Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, code ATC : non encore attribué
* Mécanisme d'action
On sait que le cancer de la prostate est sensible aux androgènes et qu'il répond à l'inhibition du signal des récepteurs des androgènes. Malgré des concentrations faibles voire non détectables d'androgènes sériques, la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes continue à favoriser la progression de la maladie. La stimulation de la croissance des cellules tumorales via les récepteurs des androgènes nécessite une translocation nucléaire et une liaison à l'ADN. L'enzalutamide est un inhibiteur puissant de la voie de signalisation des récepteurs aux androgènes, qui en bloque plusieurs étapes. L'enzalutamide inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes à leurs récepteurs, il inhibe la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe leur fixation sur l'ADN, même en cas de surexpression des récepteurs aux androgènes et dans les cellules prostatiques cancéreuses résistantes aux anti-androgènes. Le traitement par l'enzalutamide ralentit la croissance des cellules prostatiques cancéreuses et peut induire leur apoptose ainsi qu'une régression tumorale. Dans les études précliniques, l'enzalutamide n'a pas montré d'activité agoniste sur les récepteurs aux androgènes.
* Effets pharmacodynamiques
Dans le cadre d'une étude clinique de phase 3, menée chez des patients chez lesquels une chimiothérapie préalable au docétaxel avait échoué, 54% des patients traités avec l'enzalutamide ont présenté une diminution d'au moins 50% des taux de PSA par rapport à la valeur initiale, contre 1,5% des patients ayant reçu le placebo.
* Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité de l'enzalutamide ont été évaluées chez des patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, ayant reçu du docétaxel et qui étaient traités par un analogue de la GnRH ou qui avaient subi une orchidectomie, dans le cadre d'une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo.
Un total de 1199 patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 et recevaient soit l'enzalutamide par voie orale à une dose de 160 mg une fois par jour (N=800), soit un placebo une fois par jour (N=399).
Les patients pouvaient prendre de la prednisone, si besoin.
Les patients étaient traités dans les 2 bras de l'étude jusqu'à la progression de la maladie (définie par une progression radiographique confirmée ou par l'apparition d'un événement osseux), jusqu'à l'instauration d'un nouveau traitement systémique antinéoplasique, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à la décision d'interrompre le traitement.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales suivantes des patients étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 69 ans (intervalle de 41-92 ans) et la distribution par appartenance ethnique était de 92,7% de Caucasiens, 3,9% de sujets d'origine ethnique noire, 1,1% de sujets d'origine ethnique asiatique et 2,1% de sujets d'autres groupes ethniques. L'indice de performance à l'échelle ECOG était de 0-1 chez 91,5% des patients et de 2 chez 8,5% des patients ; 28,4% présentaient un score au Questionnaire concis sur la douleur (Brief Pain Inventory) > ou = 4 (moyenne des pires douleurs rapportées par le patient au cours des dernières 24 heures calculée pendant les sept jours précédant la randomisation). La majorité (91,2%) des patients présentaient des métastases osseuses et 23,2% montraient une atteinte viscérale pulmonaire et/ou hépatique.
L'analyse intermédiaire prédéfinie dans le protocole après 520 décès a montré une supériorité statistiquement significative de la médiane de survie globale chez les patients traités avec l'enzalutamide par rapport à ceux traités avec le placebo (Cf. données ci-dessous).
Survie globale des patients traités par l'enzalutamide ou sous placebo (Analyse en intention de traiter)
enzalutamide (N=800)
. Décès (%) : 308 (38,5%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : 18,4 (17,3 ; Non atteint)
. p (a) : < 0,0001
. Risque relatif (IC à 95%) : 0,631 (0,529 ; 0,752)
placebo (N=399)
. Décès (%) : 212 (53,1%)
. Survie médiane (mois) (IC à 95%) : 13,6 (11,3 ; 15,8)
. p (a) : < 0,0001
. Risque relatif (IC à 95%) : 0,631 (0,529 ; 0,752)
(a) La valeur de p est dérivée d'un test du log-rank stratifié selon le statut de score de performance ECOG (0-1 versus 2) et selon le score moyen de douleur (< 4 versus > ou = 4)
(b) Le risque relatif est dérivé d'un modèle à risques proportionnels stratifié ; un risque relatif < 1 est en faveur de l'enzalutamide
Figure 1 : Courbes de survie globale de Kaplan-Meier (Analyse en intention de traiter) (Cf. RCP)
L'analyse de survie en sous-groupes a montré un avantage de survie constant pour le traitement avec
l'enzalutamide (Cf. Figure 2)
Figure 2 : Survie globale par sous-groupe – Hazard Ratio et intervalle de confiance à 95% (Cf. RCP)
Outre l'amélioration observée au niveau de la survie globale, les critères d'évaluation secondaires de l'étude, décrits ci-dessous, étaient en faveur de l'enzalutamide et étaient statistiquement significatifs après ajustement en analyse multivariée :
La survie sans progression radiographique était de 8,3 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 2,9 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,404 ; IC à 95% : [0,350 – 0,466]) ; p < 0,0001).
