 90 % (11; 34)]. Un effet plus prononcé sur l'exposition plasmatique à la bédaquiline peut être observé au cours d'une co-administration prolongée avec le lopinavir/ritonavir. Les données publiées sur des patients adultes traités par la bédaquiline dans le cadre d'un traitement contre la tuberculose résistante et par un traitement antirétroviral à base de lopinavir/ritonavir ont montré que l'exposition à la bédaquiline (ASC) au-delà de 48 heures était augmentée de deux fois environ. Cette augmentation est probablement due au ritonavir. Si le bénéfice est supérieur au risque, SIRTURO peut être utilisé avec prudence en co-administration avec lopinavir/ritonavir. Des augmentations de l'exposition plasmatique à la bédaquiline sont attendues lorsque celle-ci est co-administrée avec d'autres inhibiteurs de protéase du VIH boostés par le ritonavir. A noter qu'il n'est pas recommandé de changer la dose de bédaquiline en cas de co-traitement avec lopinavir/ritonavir ou d'autres inhibiteurs de protéase du VIH boostés par le ritonavir. Il n'existe aucune donnée pour soutenir une diminution de la dose de bédaquiline dans de telles circonstances. La co-administration d'une dose unique de bédaquiline et de doses répétées de névirapine chez des adultes n'a pas entraîné de modifications cliniques significatives de l'exposition à la bédaquiline. Les données cliniques sur la co-administration de la bédaquiline avec les antirétroviraux chez les patients adultes co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine et par Mycobacterium tuberculosis multirésistant ne sont pas disponibles (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). L'éfavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4 et sa co-administration avec la bédaquiline peut entraîner une réduction de l'exposition à la bédaquiline et une perte d'activité ; par conséquent, elle est déconseillée. + Médicaments allongeant l'intervalle QT Les données disponibles sur la possibilité d'une interaction pharmacodynamique entre la bédaquiline et les médicaments allongeant l'intervalle QT sont limitées. Dans une étude d'interaction entre la bédaquiline et le kétoconazole chez des adultes, un effet plus important sur l'intervalle QTc a été observé après des doses répétées de bédaquiline et de kétoconazole pris en association, en comparaison avec des doses répétées des médicaments pris séparément. Un effet additif ou synergique sur l'allongement de l'intervalle QT par la bédaquiline lorsqu'elle est co-administrée avec d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT ne peut être exclu et une surveillance régulière est recommandée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). + Intervalle QT et utilisation concomitante de la clofazimine Dans un essai de phase IIb en ouvert, les augmentations moyennes de l'intervalle QTcF à la semaine 24 étaient plus importantes chez les 17 sujets adultes qui ont pris de la clofazimine de façon concomitante (variation moyenne par rapport à la valeur de référence de 31,9 ms) que chez les sujets qui n'ont pas pris la clofazimine de façon concomitante (variation moyenne par rapport à la valeur de référence de 12,3 ms) (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Population pédiatrique Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 25/03/2015