Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des interleukines, Code ATC : L04AC08


* Mécanisme d'action

Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta) humaine d'isotype IgG1/ kappa. Le canakinumab se lie avec une haute affinité à l'IL-1 bêta humaine et neutralise son activité biologique en inhibant son interaction avec les récepteurs à l'IL-1, empêchant ainsi l'activation génique induite par l'IL-1 bêta et la synthèse de médiateurs inflammatoires.


* Effets pharmacodynamiques

- CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF
Lors des études cliniques, il a été observé chez les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD et FMF qui présentaient une surproduction non contrôlée de l'IL-1 bêta, une réponse rapide et prolongée au traitement par le canakinumab ; des paramètres biologiques comme une élévation du taux de protéine C réactive (CRP) et de protéine amyloïde sérique A (SAA), un nombre élevé de neutrophiles et de plaquettes et une hyperleucocytose s'étant rapidement normalisés.

- Maladie de Still (MSA et AJIs)
La maladie de Still de l'adulte et l'arthrite juvénile idiopathique systémique sont des maladies auto-inflammatoires sévères, médiées par l'immunité innée par l'intermédiaire de cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'IL-1-bêta.

Les manifestations habituelles de la MSA et de l'AJIs comprennent notamment de la fièvre, des éruptions, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab entraîne une amélioration rapide et prolongée des manifestations aussi bien articulaires que systémiques de l'AJIs, avec une réduction significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des marqueurs biologiques de la phase aiguë de l'inflammation chez la majorité des patients (Cf. "Efficacité et sécurité clinique").

- Arthrite goutteuse
La crise d'arthrite goutteuse est déclenchée par la présence de cristaux d'acide urique (urate monosodique monohydraté) dans l'articulation et les tissus voisins, ce qui entraîne la production par les macrophages résidents d'IL-1 bêta via le complexe "inflammasome NALP3". L'activation des macrophages et la surproduction concomitante d'IL-1 bêta entraînent une réponse inflammatoire aiguë douloureuse. D'autres activateurs du système immunitaire inné, tels que les agonistes endogènes des récepteurs toll-like, peuvent contribuer à l'activation de la transcription du gène de l'IL-1 bêta, déclenchant alors une crise d'arthrite goutteuse. Après le traitement par le canakinumab, les marqueurs inflammatoires CRP ou SAA et les signes d'inflammation aiguë (par exemple, douleurs, gonflement, rougeur) dans l'articulation affectée disparaissent rapidement.


* Efficacité et sécurité clinique

- CAPS
L'efficacité et la sécurité d'utilisation du canakinumab ont été démontrées chez des patients atteints de CAPS qui présentaient des niveaux variables de sévérité de la maladie et différents phénotypes (incluant FCAS/FCU, MWS et NOMID/CINCA). Seuls les patients avec une mutation NLRP3 confirmée ont été inclus dans l'étude pivotale.

Dans l'étude de phase I/II, le délai d'action du traitement par le canakinumab a été rapide, avec la disparition ou une amélioration clinique significative des symptômes dans les 24 heures suivant l'administration. L'augmentation des paramètres biologiques comme les taux de CRP et de SAA, de neutrophiles et de plaquettes s'est rapidement normalisée en quelques jours après l'injection de canakinumab.

L'étude pivotale était une étude multicentrique de 48 semaines différenciée en trois phases, une période en ouvert de 8 semaines (partie I), une période randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines (partie II) et une période en ouvert de 16 semaines (partie III). L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité, la sécurité d'utilisation et la tolérance du canakinumab (150 mg ou 2 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints de CAPS.

- Partie I : une réponse totale au traitement par le canakinumab à la fois clinique et sur les biomarqueurs (définie par un critère composite associant l'évaluation globale de la maladie auto- inflammatoire par le médecin, des lésions cutanées inférieure ou égale au score minimal et des taux de CRP ou SAA < 10 mg/litre) a été observée chez 97 % des patients et est apparue dans les 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives de l'évaluation clinique de l'activité de la maladie auto-inflammatoire par le médecin ont été observées : évaluation globale de l'activité de la maladie auto-inflammatoire, évaluation des lésions cutanées (éruptions urticariennes), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation des autres symptômes associés et évaluation des symptômes par le patient.

- Partie II : durant cette phase de l'étude pivotale, le critère principal était défini comme le pourcentage de patients présentant une rechute/poussée de la maladie : aucun (0%) des patients randomisés sous canakinumab n'a fait de poussées en comparaison avec le pourcentage de 81 % des patients randomisés sous placebo.

- Partie III : chez les patients sous placebo dans la partie II qui avaient présenté des poussées, les réponses cliniques et biologiques ont été restaurées et maintenues après l'administration de canakinumab durant la phase d'extension en ouvert.

