Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, code ATC : non encore attribué


* Mécanisme d'action

On sait que le cancer de la prostate est sensible aux androgènes et qu'il répond à l'inhibition du signal des récepteurs des androgènes. Malgré des concentrations faibles voire non détectables d'androgènes sériques, la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes continue à favoriser la progression de la maladie. La stimulation de la croissance des cellules tumorales via les récepteurs des androgènes nécessite une translocation nucléaire et une liaison à l'ADN. L'enzalutamide est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui en bloque plusieurs étapes. L'enzalutamide inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs, il inhibe la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation sur l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes et dans les cellules prostatiques cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par l'enzalutamide ralentit la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose ainsi qu'une régression tumorale. Dans les études précliniques, l'enzalutamide n'a pas montré d'activité agoniste sur les récepteurs aux androgènes.


* Effets pharmacodynamiques

Dans le cadre d'une étude clinique de phase 3, menée chez des patients chez lesquels une chimiothérapie préalable au docétaxel avait échoué, 54% des patients traités avec l'enzalutamide ont présenté une diminution d'au moins 50% des taux de PSA par rapport à la valeur initiale, contre 1,5% des patients ayant reçu le placebo.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de l'enzalutamide ont été évaluées chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, ayant reçu du docétaxel et qui étaient traités par un analogue de la GnRH ou qui avaient subi une orchidectomie, dans le cadre d'une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo.

Un total de 1199 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et recevaient soit l'enzalutamide par voie orale à une dose de 160 mg une fois par jour (N=800), soit un placebo une fois par jour (N=399).
Les patients pouvaient prendre de la prednisone, si besoin.

Les patients étaient traités dans les 2 bras de l'étude jusqu'à la progression de la maladie (définie par une progression radiographique confirmée ou par l'apparition d'un événement osseux), jusqu'à l'instauration d'un nouveau traitement systémique antinéoplasique, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la décision d'interrompre le traitement.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales suivantes des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (intervalle de 41-92 ans) et la distribution par appartenance ethnique était de 92,7% de Caucasiens, 3,9% de sujets d'origine ethnique noire, 1,1% de sujets d'origine ethnique asiatique et 2,1% de sujets d'autres groupes ethniques. L'indice de performance à l'échelle ECOG était de 0-1 chez 91,5% des patients et de 2 chez 8,5% des patients ; 28,4% présentaient un score au Questionnaire concis sur la douleur (Brief Pain Inventory) > ou = 4 (moyenne des pires douleurs rapportées par le patient au cours des dernières 24 heures calculée pendant les sept jours précédant la randomisation). La majorité (91,2%) des patients présentaient des métastases osseuses et 23,2% montraient une atteinte viscérale pulmonaire et/ou hépatique.

L'analyse intermédiaire prédéfinie dans le protocole après 520 décès a montré une supériorité statistiquement significative de la médiane de survie globale chez les patients traités avec l'enzalutamide par rapport à ceux traités avec le placebo (Cf. données ci-dessous).


Survie globale des patients traités par l'enzalutamide ou sous placebo (Analyse en intention de traiter)
enzalutamide (N=800)
. Décès (%) : 308 (38,5%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : 18,4 (17,3 ; Non atteint)
. p (a) : < 0,0001
. Risque relatif (IC à 95%) : 0,631 (0,529 ; 0,752)

placebo (N=399)
. Décès (%) : 212 (53,1%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : 13,6 (11,3 ; 15,8)
. p (a) : < 0,0001
. Risque relatif (IC à 95%) : 0,631 (0,529 ; 0,752)

(a) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank stratifié selon le statut de score de performance ECOG (0-1 versus 2) et selon le score moyen de douleur (< 4 versus > ou = 4)
(b) Le risque relatif est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié ; un risque relatif < 1 est en faveur de l'enzalutamide

Figure 1 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier (Analyse en intention de traiter) (Cf. RCP)

L'analyse de survie en sous-groupes a montré un avantage de survie constant pour le traitement avec
l'enzalutamide (Cf. Figure 2)

Figure 2 : Survie globale par sous-groupe – Hazard Ratio et intervalle de confiance à 95% (Cf. RCP)

Outre l'amélioration observée au niveau de la survie globale, les critères d'évaluation secondaires de l'étude, décrits ci-dessous, étaient en faveur de l'enzalutamide et étaient statistiquement significatifs après ajustement en analyse multivariée :

La survie sans progression radiographique était de 8,3 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 2,9 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,404 ; IC à 95% : [0,350 – 0,466]) ; p < 0,0001).