Les diminutions confirmées du taux de PSA de 50% ou de 90% étaient de 54,0% et 24,8% chez les patients traités par l'enzalutamide et de 1,5% et 0,9% chez les patients sous placebo (p < 0,0001). Le temps médian jusqu'à progression du taux de PSA était de 8,3 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 3,0 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,248 ; IC à 95% : [0,204 ; 0,303] ; p < 0,0001).
Le délai médian jusqu'au premier événement osseux ("skeletal-related event", SRE) était de 16,7 mois pour les patients traités par l'enzalutamide et de 13,3 mois pour les patients sous placebo (RR = 0,688 ; IC à 95% : [0,566 ; 0,835] ; p < 0,0001). Un événement osseux était défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression médullaire ou une modification du traitement antinéoplasique pour traiter les douleurs osseuses.
Le taux de réponse en termes de qualité de vie (Évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux -
Prostate ; FACT-P pour "Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate") était de 43,2% pour les patients traités par l'enzalutamide de 18,3% pour les patients sous placebo (p < 0,0001).
Le taux de réponse radiographique objective, évaluée par l'investigateur (définie comme la somme des réponses partielles et complètes) pour les patients traités par l'enzalutamide était de 28,9% contre un taux de réponse objective de 3,8% pour les patients sous placebo (p < 0,0001).
Le risque de progression de la douleur était réduit de 44% pour les patients traités par l'enzalutamide par rapport aux patients sous placebo (RR = 0,56 ; IC à 95% : [0,41 ; 0,78] ; p = 0,0004). Le temps médian jusqu'à progression de la douleur était de 13,8 mois pour les patients sous placebo et non atteint pour les patients traités par l'enzalutamide. La progression de la douleur était définie par une augmentation de la douleur audessus de la valeur initiale (évaluée par le questionnaire FACT-P), cette augmentation étant confirmée par une deuxième évaluation, effectuée dans les 3 semaines ou plus.
La diminution de la mortalité globale a été obtenue alors que la proportion de patients ayant reçu une chimiothérapie ultérieure était supérieure dans le groupe placebo (61.4 % vs. 42%) : abiraterone [24.3% vs. 20.9%], cabazitaxel [13.8% vs. 9.8%], - docetaxel [14.3% vs. 8.5%], mitoxantrone [8.0% vs. 2.6%], et mitoxantrone hydrochloride [3.0% vs. 0.0% ].
Il n'y a pas de données chez les patients traités antérieurement par abiratérone (critère d'exclusion) et patients avaient reçu un traitement antérieur cabazitaxeldans l'étude AFFIRM.
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'enzalutamide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le cancer de la prostate (Cf. rubrique "Posologie").
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Cette monographie a été revue le : 05/03/2013
| Voie(s) d'administration : |
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| Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Capsule molle. |
| Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
ENVELOPPE DE LA CAPSULE Excipient(s)
ENCRE D'IMPRESSION Excipient(s)
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| Précision(s) composition : |
| Chaque capsule molle contient 40 mg d'enzalutamide. - Excipient(s) à effet notoire : Chaque capsule contient 52,4 mg de sorbitol. Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi". |
Référence(s) officielle(s) : Ampliation ATU 01/02/2013
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La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des patients atteints de cancer de la prostate et chez des sujets sains de sexe masculin. La demi-vie terminale moyenne (t1/2) de l'enzalutamide chez les patients, après une dose orale unique, est de 5,8 jours (intervalle compris entre 2,8 et 10,2 jours) et l'état d'équilibre est atteint en un mois environ. En cas d'administration orale quotidienne, l'enzalutamide s'accumule environ 8,3 fois par rapport à une dose unique. Les fluctuations journalières des concentrations plasmatiques sont faibles (le rapport entre la concentration maximale et minimale est de 1,25). La clairance de l'enzalutamide se fait principalement via le métabolisme hépatique, en produisant un métabolite actif circulant à une concentration plasmatique environ identique à celle de l'enzalutamide. * Absorption Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'enzalutamide chez les patients s'observent 1 à 2 heures après l'administration. Sur la base d'une étude de bilan de masse menée chez l'homme, l'absorption orale de l'enzalutamide est estimée à au moins 84,2%. L'enzalutamide n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux P-gp ou BCRP. À l'équilibre, les valeurs de Cmax moyennes pour l'enzalutamide et son métabolite actif sont respectivement de 16,6 microgrammes/ml (CV de 23 %) et de 12,7 microgrammes/ml (CV de 30%). Les aliments n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur le niveau d'absorption. Lors des études cliniques, l'enzalutamide a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture. * Distribution Le volume de distribution apparent (VAD) moyen de l'enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 110 L (CV de 29 %). Le volume de distribution de l'enzalutamide est plus élevé que le volume d'eau total de l'organisme, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Des études menées chez les rongeurs indiquent que l'enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hématoencéphalique. L'enzalutamide est lié à 97% - 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques. * Biotransformation L'enzalutamide est fortement métabolisé. Il existe deux métabolites majeurs dans le plasma humain : le N-desméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé d'acide carboxylique (inactif). L'enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4/5 (Cf. rubrique "Interactions"), lesquels jouent tous deux un rôle dans la formation du métabolite actif. L'enzalutamide n'est pas métabolisé in vitro par le CYP1A1, le CYP1A2, le CYP2A6, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C18, le CYP2C19, le CYP2D6 ou le CYP2E1. Les études in vitro montrent que l'enzalutamide et/ou son métabolite actif sont des inhibiteurs du CYP2C8 et du CYP2C19, avec des effets inhibiteurs moindres sur le CYP2B6 et le CYP2C9. En conditions d'utilisation clinique, l'enzalutamide est un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19 et n'a aucun effet cliniquement significatif sur le CYP2C8 (Cf. rubrique "Interactions"). * Élimination La clairance apparente (Cl) moyenne de l'enzalutamide chez les patients est comprise entre 0,520 et 0,564 l/h. Après une administration orale d'enzalutamide marqué au C14, 84,6% de la radioactivité sont retrouvés dans les 77 jours suivant la dose : 71,0% sont récupérés dans l'urine (principalement sous la forme du métabolite inactif, avec des traces d'enzalutamide et du métabolite actif) et 13,6% sont retrouvés dans les selles (0,39% de la dose sous forme d'enzalutamide inchangé). Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide n'est pas un substrat du polypeptide transporteur d'anion organique 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, ou du transporteur de cation organique 1 (OCT1). Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide et ses métabolites majeurs n'inhibent pas les transporteurs suivants à des concentrations cliniquement significatives : OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, transporteur d'anion organique 1 (OAT1) ou OAT3. * Linéarité Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de dose dans l'intervalle posologique allant de 40 à 160 mg n'a été observé. Les valeurs de Cmin à l'équilibre de l'enzalutamide et du métabolite actif chez chaque patient sont restées constantes pendant plus d'un an de traitement chronique, ce qui démontre une pharmacocinétique linéaire dans le temps une fois que l'état d'équilibre est atteint. * Patients atteints d'insuffisance rénale Aucune étude sur l'insuffisance rénale n'a été réalisée pour l'enzalutamide. Les patients présentant une créatinine sérique > 177 micromol/l (2 mg/dl) ont été exclus des essais cliniques. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients qui présentent des valeurs de clairance de la créatinine (Cl Cr) calculées > ou = 30 ml/min (estimées par la formule de Cockcroft et Gault). L'enzalutamide n'a pas été évalué chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou de maladie rénale terminale. Il est peu probable que l'enzalutamide soit éliminé de manière significative par une hémodialyse intermittente ou une dialyse péritonéale continue ambulatoire (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Patients atteints d'insuffisance hépatique La pharmacocinétique de l'enzalutamide a été étudiée chez des sujets atteints d'une insuffisance hépatique initiale légère (N=6) ou modérée (N=8) (respectivement Classe A et B de Child-Pugh) ainsi que chez 14 sujets témoins correspondants présentant une fonction hépatique normale. Après une dose orale unique de 160 mg d'enzalutamide, les paramètres d'exposition pour l'enzalutamide ont augmenté respectivement d'environ 24% et 29% chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée, par rapport aux sujets témoins sains. L'insuffisance hépatique a induit des effets minimes similaires sur l'ASC du métabolite actif. De manière générale, ces résultats suggèrent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique initiale légère ou modérée (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). Les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ont été exclus des études cliniques (Cf. rubriques "Posologie" et "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Personnes âgées Des 800 patients inclus dans l'étude de phase 3 ayant reçu l'enzalutamide, 568 patients (71%) étaient âgés de 65 ans et plus et 199 patients (25%) étaient âgés de 75 ans et plus. Il n'a pas observé de différences globales de sécurité ou d'efficacité entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. Sur la base de l'analyse de pharmacocinétique de la population pour l'âge, les âges extrêmes de l'étude AFFIRM de 41 et de 92 ans ont été comparés à l'âge de 69 ans (âge médian des patients de cette étude). Par rapport à la clairance apparente d'un individu âgé de 69 ans, les individus de 41 et 92 ans étaient associés respectivement à une augmentation de 4% et une diminution de 2% de la clairance apparente. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé. |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
L'enzalutamide n'a pas fait l'objet d'études de toxicologie des fonctions de la reproduction ou du développement mais lors d'études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4 et 13 semaines), il a été observé une atrophie, une aspermie/hypospermie et une hypertrophie/hyperplasie au niveau de l'appareil reproducteur, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide. Dans les études menées chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4 et 13 semaines), les modifications observées au niveau des organes reproducteurs associées à l'enzalutamide étaient des diminutions du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l'épididyme. Les autres modifications du tissu reproducteur comprenaient une hypertrophie/hyperplasie de l'hypophyse et une atrophie des vésicules séminales chez le rat et une hypospermie testiculaire et une dégénérescence des tubules séminifères chez le chien. Des différences entre mâles et femelles ont été observées au niveau des glandes mammaires (atrophie chez les mâles et hyperplasie lobulaire chez les femelles). Les modifications des organes reproducteurs concordaient, pour les deux espèces, avec l'activité pharmacologique de l'enzalutamide et ont disparu ou se sont partiellement résolues après une période de récupération de 8 semaines. Il n'a été observé aucune autre modification importante d'un point de vue clinique ou histopathologique dans tout autre système d'organes, y compris le foie, et ce pour les deux espèces. L'enzalutamide n'a pas induit de mutations au niveau du test de mutagenèse microbienne (Ames) et n'a pas montré d'effet clastogène tant au niveau du test cytogénétique in vitro sur les cellules de lymphome de souris qu'au niveau du test du micronoyau in vivo chez la souris. Aucune étude à long terme n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l'enzalutamide. L'enzalutamide n'était pas phototoxique in vitro. - Évaluation du risque environnemental L'exposition environnementale prédite à l'enzalutamide est très faible et il n'existe pas d'autres problèmes environnementaux. Il n'est pas attendu de risque pour l'environnement dû à l'utilisation de l'enzalutamide conformément à la prescription chez les patients. |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