Données 2. Données résumé de l'efficacité durant l'étude pivotale de phase III contrôlée contre placebo (partie II)

Période contrôlée contre placebo (partie II) de l'étude pivotale de phase III

Critère principal (poussées)
- Pourcentage de patients ayant présenté une poussée de la maladie dans la partie II
. Canakinumab n = 15 : 0 (0 %)
. Placebo n = 16 : 13 (81 %)
. Valeur P : < 0,001

- Marqueurs inflammatoires(*)
Protéine C réactive, mg/l
. Canakinumab n = 15 : 1,10 (0,40)
. Placebo n = 16 : 19,93 (10,50)
. Valeur P : < 0,001
Serum Amyloïde A, mg/l
. Canakinumab n = 15 : 2,27 (-0,20)
. Placebo n = 16 : 71,09 (14,35)
. Valeur P : 0,002
(*) modification moyenne (médiane) depuis le début de la partie II

Deux études de phase III à long terme, non contrôlées, en ouvert, ont été réalisées. L'une d'elles était une étude de sécurité, de tolérance et d'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS. La durée totale de traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude était une étude en ouvert destinée à évaluer l'efficacité et la tolérance du canakinumab chez des patients japonais atteints de CAPS pendant 24 semaines, avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif principal était d'évaluer la proportion de patients sans rechute à la semaine 24, y compris les patients chez qui la dose avait été augmentée.

Dans l'analyse d'efficacité poolée de ces deux études, 65,6 % des patients n'ayant pas été préalablement traités par le canakinumab ont obtenu une réponse complète avec la dose de 150 mg ou 2 mg/kg, tandis que 85,2 % des patients obtenaient une réponse complète quelle que soit la dose. Parmi les patients traités par la dose de 600 mg ou 8 mg/kg (voire plus), 43,8 % ont obtenu une réponse complète. Une réponse complète a été observée moins fréquemment chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans (57,1 %) que chez les enfants plus âgés et les adultes. Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète, 89,3 % ont maintenu la réponse sans présenter de rechute.

L'expérience chez les patients ayant obtenu une réponse complète après escalade de dose jusqu'à 600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus forte pourrait être bénéfique chez les patients n'obtenant pas de réponse complète ou ne maintenant pas la réponse complète aux doses recommandées (dose de 150 mg ou 2 mg/kg chez les patients pesant > ou = 15 kg et < ou = 40 kg). La dose a été plus souvent augmentée chez les patients âgés de 2 à moins de 4 ans et chez les patients présentant des symptômes de NOMID/CINCA comparativement aux patients atteints de FCAS ou de MWS.

Un registre observationnel sur 6 ans a été mis en place afin de collecter des données à long terme sur la tolérance et l'efficacité du traitement par Ilaris dans la pratique clinique de routine chez des enfants et des adultes atteints de CAPS. L'étude a inclus 243 patients atteints de CAPS (dont 85 patients de moins de 18 ans). L'activité de la maladie a été évaluée comme absente ou modérée chez plus de 90% des patients à tous les moments d'évaluation au cours de l'étude, et les valeurs médianes des marqueurs sérologiques d'inflammation (CRP et SAA) étaient normaux (< 10 mg/litre) à tous les moments d'évaluation au cours de l'étude. Bien qu'environ 22% des patients ayant reçu Ilaris ait nécessité une adaptation de dose, seul un faible pourcentage de patients (1,2%) a interrompu le traitement par Ilaris en raison d'un manque d'efficacité.

- Population pédiatrique
Au total, 80 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans (dont la moitié environ ont été traités avec une posologie adaptée en fonction du poids) ont été inclus dans les études interventionnelles CAPS avec ce médicament. Globalement, il n'y a pas eu de différence cliniquement significative du profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance de ce médicament chez les patients pédiatriques comparativement à celui observé dans la population générale atteinte de CAPS. La majorité des patients pédiatriques ont obtenu une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs objectifs de l'inflammation (par exemple, SAA et CRP).

Une étude de 56 semaines, en ouvert, a été menée pour évaluer l'efficacité, la sécurité et le profil de tolérance de ce médicament chez des enfants atteints de CAPS, âgés de 4 ans et moins. Dix-sept patients (dont 6 patients âgés de moins de 2 ans) ont été évalués, après utilisation de doses initiales en fonction de leur poids de 2-8 mg/kg. Cette étude a également évalué l'effet du canakinumab sur le développement des anticorps après des vaccinations infantiles recommandées. Aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de moins de 2 ans et les patients âgés de 2 ans et plus. Tous les patients ayant reçu des vaccins non vivants recommandés par le calendrier vaccinal infantile (N=7), ont développé des niveaux d'anticorps protecteurs.