Les diminutions confirmées du taux de PSA de 50% ou de 90% étaient de 54,0% et 24,8% chez les patients traités par l'enzalutamide et de 1,5% et 0,9% chez les patients sous placebo (p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à progression du taux de PSA était de 8,3 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 3,0 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,248 ; IC à 95% : [0,204 ; 0,303] ; p < 0,0001).

Le délai médian jusqu'au premier événement osseux ("skeletal-related event", SRE) était de 16,7 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 13,3 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,688 ; IC à 95% : [0,566 ; 0,835] ; p < 0,0001). Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
Le taux de réponse en termes de qualité de vie (Évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux -
Prostate ; FACT-P pour "Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate") était de 43,2% pour les patients traités par l'enzalutamide de 18,3% pour les patients sous placebo (p < 0,0001).

Le taux de réponse radiographique objective, évaluée par l'investigateur (définie comme la somme des réponses partielles et complètes) pour les patients traités par l'enzalutamide était de 28,9% contre un taux de réponse objective de 3,8% pour les patients sous placebo (p < 0,0001).

Le risque de progression de la douleur était réduit de 44% pour les patients traités par l'enzalutamide par rapport aux patients sous placebo (RR = 0,56 ; IC à 95% : [0,41 ; 0,78] ; p = 0,0004). Le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par l'enzalutamide. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur audessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.

La diminution de la mortalité globale a été obtenue alors que la proportion de patients ayant reçu une chimiothérapie ultérieure était supérieure dans le groupe placebo (61.4 % vs. 42%) : abiraterone [24.3% vs. 20.9%], cabazitaxel [13.8% vs. 9.8%], - docetaxel [14.3% vs. 8.5%], mitoxantrone [8.0% vs. 2.6%], et mitoxantrone hydrochloride [3.0% vs. 0.0% ].

Il n'y a pas de données chez les patients traités antérieurement par abiratérone (critère d'exclusion) et patients avaient reçu un traitement antérieur cabazitaxeldans l'étude AFFIRM.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'enzalutamide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le cancer de la prostate (Cf. rubrique "Posologie").

La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des patients atteints de cancer de la prostate et chez des sujets sains de sexe masculin. La demi-vie terminale moyenne (t1/2) de l'enzalutamide chez les patients, après une dose orale unique, est de 5,8 jours (intervalle compris entre 2,8 et 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint en un mois environ. En cas d'administration orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule environ 8,3 fois par rapport à une dose unique. Les fluctuations journalières des concentrations plasmatiques sont faibles (le rapport entre la concentration maximale et minimale est de 1,25). La clairance de l'enzalutamide se fait principalement via le métabolisme hépatique, en produisant un métabolite actif circulant à une concentration plasmatique environ identique à celle de l'enzalutamide.


* Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'enzalutamide chez les patients s'observent 1 à 2 heures après l'administration. Sur la base d'une étude de bilan de masse menée chez l'homme, l'absorption orale de l'enzalutamide est estimée à au moins 84,2%. L'enzalutamide n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux P-gp ou BCRP. À l'équilibre, les valeurs de Cmax moyennes pour l'enzalutamide et son métabolite actif
sont respectivement de 16,6 microgrammes/ml (CV de 23 %) et de 12,7 microgrammes/ml (CV de 30%).

Les aliments n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur le niveau d'absorption. Lors des études cliniques,
l'enzalutamide a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture.


* Distribution

Le volume de distribution apparent (VAD) moyen de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 110 L (CV de 29 %). Le volume de distribution de l'enzalutamide est plus élevé que le volume d'eau total de l'organisme, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Des études menées chez les rongeurs indiquent que l'enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hématoencéphalique.

L'enzalutamide est lié à 97% - 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques.


* Biotransformation

L'enzalutamide est fortement métabolisé. Il existe deux métabolites majeurs dans le plasma humain : le N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé d'acide carboxylique (inactif). L'enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4/5 (Cf. rubrique "Interactions"), lesquels jouent tous deux un rôle dans la formation du métabolite actif. L'enzalutamide n'est pas métabolisé in vitro par le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C18, le CYP2C19, le CYP2D6 ou le CYP2E1.

Les études in vitro montrent que l'enzalutamide et/ou son métabolite actif sont des inhibiteurs du CYP2C8 et du
CYP2C19, avec des effets inhibiteurs moindres sur le CYP2B6 et le CYP2C9. En conditions d'utilisation clinique, l'enzalutamide est un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19 et n'a aucun effet cliniquement significatif sur le CYP2C8 (Cf. rubrique "Interactions").


* Élimination

La clairance apparente (Cl) moyenne de l'enzalutamide chez les patients est comprise entre 0,520 et 0,564 l/h.