| Groupe générique(s) : Néant |
| Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
Recommandations et protocoles thérapeutiques ansm, HAS, INCa
| AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION | |
| ENZALUTAMIDE PUT 2013 | |
| CANCER DE LA PROSTATE - GUIDE MEDECIN | |
| CANCER DE LA PROSTATE - GUIDE PATIENT |
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* Conditions de prescriptions et de délivrance Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. - Arrêté du 16 décembre 2013 portant classement sur la liste des substances vénéneuses (JO du 21/12/2013) : Liste I. * Rétrocession - Arrêté du 6 mai 2013 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 14/05/2013) |
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| Référence(s) officielle(s): Journal Officiel 21/12/2013 | |
| Code UCD13 : | 3400893912492 |
| Code UCD7 : | 9391249 |
| Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
| Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
| Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
Présentation (S) :
| Code CIP13 | 3400958932731 |
| Code CIP7 | 5893273 |
| Commercialisation | Supprimé le 01/11/2013 |
| Agrément collectivités/date JO | Non |
| Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
| Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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| Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
| Nb unités de prise par conditionnement primaire | 120 CAPSULE(S) MOLLE(S) par FLACON(S) |
| Matériau(x) |
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* Nature et contenu de l'emballage |
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| Présentation unitaire | NON |
| Référence(s) bibliographique(s) | |
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| Conditions de délivrance |
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| Référence(s) officielle(s): Journal Officiel 21/12/2013 | |
| Statut de la présentation |
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ATU de cohorte 01/02/2013 |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
| 1. Prix en officine ville | |
| Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
| Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
| 2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
| Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
| Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
| 1. Ville | |
| Taux de remboursement |
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| 2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
| Taux de remboursement |
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| Statut(s) du remboursement |
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| SMR spécifique de cette présentation | NON |
| Modalité(s) de dispensation |
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* Rétrocession |
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| Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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| Référence(s) officielles(s) : Ampliation ATU 01/02/2013 | |
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Ce médicament est idniqué dans le traitement des hommes adultes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant progressé après au moins une chimiothérapie préalable contenant du docétaxel et pour lesquels il n'existe pas d'alternative thérapeutique disponible appropriée. |
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| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 01/02/2013 Guide affection longue durée (ALD) Patient CANCER DE LA PROSTATE - GUIDE PATIENT Guide affection longue durée (ALD) Médecin CANCER DE LA PROSTATE - GUIDE MEDECIN |
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| CIM10 |
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| Maladie rare | Non | ||
| Voie(s) d'administration |
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| Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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| Indication(s) |
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| Posologie USUELLE | |
| Dose | 160 MG/PRISE |
| Fréquence maximale | 1 /JOUR |
| Durée de traitement |
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| Recommandation(s) |
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| * Posologie La dose recommandée d'enzalutamide est de 160 mg (quatre capsules de 40 mg) en une prise orale journalière unique. L'enzalutamide peut être pris pendant ou en dehors des repas. * Populations spécifiques - Patients âgés Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients âgés (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). - Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère ou modérée (Classe A ou B de Child-Pugh ; Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacocinétiques"). L'administration est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (Cf. rubrique"Propriétés pharmacocinétiques"). L'administration est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou d'une insuffisance rénale terminale (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). - Population pédiatrique Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation d'enzalutamide au sein de la population pédiatrique car le cancer de la prostate n'existe pas chez les enfants et les adolescents. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination et de manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet. |
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| Voie(s) d'administration |
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| Modalité(s) |
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* Mode d'administration Les capsules molles d'enzalutamide doivent être avalées entières avec de l'eau et peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. Si un patient oublie de prendre l'enzalutamide à l'heure habituelle, la dose prescrite devra être prise le plus près possible de l'heure habituelle. Si un patient oublie une dose durant une journée entière, le traitement devra être repris le jour suivant avec la dose journalière habituelle. * Prendre l'enzalutamide (Cf. Notice) - Avalez les capsules entières avec de l'eau. - Ne pas mâcher, dissoudre, ni ouvrir les capsules avant de les avaler. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