* TRAPS, HIDS/MKD et FMF

L'efficacité et la sécurité d'emploi de canakinumab dans le traitement de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF ont été démontrées par une seule étude pivotale de phase III en 4 parties (N2301) avec trois cohortes de maladies distinctes.

- Partie I : les patients de chaque cohorte âgés de 2 ans et plus ont été admis en période de sélection de 12 semaines au cours de laquelle on pouvait vérifier l'apparition d'une poussée de la maladie.
- Partie II : les patients présentant une poussée ont été randomisés pour une période de traitement de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, au cours de laquelle ils ont reçu soit 150 mg de canakinumab (2 mg/kg pour les patients pesant < ou = 40 kg) par voie sous-cutanée (s.c.) soit un placebo toutes les 4 semaines. Les patients âgés de > 28 jours mais < 2 ans ont été admis à participer directement à l'étude dans un bras ouvert de la Partie II en tant que patients non randomisés (et ont été exclus de l'analyse d'efficacité primaire).
- Partie III : les patients ayant reçu 16 semaines de traitement et classés comme répondeurs ont été à nouveau randomisés pendant une période en double aveugle de 24 semaines au cours de laquelle ils ont reçu canakinumab 150 mg (2 mg/kg pour les patients < ou = 40 kg) s.c. ou un placebo toutes les 8 semaines.
- Partie IV : tous les patients de la Partie III traités par canakinumab étaient éligibles pour participer à un programme d'extension du traitement en ouvert pendant une période de 72 semaines.

Un total de 185 patients âgés de 28 jours et plus ont été inclus et un total de 181 patients âgés de 2 ans et plus ont été randomisés dans la partie II de l'étude.

Le critère principal d'efficacité de la période de traitement randomisé (Partie II) était la proportion de répondeurs avec résolution de la poussée initiale le jour 15 au sein de chaque cohorte et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines (défini comme réponse complète). La résolution de la poussée initiale a été définie comme le fait d'avoir une évaluation globale par le médecin (EGM) du score d'activité de la maladie < 2 ("maladie minime ou absente") et un taux de protéine C réactive (CRP) dans les limites de la normale (< ou = 10 mg/l) ou une réduction > ou = 70 % par rapport à la valeur à l'inclusion. Une nouvelle poussée était définie comme étant un score EGM > ou = 2 ("maladie légère, modérée ou sévère") et un CRP > ou = 30 mg/l. Les critères d'évaluation secondaires, tous basés sur les résultats à la semaine 16 (fin de la Partie II), incluaient la proportion de patients ayant obtenu un score EGM < 2, la proportion de patients en rémission sérologique (définie comme CRP < ou = 10 mg/l), et la proportion de patients présentant un taux de protéine amyloïde sérique A (SAA) normalisé (défini comme SAA < ou = 10 mg/l).

Pour le critère principal d'efficacité, ce médicament était supérieur au placebo pour les trois cohortes de maladies. Ilaris a demontré également une efficacité supérieure comparativement au placebo pour les critères d'évaluation secondaires de EGM < 2 et CRP < ou = 10 mg/l dans les trois cohortes. Une proportion plus importante de patients présentaient un taux de SAA normalisé (< ou = 10 mg/l) la semaine 16 avec le traitement par ce médicament comparativement au placebo dans les trois cohortes, avec une différence statistiquement significative observée chez les patients atteints de TRAPS (Cf.ci-dessous présentant les résultats de l'étude).

Résumé de l'efficacité dans l'étude pivotale de phase III randomisée, contrôlée contre placebo (Partie II)

Critère principal (poussée de maladie) - Proportion de patients qui présentaient une disparition de la poussée initiale le jour 15 et qui ne présentaient pas de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines

- FMF
. Canakinumab n/N (%) :19/31 (61,29)
. Placebo n/N (%) : 2/32 (6,25)
. Valeur p : < 0,0001 (*)

- HIDS/MKD
. Canakinumab n/N (%) : 13/37 (35,14)
. Placebo n/N (%) : 2/35 (5,71)
. Valeur p : 0,0020 (*)

- TRAPS
. Canakinumab n/N (%) : 10/22 (45,45)
. Placebo n/N (%) : 2/24 (8,33)
. Valeur p : 0,0050 (*)

Critères d'évaluation secondaires (maladie et marqueurs inflammatoires)

Évaluation globale par le médecin < 2

- FMF
. Canakinumab n/N (%) : 20/31 (64,52)
. Placebo n/N (%) : 3/32 (9,38)
. Valeur p : < 0,0001 (**)