Après une administration orale d'enzalutamide marqué au C14, 84,6% de la radioactivité sont retrouvés dans les 77 jours suivant la dose : 71,0% sont récupérés dans l'urine (principalement sous la forme du métabolite inactif, avec des traces d'enzalutamide et du métabolite actif) et 13,6% sont retrouvés dans les selles (0,39% de la dose sous forme d'enzalutamide inchangé).

Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide n'est pas un substrat du polypeptide transporteur d'anion organique 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, ou du transporteur de cation organique 1 (OCT1).

Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide et ses métabolites majeurs n'inhibent pas les transporteurs suivants à des concentrations cliniquement significatives : OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, transporteur d'anion organique 1 (OAT1) ou OAT3.


* Linéarité

Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de dose dans l'intervalle posologique allant de 40 à 160 mg n'a été observé. Les valeurs de Cmin à l'équilibre de l'enzalutamide et du métabolite actif chez chaque patient sont restées constantes pendant plus d'un an de traitement chronique, ce qui démontre une pharmacocinétique linéaire dans le temps une fois que l'état d'équilibre est atteint.


* Patients atteints d'insuffisance rénale

Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été réalisée pour l'enzalutamide. Les patients présentant une créatinine sérique > 177 micromol/l (2 mg/dl) ont été exclus des essais cliniques. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients qui présentent des valeurs de clairance de la créatinine (Cl Cr) calculées > ou = 30 ml/min (estimées par la formule de
Cockcroft et Gault).

L'enzalutamide n'a pas été évalué chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou de maladie rénale terminale. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de manière significative par une hémodialyse intermittente ou une dialyse péritonéale continue ambulatoire (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique initiale légère (N=6) ou modérée (N=8) (respectivement Classe A et B de Child-Pugh) ainsi que chez 14 sujets témoins correspondants présentant une fonction hépatique normale. Après une dose orale unique de 160 mg d'enzalutamide, les paramètres d'exposition pour l'enzalutamide ont augmenté respectivement d'environ 24% et 29% chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée, par rapport aux sujets témoins sains. L'insuffisance hépatique a induit des effets minimes similaires sur l'ASC du métabolite actif. De manière générale, ces résultats suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique initiale légère ou modérée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ont été exclus des études cliniques (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi").


* Personnes âgées

Des 800 patients inclus dans l'étude de phase 3 ayant reçu l'enzalutamide, 568 patients (71%) étaient âgés de 65 ans et plus et 199 patients (25%) étaient âgés de 75 ans et plus. Il n'a pas observé de différences globales de sécurité ou d'efficacité entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. Sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de la population pour l'âge, les âges extrêmes de l'étude AFFIRM de 41 et de 92 ans ont été comparés à l'âge de 69 ans (âge médian des patients de cette étude). Par rapport à la clairance apparente d'un individu âgé de 69 ans, les individus de 41 et 92 ans étaient associés respectivement à une augmentation de 4% et une diminution de 2% de la clairance apparente. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

L'enzalutamide n'a pas fait l'objet d'études de toxicologie des fonctions de la reproduction ou du développement mais lors d'études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4 et 13 semaines), il a été observé une atrophie, une aspermie/hypospermie et une hypertrophie/hyperplasie au niveau de l'appareil reproducteur, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide. Dans les études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4 et 13 semaines), les modifications observées au niveau des organes reproducteurs associées à l'enzalutamide étaient des diminutions du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l'épididyme. Les autres modifications du tissu reproducteur comprenaient une hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse et une atrophie des vésicules séminales chez le rat et une hypospermie testiculaire et une dégénérescence des tubules séminifères chez le chien. Des différences entre mâles et femelles ont été observées au niveau des glandes mammaires (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Les modifications des organes reproducteurs concordaient, pour les deux espèces, avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide et ont disparu ou se sont partiellement résolues après une période de récupération de 8 semaines. Il n'a été observé aucune autre modification importante d'un point de vue clinique ou histopathologique dans tout autre système d'organes, y compris le foie, et ce pour les deux espèces.

L'enzalutamide n'a pas induit de mutations au niveau du test de mutagenèse microbienne (Ames) et n'a pas montré d'effet clastogène tant au niveau du test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris qu'au niveau du test du micronoyau in vivo chez la souris. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'enzalutamide. L'enzalutamide n'était pas phototoxique in vitro.

- Évaluation du risque environnemental
L'exposition environnementale prédite à l'enzalutamide est très faible et il n'existe pas d'autres problèmes environnementaux. Il n'est pas attendu de risque pour l'environnement dû à l'utilisation de l'enzalutamide conformément à la prescription chez les patients.