Commentaires du RCP
Autres sources d'information
| Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | GROSSESSE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | FEMME EN AGE DE PROCREER |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | NOUVEAU-NE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | NOURRISSON |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | ENFANT
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | ENFANT
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| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de l'enzalutamide dans la population pédiatrique dans l'indication du traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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| Niveau(x) |
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Il n'y a pas d'utilisation justifiée de l'enzalutamide dans la population pédiatrique dans l'indication du traitement du cancer métastatique de la prostate résistant à la castration chez les hommes adultes dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de docétaxel. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | ALLAITEMENT |
| Niveau(x) |
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L'enzalutamide ne doit pas être utilisé chez la femme. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | HOMME
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| Niveau(x) |
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L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement par enzalutamide en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. En cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer, l'utilisation d'un préservatif associé à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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Commentaires du RCP
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. - Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). - Association au cabazitaxel, praziquantel, télaprevir, voriconazole, inhibiteurs de protéases boostées par ritonavir (Cf. rubrique "Interactions"). - Patient ayant déjà participé à une étude clinique avec enzalutamide et ayant progressé ou mal toléré le traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 01/02/2013 |
Autres sources d'information
| Terrain N° 11 | INTOLERANCE GENETIQUE AU FRUCTOSE |
| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du sorbitol E 420 comme excipient. * Voie d'administration : Orale, parentérale - Seuil : Zéro - Information pour la notice Ce médicament contient x mg de sorbitol par <dose><volume unitaire> <équivalent à x mg/<poids><volume >>. - Commentaires L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante. * Voie d'administration : Intraveineuse (IV) - Seuil : Zéro - Information pour la notice Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d'IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque d'effets indésirables graves. Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre d'aliments ou de boissons sucrées du fait de nausées, de vomissements ou d'effets désagréables tels que des ballonnements, des crampes d'estomac ou la diarrhée. - Commentaires Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contreindiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament. * Voie d'administration : Orale, parentérale (autre que IV) - Seuil : 5 mg/kg/jour - Information pour la notice Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament. - Commentaires Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament. Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | SYNDROME DE MALABSORPTION / INTOLERANCE DIGESTIVE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du sorbitol E 420 comme excipient. * Voie d'administration : Orale, parentérale - Seuil : Zéro - Information pour la notice Ce médicament contient x mg de sorbitol par <dose><volume unitaire> <équivalent à x mg/<poids><volume >>. - Commentaires L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante. * Voie d'administration : Intraveineuse (IV) - Seuil : Zéro - Information pour la notice Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d'IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque d'effets indésirables graves. Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre d'aliments ou de boissons sucrées du fait de nausées, de vomissements ou d'effets désagréables tels que des ballonnements, des crampes d'estomac ou la diarrhée. - Commentaires Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contreindiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament. * Voie d'administration : Orale, parentérale (autre que IV) - Seuil : 5 mg/kg/jour - Information pour la notice Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament. - Commentaires Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament. Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du sorbitol E 420 comme excipient. * Voie d'administration : Orale, parentérale - Seuil : Zéro - Information pour la notice Ce médicament contient x mg de sorbitol par <dose><volume unitaire> <équivalent à x mg/<poids><volume >>. - Commentaires L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante. * Voie d'administration : Intraveineuse (IV) - Seuil : Zéro - Information pour la notice Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d'IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque d'effets indésirables graves. Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) présentez une IHF ou si votre enfant ne peut plus prendre d'aliments ou de boissons sucrées du fait de nausées, de vomissements ou d'effets désagréables tels que des ballonnements, des crampes d'estomac ou la diarrhée. - Commentaires Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contreindiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l'absence de solution alternative. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament. * Voie d'administration : Orale, parentérale (autre que IV) - Seuil : 5 mg/kg/jour - Information pour la notice Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament. - Commentaires Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament. Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020 |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | HYPERSENSIBILITE
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| Niveau(x) |