- HIDS/MKD
. Canakinumab n/N (%) : 17/37 (45,95)
. Placebo n/N (%) : v
. Valeur p : 0,0006 (**)

- TRAPS - Protéine C réactive < ou = 10 mg/l
. Canakinumab n/N (%) : 10/22 (45,45)
. Placebo n/N (%) : 1/24 (4,17)
. Valeur p : 0,0028 (**)

- FMF
. Canakinumab n/N (%) : 21/31 (67,74)
. Placebo n/N (%) : 2/32 (6,25)
. Valeur p : < 0,0001 (**)

- HIDS/MKD
. Canakinumab n/N (%) : 15/37 (40,54)
. Placebo n/N (%) : 2/35 (5,71)
. Valeur p : 0,0010 (**)

- TRAPS - Protéine amyloïde sérique A < ou = 10 mg/l
. Canakinumab n/N (%) : 8/22 (36,36)
. Placebo n/N (%) : 2/24 (8,33)
. Valeur p : 0,0149 (**)

- FMF
. Canakinumab n/N (%) : 8/31 (25,81)
. Placebo n/N (%) : 0/32 (0,00)
. Valeur p : 0,0286

- HIDS/MKD
. Canakinumab n/N (%) : 5/37 (13,51)
. Placebo n/N (%) : 1/35 (2,86)
. Valeur p : 0,0778

- TRAPS
. Canakinumab n/N (%) : 6/22 (27,27)
. Placebo n/N (%) : 0/24 (0,00)
. Valeur p : 0,0235 (**)

n = nombre de répondeurs ; N = nombre de patients évaluables
(*) Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du test exact de Fisher
(**) Indique une différence statistiquement significative (unilatérale) au niveau 0,025 sur la base du modèle de régression logistique avec le groupe traité et l'EGM, CRP ou SAA à l'inclusion, respectivement, en tant que variables explicatives pour chaque cohorte

- Augmentation de la dose
Dans la Partie II de l'étude, les patients traités par ce médicament qui présentaient une persistance de la maladie ont reçu une dose supplémentaire de 150 mg (ou de 2 mg/kg pour les patients < ou = 40 kg) au cours du premier mois. Cette dose supplémentaire a pu être administrée dès le 7e jour après la première dose de traitement. Tous les patients dont la dose a été augmentée ont continué de recevoir la dose augmentée de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients < ou = 40 kg) toutes les 4 semaines.

Dans une analyse exploratoire du critère principal, il a été observé que chez les patients présentant une réponse insuffisante après la première dose, une augmentation de la dose au cours du premier mois à une dose de 300 mg (ou 4 mg/kg) toutes les 4 semaines améliorait davantage le contrôle des poussées, réduisait l'activité de la maladie et ramenait la CRP et la SAA à des taux normaux.

- Patients pédiatriques :
Deux patients atteints de HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours mais de < 2 ans ont été inclus dans l'étude et ont reçu du canakinumab. Un patient présentait une résolution de la poussée initiale au jour 15 après avoir reçu une seule dose de canakinumab 2 mg/kg, mais a arrêté le traitement après cette première dose en raison d'évènements indésirables graves (pancytopénie et insuffisance hépatique). Ce patient présentait lors de l'inclusion dans l'étude un antécédent de purpura thrombocytopénique immun et une maladie associée à une fonction hépatique anormale. Le second patient a reçu une dose initiale de canakinumab de 2 mg/kg et une dose supplémentaire de 2 mg/kg la semaine 3, et a vu sa dose augmenter la semaine 5 pour recevoir une dose de 4 mg/kg administrée toutes les 4 semaines jusqu'à la fin de la Partie II de l'étude. La résolution de la poussée de la maladie a été atteinte la semaine 5 et le patient n'avait présenté aucune nouvelle poussée à la fin de la Partie II de l'étude (semaine 16).


* Maladie de Still

- AJIs
L'efficacité de canakinumab dans le traitement de l'AJIs active a été évaluée dans deux études pivotales (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à moins de 20 ans (âge moyen de 8,5 ans et durée moyenne de la maladie de 3,5 ans lors de l'inclusion) et étaient atteints de maladie active, définie comme au moins 2 articulations présentant une arthrite active, de la fièvre et un taux de CRP élevé.

- Etude G2305
L'étude G2305 était une étude de 4 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à court terme de canakinumab chez 84 patients randomisés pour recevoir une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab ou un placebo. L'objectif principal était la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30 % des critères de réponse pédiatrique de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l'absence de fièvre. Le traitement par Ilaris a amélioré tous les scores de réponse ACR pédiatrique versus placebo aux jours 15 et 29.

Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29

-> Jour 15
- Canakinumab (N =43)
. ACR 30 : 84%
. ACR 50 : 67 %
. ACR 70 : 61 %
. ACR 90 : 42 %
. ACR 100 : 33 %
. Maladie inactive : 33 %
- Placebo (N =41)
. ACR 30 : 10%
. ACR 50 : 5 %
. ACR 70 : 2 %
. ACR 90 : 0 %
. ACR 100 : 0 %
. Maladie inactive : 0%

-> Jour 29
- Canakinumab (N =43)
. ACR 30 : 81%
. ACR 50 : 79 %
. ACR 70 : 67 %
. ACR 90 : 47 %
. ACR 100 : 33 %
. Maladie inactive : 30 %
- Placebo (N =41)
. ACR 30 : 10%
. ACR 50 : 5 %
. ACR 70 : 2 %
. ACR 90 : 2 %
. ACR 100 : 2 %
. Maladie inactive : 0%

La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p < ou =0,0001)

Les résultats pour les différentes composantes de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les composantes systémiques et articulaires, étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations avec arthrite active et limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion a été respectivement de -67 % et -73 % avec canakinumab (N = 43) versus une modification médiane respectivement de 0 % et 0 % avec le placebo (N = 41). La modification moyenne du score de douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm) au jour 15 a été de -50,0 mm avec canakinumab (N = 43) versus +4,5 mm avec le placebo (N = 25). La modification moyenne du score de douleur chez les patients traités par Ilaris au jour 29 était cohérente avec les résultats précédents.

- Etude G2301
L'étude G2301 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de prévention des poussées par canakinumab. L'étude était composée de deux parties, avec deux critères principaux d'évaluation indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d'une poussée). Dans la partie I (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) de canakinumab administrés toutes les 4 semaines jusqu'à 32 semaines. Les patients de la partie II (en double aveugle) ont reçu soit Ilaris 4 mg/kg soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à la survenue de 37 poussées.

- Réduction progressive de la dose de corticoïdes :
Sur les 128 patients inclus au total dans la partie I qui recevaient des corticoïdes, 92 ont tenté une réduction progressive des corticoïdes. Cinquante-sept (62 %) des 92 patients ayant tenté une réduction progressive ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 (46 %) ont arrêté les corticoïdes.

- Délai de survenue d'une poussée :
Les patients traités par canakinumab dans la partie II ont obtenu une réduction de 64 % du risque de survenue d'une poussée par rapport aux patients du groupe placebo (risque relatif de 0,36 ; IC à 95 % : 0,17 à 0,75 ; p = 0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la partie II, qu'ils aient été randomisés pour recevoir le placebo ou le canakinumab, n'ont pas présenté de poussée au cours de la période d'observation (jusqu‘à 80 semaines au maximum).

- Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301
Le traitement par canakinumab a entraîné des améliorations cliniquement pertinentes des capacités physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l'étude G2305, l'amélioration moyenne des scores du questionnaire d'évaluation de la santé de l'enfant (Childhood Health Assessment Questionnaire) a été de 0,69 avec Ilaris versus placebo, ce qui représente 3,6 fois la différence minimale cliniquement pertinente de 0,19 (p = 0,0002). L'amélioration médiane entre l'inclusion et la fin de la partie I de l'étude G2301 a été de 0,88 (79 %). Des améliorations statistiquement significatives des scores du questionnaire sur la santé de l'enfant (Child Health Questionnaire-PF50) ont été rapportées avec canakinumab versus placebo dans l'étude G2305 (bien-être physique, p = 0,0012 ; bien-être psychosocial, p = 0,0017).

- Analyse d'efficacité poolée
Les données des 12 premières semaines de traitement par canakinumab dans les études G2305, G2301 et de l'étude d'extension ont été poolées afin d'évaluer le maintien de l'efficacité. Ces données ont montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composantes entre l'inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l'étude contrôlée contre placebo (G2305). A la semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 ont été de 70 %, 69 %, 61 %, 49 % et 30 % respectivement, et 28 % des patients avaient une maladie inactive (N = 178).

L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long terme en ouvert (étude en cours, données disponibles jusqu'à une durée médiane de suivi de 49 semaines). Dans cette étude, 25 patients ayant obtenu une forte réponse ACR pendant au moins 5 mois ont réduit leur dose de canakinumab à 2 mg/kg toutes les 4 semaines et ont maintenu une réponse ACR 100 pédiatrique tout au long de la période d'administration de la dose réduite (durée médiane de 32 semaines, 8-124 semaines).

Bien que limitées, les données issues des essais cliniques suggèrent que les patients ne répondant pas au tocilizumab ou à l'anakinra pourraient répondre au canakinumab.