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| Ce médicament contient du propylène glycol, il est donc contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la classe des dérivés du propylène glycol. | |
| CIM 10 |
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- Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
- Commentaires du RCP :
| Terrain N° 1 | CONVULSIONS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 2 | EPILEPSIE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 3 | PATHOLOGIE CEREBRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 4 | ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 5 | ISCHEMIE CEREBRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 6 | INSUFFISANCE CIRCULATOIRE CEREBRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 7 | HEMORRAGIE CEREBRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 8 | OEDEME CEREBRAL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 9 | TUMEUR CEREBRALE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 10 | METASTASE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 11 | ALCOOLISME CHRONIQUE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 12 | ENCEPHALOPATHIE |
| Niveau(x) |
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Chez les patients qui développent un SEPR, l'arrêt du traitement par ce médicament est recommandé. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 13 | SAIGNEMENT GASTRO-INTESTINAL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 14 | HEMATURIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 15 | OLIGURIE / ANURIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 16 | TROUBLE MICTIONNEL |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 17 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 18 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 19 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 20 | INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 21 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 22 | INFARCTUS DU MYOCARDE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 23 | ANGOR
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 24 | INSUFFISANCE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 25 | BRADYCARDIE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 26 | HYPERTENSION ARTERIELLE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 27 | ARYTHMIE CARDIAQUE
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 28 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 29 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 30 | ATTEINTE CUTANEE |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 31 | HOMME
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| Niveau(x) |
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L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement par enzalutamide en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. En cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer, l'utilisation d'un préservatif associé à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 32 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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| Terrain N° 33 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
| Niveau(x) |
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| Référence(s) officielle(s) |
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| CIM 10 |
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- Commentaires du RCP :
* Risque de convulsions L'administration d'enzalutamide est déconseillée chez les patients qui présentent des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs prédisposants, y compris une lésion cérébrale sous-jacente, un AVC, des tumeurs cérébrales primitives ou des métastases cérébrales et/ou en cas d'alcoolisme et/ou chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments abaissant le seuil de convulsions (épileptogènes). * Insuffisance rénale L'administration de l'enzalutamide est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) car l'enzalutamide n'a pas été étudié dans cette population de patients. * Insuffisance hépatique L'administration de l'enzalutamide est déconseillée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C) ou patients dont la bilirubine totale > ou = 1.5 fois la limite supérieure de la normale et / ou alanine aminotransferase (ALAT) / aspartate aminotransferase (ASAT) > ou = 2.5 fois la limite supérieure de la normale) car l'enzalutamide n'a pas été étudié dans cette population de patients. Compte-tenu du métabolisme hépatique, d'une augmentation d'environ 24% et 29% de l'exposition chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée respectivement par rapport aux sujets témoins sains, la prudence est recommandée chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique légère et modérée. * Maladie cardiovasculaire L'enzalutamide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire : en effet, les patients atteints d'un infarctus du myocarde de moins de 6 mois, angor instable de moins de 3 mois, insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA (sauf en cas de mesure de la fraction d'éjection cardiaque FEVG =45 %), syndrome de QT long ou d'un QTcF > 470 ms, antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative, hypotension sévère (PAD< 86 mmHg), bradycardie(< 50 battements/mn), et/ou hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique au repos > 170 mmHg ou pression artérielle diastolique > 105 mmHg) ont été exclus de l'étude AFFIRM. * Traitements concomitants Traitement simultané par des médicaments abaissant le seuil de convulsions et/ou traitement simultané par gemfibrozil ou rifampicine (Cf. rubrique "Interactions"). Avec les associations suivantes, enzalutamide est déconseillé du fait de son potentiel inducteur: quinine, ranolazine, simvastatine, télithromycine, posaconazole, nimodipine, névirapine, midazolam, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs de tyrosines kinases, irinotecan, fluconazole, fentanyl, dronédarone, dabigatran, bosentan, boceprevir, atorvastatine, aprépitant, miansérine, sertraline, estro-progestatifs contraceptifs (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emplois"). Antivitamines K (Cf. rubrique "Interactions"). * Contraception Un préservatif doit être utilisé pendant la durée du traitement avec l'enzalutamide ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme enceinte. Un préservatif et un autre moyen de contraception doivent être utilisés pendant la durée du traitement ainsi que durant les 3 mois suivant son arrêt en cas de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer (Cf. rubrique "Grossesse et allaitement"). * Excipients Ce médicament contient du sorbitol (E420).Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose. En raison de la présence de sorbitol, ce médicament peut provoquer un effet laxatif modéré. |
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| Référence(s) officielle(s) | Ampliation ATU 01/02/2013 |
| * Effet potentiel d'autres médicaments sur l'exposition à l'enzalutamide - Inhibiteurs du CYP2C8 Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a été augmentée d'environ 326 % tandis que sa Cmax a été diminuée de 18 %. L'ASC de la somme des fractions libres de l'enzalutamide et de son métabolite actif, a été augmentée de 77 % tandis que la Cmax a été diminuée de 19 %. Les inhibiteurs puissants (ex : gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par enzalutamide. Chez les patients devant recevoir un inhibiteur puissant du CYP2C8 de façon concomitante, la dose d'enzalutamide doit être réduite à 80 mg en une prise quotidienne (Cf. la rubrique "Posologie"). - Inhibiteurs du CYP3A4 Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg en une prise quotidienne), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a été augmentée de 41 %, tandis que sa Cmax est restée inchangée. L'ASC de la somme des fractions libres de l'enzalutamide et de son métabolite actif, a été augmentée de 27 % tandis que la Cmax est également restée inchangée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association avec des inhibiteurs du CYP3A4. - Inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 Après administration par voie orale de rifampicine (600 mg en une prise quotidienne), un inducteur modéré du CYP2C8 et inducteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide et de son métabolite actif a diminué de 37 % tandis que la Cmax est restée inchangée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque ce médicament est administré en association avec des inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4. * Effet potentiel de l'enzalutamide sur l'exposition d'autres médicaments - Induction enzymatique L'enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant qui augmente la synthèse de nombreux enzymes et transporteurs ; par conséquent, il faut s'attendre à des interactions avec des médicaments substrats des enzymes ou des transporteurs couramment utilisés. La diminution des concentrations plasmatiques peut être importante et annuler ou réduire l'effet clinique. Il existe également un risque de formation accrue de métabolites actifs. Les enzymes sur lesquelles l'enzalutamide est susceptible d'avoir un effet inducteur incluent : le CYP3A dans le foie et l'intestin, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 et l'uridine-5'diphosphate glucuronosyltransférase (UGTs - enzyme de conjugaison des glucuronides). L'enzalutamide pourrait également avoir un effet inducteur sur certains transporteurs tels que la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) et le polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1). Des études in vivo ont montré que l'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante d'enzalutamide (160 mg en une prise quotidienne) et de doses orales uniques de substrats des CYP cibles chez des patients atteints d'un cancer de la prostate a induit une diminution de 86 % de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4), de 56 % de l'ASC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) et de 70 % de l'ASC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19). Il est possible que l'enzalutamide ait également un effet inducteur sur l'UGT1A1. Dans une étude clinique réalisée chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, ce médicament (160 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m2 en perfusion toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué de 12 % [Rapport des moyennes géométriques (RMG) = 0,882 (IC à 90 % : 0,767 ; 1,02)] tandis que la Cmax a baissé de 4 % [RMG = 0,963 (IC à 90 % : 0,834 ; 1,11)]. Il faut s'attendre à des interactions avec certains médicaments éliminés par métabolisme ou par transport actif. Il convient de ne pas utiliser ces médicaments ou de les utiliser avec prudence lorsque leurs effets thérapeutiques sur le patient sont importants et que leur posologie est difficilement ajustable sur la base du suivi de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques. Certains éléments laissent penser que le risque d'atteinte hépatique après administration de paracétamol est plus élevé en cas d'administration concomitante d'inducteurs enzymatiques. Les groupes de médicaments susceptibles d'être concernés incluent, entre autres (liste non limitative) : - des analgésiques (ex : fentanyl, tramadol) - des antibiotiques (ex : clarithromycine, doxycycline) - des agents anti-cancéreux (ex : cabazitaxel) - des antiépileptiques (ex : carbamazépine, clonazépam, phénytoïne, primidone, acide valproïque) - des antipsychotiques (ex : halopéridol) - des antithrombotiques (ex : acénocoumarol, warfarine, clopidogrel) - des bêtabloquants (ex : bisoprolol, propranolol) - des inhibiteurs calciques (ex : diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil) - des glycosides cardiaques (ex : digoxine) - des corticoïdes (ex : dexaméthasone, prednisolone) - des traitements antirétroviraux contre le VIH (ex : indinavir, ritonavir) - des hypnotiques (ex : diazépam, midazolam, zolpidem) - un immunosuppresseur (ex : tacrolimus) - un inhibiteur de la pompe à protons (ex : oméprazole) - des statines métabolisées par le CYP3A4 (ex : atorvastatine, simvastatine) - des agents thyroïdiens (ex : lévothyroxine) Il est possible que le potentiel d'induction enzymatique maximal de l'enzalutamide ne soit atteint qu'après un mois de traitement environ, lorsque les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes, bien que des effets inducteurs soient susceptibles d'apparaître plus tôt. Chez les patients prenant des médicaments substrats du CYP2B6, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l'UGT1A1, il faut évaluer la possible diminution des effets pharmacologiques (ou l'augmentation des effets en cas de formation de métabolites actifs) pendant le