* AJIs chez les jeunes adultes et MSA

L'efficacité de ce médicament dans un sous-groupe de jeunes adultes atteints d'AJIs et âgés de 16 à 20 ans était concordante avec l'efficacité observée chez des patients de moins de 16 ans. Selon des données de la littérature, le profil d'efficacité chez les patients atteints de MSA devrait être similaire à celui observé chez les patients atteints d'AJIs.


* Arthrite goutteuse

L'efficacité de canakinumab pour le traitement des crises aiguës d'arthrite goutteuse a été démontrée par deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre un produit actif, réalisées chez des patients présentant des crises d'arthrite goutteuse fréquentes (> ou = 3 crises au cours des 12 mois précédents) ne pouvant pas utiliser d'AINS ou de colchicine (en raison d'une contre-indication, d'une intolérance ou d'un manque d'efficacité). Les études ont duré 12 semaines, suivies d'une extension en double aveugle de 12 semaines. Au total, 225 patients ont été traités par canakinumab 150 mg en sous-cutané et 229 patients ont été traités par l'acétonide de triamcinolone (AT) 40 mg en intramusculaire lors de l'inclusion dans l'étude puis en cas de nouvelle crise. Le nombre moyen de crises d'arthrite goutteuse dans les 12 mois précédents était de 6,5. Plus de 85% des patients présentaient une comorbidité, tels que hypertension (60%), diabète (15%), maladie cardiaque ischémique (12%), et insuffisance rénale chronique de stade > ou = 3 (25%). Environ un tiers des patients (76 [33,8%] dans le groupe canakinumab et 84 [36,7%] dans le groupe acétonide de triamcinolone) présentait une incapacité documentée (intolérance, contre-indication, absence de réponse) à utiliser un AINS ou de la colchicine. Un traitement concomitant par THU a été rapporté par 42% des patients à l'entrée dans les études.

Les co-critères principaux d'évaluation étaient les suivants : (i) intensité de la douleur liée à l'arthrite goutteuse (échelle visuelle analogique, EVA) 72 heures après l'administration, et (ii) délai de survenue de la première nouvelle crise d'arthrite goutteuse.

Dans la population totale étudiée, l'intensité de la douleur a été statistiquement significativement plus faible avec canakinumab 150 mg qu'avec l'acétonide de triamcinolone à 72 heures. Canakinumab diminue également le risque de crises ultérieures (Cf. données ci-dessous).

Les résultats d'efficacité chez les patients ne pouvant utiliser ni AINS ni colchicine et qui bénéficiaient d'un THU, étaient en échec sous THU ou présentaient une contre-indication au THU (N=101) ont été cohérents avec ceux observés dans la population totale étudiée, avec une différence statistiquement significative versus acétonide de triamcinolone dans l'intensité de la douleur à 72 heures (-10,2 mm ; p=0,0208) et dans la réduction du risque de crises ultérieures (Risque relatif 0,39 ; p=0,0047 à 24 semaines)

Les résultats d'efficacité dans un sous-groupe plus restreint, limité aux utilisateurs de THU (N=62), sont présentés ci-dessous. Le traitement par canakinumab a entrainé une diminution de la douleur et a réduit le risque de crises ultérieures chez les patients traités par THU et qui ne pouvaient pas recevoir d'AINS ou de colchicine, bien que la différence observée versus acétonide de triamcinolone ait été moins prononcée que dans la population totale étudiée.

Efficacité dans la population totale étudiée et chez les patients traités par THU ne pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine

Critère d'évaluation de l'efficacité

-> Population totale étudiée ; N=454

- Efficacité du traitement des crises d'arthrite goutteuse mesurée à partir de l'intensité de la douleur (EVA) à 72 h
. Différence estimée des moyennes des moindres carrés par rapport à l'acétonide de triamcinolone : -10,7
. IC : (-15,4 ; -6,0)
. valeur de p, unilatérale : p < 0,0001 (*)

- Réduction du risque de crises ultérieures d'arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
. Risque relatif par rapport à l'acétonide de triamcinolone : : 0,44
. IC : (0,32 ; 0,60)
. valeur de p, unilatérale : p < 0,0001 (*)

-> Patients sous THU ne pouvant pas utiliser d'AINS et de colchicine N=62

- Efficacité du traitement des crises d'arthrite goutteuse mesurée à partir de l'intensité de la douleur (EVA) à 72 h
. Différence estimée des moyennes des moindres carrés par rapport à l'acétonide de triamcinolone : -3,8
. IC : (-16,7 ; 9,1)
. valeur de p, unilatérale : p = 0,2798

- Réduction du risque de crises ultérieures d'arthrite goutteuse mesurée à partir du délai de survenue de la première nouvelle crise (24 semaines)
. Risque relatif par rapport à l'acétonide de triamcinolone : : 0,71
. IC : (0,29 ; 1,77)
. valeur de p, unilatérale : p = 0,2337

(*) indique une valeur de p significative < 0.025

Les résultats de sécurité ont montré une augmentation de l'incidence des évènements indésirables pour le canakinumab comparativement à l'acétonide de triamcinolone, avec 66% vs 53% de patients ayant rapporté un évènement indésirable et 20% vs 10% de patients ayant rapporté un évènement indésirable infectieux sur 24 semaines.

- Population âgée
Dans l'ensemble, le profil d'efficacité, de sécurité d'emploi et de tolérance de canakinumab chez les patients âgés > ou = 65 ans a été comparable à celui des patients âgés < 65 ans.

- Patients sous traitement hypo-uricémiant (THU)
Dans les études cliniques, canakinumab a été administré sans encombre avec un THU. Dans la population totale étudiée, les patients sous THU ont montré une différence sous traitement moins prononcée à la fois de la réduction de la douleur et du risque de crises ultérieures en comparaison aux patients qui n'étaient pas sous THU.


* Immunogénicité

Des anticorps contre Ilaris ont été observés chez environ 1,5 %, 3 % et 2 % des patients traités par ce médicament respectivement pour un CAPS, pour une AJIs et pour une arthrite goutteuse. Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables n'a été observée.

Il n'a pas été détecté d'anticorps dirigés contre ce médicament chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF et traités aux doses de 150 mg et 300 mg pendant 16 semaines.


* Population pédiatrique

Le titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché a réalisé quatre plans d'investigation pédiatrique pour ce médicament (dans les CAPS, l'AJIs, la FMF - HIDS/MKD et les TRAPS respectivement). Les informations sur le produit ont été mises à jour pour inclure les résultats d'études réalisées avec Ilaris dans la population pédiatrique.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'arthrite goutteuse (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* CAPS

- Absorption
Le pic de concentration sérique (Cmax) du canakinumab a été atteint environ 7 jours après l'injection sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg chez des patients adultes atteints de CAPS. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASCinf après l'administration d'une dose unique de 150 mg en sous-cutané chez un patient adulte type atteint de CAPS (70 kg) ont été de 15,9 µg/ml et 708 microg x j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66 %. Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses compris entre 0,30 mg/kg et 10,0 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse ou de 150 mg à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs d'exposition prédites à l'état d'équilibre (Cmin EE, Cmax,EE, AUC,EE,8s) après une administration sous-cutanée de 150 mg (ou 2 mg/kg respectivement) toutes les 8 semaines ont été légèrement plus élevées dans la catégorie de poids de 40-70 kg (6,6 microg/ml, 24,3 microg/ml, 767 microg x j/ml) que dans les catégories de poids strictement inférieures à 40 kg (4,0 microg/ml, 19,9 microg/ml, 566 microg x j/ml) et strictement supérieures à 70 kg (4,6 microg/ml, 17,8 microg/ml, 545 microg x j/ml). Le taux d'accumulation attendu était de 1,3 après 6 mois d'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines.

- Distribution
Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (Vss) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 litres chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg.

- Elimination
La clairance apparente (CL/F) du canakinumab augmente avec le poids corporel. Elle a été estimée à 0,17 l/j chez un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 0,11 l/j chez un patient atteint d'AJIs pesant 33 kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS et les patients atteints d'AJIs.

Après administration répétée, il n'a été mis en évidence ni une augmentation de la clairance ni une modification au cours du temps des paramètres pharmacocinétiques du canakinumab. Il n'a été observé aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge lors de l'ajustement de la dose en fonction du poids.


* TRAPS, HIDS/MKD et FMF

La biodisponibilité chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF n'a pas été déterminée directement. La clairance apparente (CL/F) dans la population de patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF avec un poids corporel de 55 kg (0,14 l/d) était comparable à la population de patients atteints de CAPS avec un poids corporel de 70 kg (0,17 l/d). Le volume de distribution apparent (V/F) était de 4,96 l avec un poids corporel de 55 kg.
Après administration sous-cutanée répétée de 150 mg toutes les 4 semaines, il a été estimé que la concentration minimale de canakinumab à la semaine 16 (Cmin) était de 15,4 +/- 6,6 microgrammes/ml. L'ASCtau estimée à l'état d'équilibre était de 636,7 +/- 260,2 microgrammes x d/ml.


* Population atteinte de la maladie de Still (AJIs et MSA)

La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d'AJIs n'a pas été spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la population atteinte d'AJIs et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de distribution apparent par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Les rares données de pharmacocinétique (PK) chez les patients atteints de MSA suggèrent que la PK de canakinumab est similaire à celle observée chez les patients atteints d'AJIs et chez les autres populations de patients.