premier mois de traitement par enzalutamide, et adapter la posologie si nécessaire. La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, Cf. la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement. Il pourrait s'avérer nécessaire de diminuer graduellement la dose du médicament concomitant à la fin du traitement par enzalutamide. - Substrats du CYP2C8 et du CYP1A2 L'enzalutamide (à la dose de 160 mg en une prise quotidienne) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ni de la Cmax de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone a été augmentée de 20 %, tandis que la Cmax a diminué de 18 %. L'ASC et la Cmax de la caféine ont respectivement diminué de 11 % et 4 %. Aucune adaptation posologique n'est indiquée en cas d'administration concomitante de ce médicament et d'un substrat du CYP2C8 ou du CYP1A2. - Substrats de la P-gp Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. Un léger effet inhibiteur de l'enzalutamide, à l'état d'équilibre, sur la P-gp a été observé dans une étude menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de digoxine, un substrat de la P-gp, avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC et la Cmax de la digoxine ont augmenté de 33 % et 17 % respectivement. Les médicaments substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (ex : colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés avec ce médicament, et peuvent nécessiter une adaptation posologique pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal. - Substrats de la BCRP À l'état d'équilibre, l'enzalutamide n'a causé aucun changement cliniquement significatif de l'exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein), chez les patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de rosuvastatine avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC de la rosuvastatine a diminué de 14 % tandis que sa Cmax a augmenté de 6 %. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'un substrat de la BCRP avec ce médicament. - Substrats de la MRP2, de l'OAT3 et de l'OCT1 Compte tenu des données in vitro, l'inhibition de la MRP2 (dans l'intestin) ainsi que du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et du transporteur de cations organiques 1 (OCT1) (au niveau systémique) ne peut être exclue. L'induction de ces transporteurs est également possible en théorie, et l'effet global est actuellement inconnu. - Médicaments allongeant l'intervalle QT Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de ce médicament avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être évaluée avec précaution (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Effet de la nourriture sur l'exposition à l'enzalutamide La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'enzalutamide. Au cours des études cliniques, ce médicament a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture. |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
Effet spécialité |
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| Niveau(x) de risque |
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L'enzalutamide ne doit pas être utilisé chez la femme. L'enzalutamide est contre-indiqué chez la femme enceinte ou susceptible de l'être (Cf. rubriques "Contre-indications" et "Sécurité préclinique" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation"). |
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| Référence(s) officielle(s) : | Ampliation ATU 01/02/2013 |
| Recommandations |
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- Femmes en âge de procréer Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte, et ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer. Il se peut que ce médicament soit nocif pour l'enfant à naître ou entraîne un avortement spontané s'il est pris pendant la grossesse (Cf. rubriques "Contre-indications", "Sécurité préclinique" et "Précautions particulières d'élimination et manipulation"). - Contraception chez les hommes et les femmes La présence de l'enzalutamide ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement par enzalutamide en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte. En cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer, l'utilisation d'un préservatif associé à une autre méthode de contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et durant les trois mois suivant la fin du traitement. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). - Fertilité Les études menées chez l'animal ont montré que l'enzalutamide affectait le système reproducteur des rats et des chiens mâles (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Référence(s) officielle(s) : | Ampliation ATU 01/02/2013 |
| Passage dans le lait | Pas d'information |
| Fixation protéique | Pas d'information |
| Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
| Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
| Recommandations |
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L'enzalutamide ne doit pas être utilisé chez la femme. On ne sait pas si l'enzalutamide est retrouvé dans le lait maternel. L'enzalutamide et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rate (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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| Référence(s) officielle(s): | Ampliation ATU 01/02/2013 |
| Recommandations |
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L'enzalutamide peut avoir une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car des événements psychiatriques et neurologiques (notamment des convulsions) ont été rapportés (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les patients doivent être informés du risque potentiel de développer un événement psychiatrique ou neurologique pendant la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines. Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets de l'enzalutamide sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
Les effets indésirables de la base Theriaque incluent d'une part les effets
indésirables du RCP de la spécialité consultée, d'autre part une compilation
bibliographique des effets indésirables des médicaments appartenant à la même
classe thérapeutique.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
- Effets indésirables cliniques
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- Effets indésirables paracliniques
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