Après une administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le taux d'accumulation du canakinumab était de 1,6 chez les patients atteints d'AJIs. L'état d'équilibre était atteint après 110 jours. La moyenne globale attendue (± écart-type) pour la Cmin EE, Cmax,EE, et l'ASC,EE,4s était respectivement de 14,7 +/- 8,8 microg/ml, 36,5 +/- 14,9 microg/ml et 696,1 +/- 326,5 microg x j/ml.

L'ASCEE, 4s dans chaque groupe d'âge a été de 692, 615, 707 et 742 microg x j/ml pour les groupes d'âge respectifs de 2-3, 4-5, 6-11 et 12-19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition médiane inférieure (30-40%) était observée avec une Cmin EE (11,4 vs 19 µg/ml) et une ASC,EE (594 vs 880 microg x j/ml) pour la catégorie de poids la plus basse (< ou = 40 kg) vs la catégorie de poids la plus haute (> 40 kg).

L'analyse pharmacocinétique de population a montré que les propriétés pharmacocinétiques du canakinumab chez les jeunes adultes atteints d'AJIs âgés de 16 à 20 ans étaient similaires à celles observées chez les patients de moins de 16 ans. Les expositions au canakinumab prévues à l'état d'équilibre à une dose de 4 mg/kg (maximum 300 mg) chez des patients de plus de 20 ans étaient comparables à celle des patients AJIs de moins de 20 ans.


* Population atteinte d'arthrite goutteuse

La biodisponibilité du canakinumab chez les patients atteints d'arthrite goutteuse n'a pas été spécifiquement déterminée. La clairance apparente par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable dans la population atteinte d'arthrite goutteuse et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j/kg). L'exposition moyenne chez un patient type atteint d'arthrite goutteuse (93 kg) après l'administration d'une dose unique de 150 mg en sous-cutané (Cmax : 10,8 microg/ml et ASCinf : 495 microg x j/ml) a été plus faible que chez un patient type atteint de CAPS pesant 70 kg (15,9 µg/ml et 708 microg x j/ml). Cela est cohérent avec l'augmentation de la CL/F observée avec l'augmentation du poids corporel.

Le taux d'accumulation attendu était de 1,1 après l'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 12 semaines.


* Population pédiatrique

Les concentrations maximales de canakinumab ont été atteintes 2 à 7 jours (Tmax) après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg de canakinumab chez des patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus. La demi-vie terminale était comprise dans l'intervalle de 22,9 jours à 25,7 jours, similaire aux paramètres pharmacocinétiques observés chez l'adulte. Etablie à partir de l'analyse modèle pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab chez les enfants âgés de 2 à moins de 4 ans a été similaire à celle observée chez les patients âgés de 4 ans ou plus. Il a été estimé que le niveau d'absorption sous-cutanée diminuait avec l'âge et apparaissait être plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le Tmax était plus précoce (3,6 jours) chez les patients atteints d'AJIs les plus jeunes (2-3 ans) par rapports aux patients atteints d'AJIs les plus âgés (12-19 ans : Tmax de 6 jours). La biosdisponibilité (ASC,EE) n'était pas affectée.

Une analyse pharmacocinétique complémentaire a démontré que la pharmacocinétique du canakinumab chez 6 patients pédiatriques atteints de CAPS âgés de moins de 2 ans était similaire à la pharmacocinétique chez les patients âgés de 2-4 ans. Sur la base de l'analyse de modélisation pharmacocinétique de population, les expositions attendues après une dose de 2 mg/kg étaient comparables au sein des groupes CAPS d'âge pédiatrique, mais étaient environ 40% plus faibles chez les patients pédiatriques de très faible poids (par exemple, 10 kg) que chez les patients adultes (dose de 150 mg). Ceci est cohérent avec les observations d'exposition plus élevée dans les groupes de poids corporel plus élevé des patients CAPS.

Chez les patients atteints de TRAPS, HIDS/MKD et de FMF, les paramètres d'exposition (concentrations résiduelles) étaient comparables au sein des groupes d'âge de 2 à < 20 ans après administration sous-cutanée de canakinumab 2 mg/kg toutes les 4 semaines.

Les propriétés pharmacocinétiques sont similaires dans les populations pédiatriques atteintes de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et d'AJIs.


* Population âgée

Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques basée sur la clairance ou le volume de distribution n'a été observée entre les patients âgés et les patients adultes âgés < 65 ans.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de réactivité croisée, de toxicité par administration répétée, d'immunotoxicité, de toxicité sur la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude formelle de cancérogenèse avec le canakinumab n'a été réalisée.