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Cette monographie a été revue le : 05/03/2013
| * Effet potentiel d'autres médicaments sur l'exposition à l'enzalutamide - Inhibiteurs du CYP2C8 Le CYP2C8 joue un rôle important dans l'élimination de l'enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration par voie orale de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP2C8, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a été augmentée d'environ 326 % tandis que sa Cmax a été diminuée de 18 %. L'ASC de la somme des fractions libres de l'enzalutamide et de son métabolite actif, a été augmentée de 77 % tandis que la Cmax a été diminuée de 19 %. Les inhibiteurs puissants (ex : gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par enzalutamide. Chez les patients devant recevoir un inhibiteur puissant du CYP2C8 de façon concomitante, la dose d'enzalutamide doit être réduite à 80 mg en une prise quotidienne (Cf. la rubrique "Posologie"). - Inhibiteurs du CYP3A4 Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l'enzalutamide. Après administration par voie orale d'itraconazole (200 mg en une prise quotidienne), un inhibiteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide a été augmentée de 41 %, tandis que sa Cmax est restée inchangée. L'ASC de la somme des fractions libres de l'enzalutamide et de son métabolite actif, a été augmentée de 27 % tandis que la Cmax est également restée inchangée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque Xtandi est administré en association avec des inhibiteurs du CYP3A4. - Inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 Après administration par voie orale de rifampicine (600 mg en une prise quotidienne), un inducteur modéré du CYP2C8 et inducteur puissant du CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin, l'ASC de l'enzalutamide et de son métabolite actif a diminué de 37 % tandis que la Cmax est restée inchangée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire lorsque ce médicament est administré en association avec des inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4. * Effet potentiel de l'enzalutamide sur l'exposition d'autres médicaments - Induction enzymatique L'enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant qui augmente la synthèse de nombreux enzymes et transporteurs ; par conséquent, il faut s'attendre à des interactions avec des médicaments substrats des enzymes ou des transporteurs couramment utilisés. La diminution des concentrations plasmatiques peut être importante et annuler ou réduire l'effet clinique. Il existe également un risque de formation accrue de métabolites actifs. Les enzymes sur lesquelles l'enzalutamide est susceptible d'avoir un effet inducteur incluent : le CYP3A dans le foie et l'intestin, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 et l'uridine-5'diphosphate glucuronosyltransférase (UGTs - enzyme de conjugaison des glucuronides). L'enzalutamide pourrait également avoir un effet inducteur sur certains transporteurs tels que la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) et le polypeptide transporteur d'anions organiques 1B1 (OATP1B1). Des études in vivo ont montré que l'enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. L'administration concomitante d'enzalutamide (160 mg en une prise quotidienne) et de doses orales uniques de substrats des CYP cibles chez des patients atteints d'un cancer de la prostate a induit une diminution de 86 % de l'ASC du midazolam (substrat du CYP3A4), de 56 % de l'ASC de la S-warfarine (substrat du CYP2C9) et de 70 % de l'ASC de l'oméprazole (substrat du CYP2C19). Il est possible que l'enzalutamide ait également un effet inducteur sur l'UGT1A1. Dans une étude clinique réalisée chez des patients atteints de cancer métastatique de la prostate résistant à la castration, ce médicament (160 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg/m2 en perfusion toutes les 3 semaines). L'ASC du docétaxel a diminué de 12 % [Rapport des moyennes géométriques (RMG) = 0,882 (IC à 90 % : 0,767 ; 1,02)] tandis que la Cmax a baissé de 4 % [RMG = 0,963 (IC à 90 % : 0,834 ; 1,11)]. Il faut s'attendre à des interactions avec certains médicaments éliminés par métabolisme ou par transport actif. Il convient de ne pas utiliser ces médicaments ou de les utiliser avec prudence lorsque leurs effets thérapeutiques sur le patient sont importants et que leur posologie est difficilement ajustable sur la base du suivi de l'efficacité ou des concentrations plasmatiques. Certains éléments laissent penser que le risque d'atteinte hépatique après administration de paracétamol est plus élevé en cas d'administration concomitante d'inducteurs enzymatiques. Les groupes de médicaments susceptibles d'être concernés incluent, entre autres (liste non limitative) : - des analgésiques (ex : fentanyl, tramadol) - des antibiotiques (ex : clarithromycine, doxycycline) - des agents anti-cancéreux (ex : cabazitaxel) - des antiépileptiques (ex : carbamazépine, clonazépam, phénytoïne, primidone, acide valproïque) - des antipsychotiques (ex : halopéridol) - des antithrombotiques (ex : acénocoumarol, warfarine, clopidogrel) - des bêtabloquants (ex : bisoprolol, propranolol) - des inhibiteurs calciques (ex : diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil) - des glycosides cardiaques (ex : digoxine) - des corticoïdes (ex : dexaméthasone, prednisolone) - des traitements antirétroviraux contre le VIH (ex : indinavir, ritonavir) - des hypnotiques (ex : diazépam, midazolam, zolpidem) - un immunosuppresseur (ex : tacrolimus) - un inhibiteur de la pompe à protons (ex : oméprazole) - des statines métabolisées par le CYP3A4 (ex : atorvastatine, simvastatine) - des agents thyroïdiens (ex : lévothyroxine) Il est possible que le potentiel d'induction enzymatique maximal de l'enzalutamide ne soit atteint qu'après un mois de traitement environ, lorsque les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes, bien que des effets inducteurs soient susceptibles d'apparaître plus tôt. Chez les patients prenant des médicaments substrats du CYP2B6, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l'UGT1A1, il faut évaluer la possible diminution des effets pharmacologiques (ou l'augmentation des effets en cas de formation de métabolites actifs) pendant le premier mois de traitement par enzalutamide, et adapter la posologie si nécessaire. La demi-vie de l'enzalutamide étant longue (5,8 jours, Cf. la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"), il est possible que les effets sur les enzymes persistent pendant un mois ou plus après l'arrêt du traitement. Il pourrait s'avérer nécessaire de diminuer graduellement la dose du médicament concomitant à la fin du traitement par enzalutamide. - Substrats du CYP2C8 et du CYP1A2 L'enzalutamide (à la dose de 160 mg en une prise quotidienne) n'a pas provoqué de modification cliniquement significative de l'ASC ni de la Cmax de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L'ASC de la pioglitazone a été augmentée de 20 %, tandis que la Cmax a diminué de 18 %. L'ASC et la Cmax de la caféine ont respectivement diminué de 11 % et 4 %. Aucune adaptation posologique n'est indiquée en cas d'administration concomitante de ce médicament et d'un substrat du CYP2C8 ou du CYP1A2. - Substrats de la P-gp Les données in vitro indiquent que l'enzalutamide pourrait être un inhibiteur de la P-gp, un transporteur d'efflux. Un léger effet inhibiteur de l'enzalutamide, à l'état d'équilibre, sur la P-gp a été observé dans une étude menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de digoxine, un substrat de la P-gp, avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC et la Cmax de la digoxine ont augmenté de 33 % et 17 % respectivement. Les médicaments substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite (ex : colchicine, étexilate de dabigatran, digoxine) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés avec ce médicament, et peuvent nécessiter une adaptation posologique pour maintenir les concentrations plasmatiques à un niveau optimal. - Substrats de la BCRP À l'état d'équilibre, l'enzalutamide n'a causé aucun changement cliniquement significatif de l'exposition à la rosuvastatine, un substrat de la BCRP (protéine de résistance au cancer du sein), chez les patients atteints d'un cancer de la prostate qui avaient reçu une dose orale unique de rosuvastatine avant le traitement par l'enzalutamide et de façon concomitante (administration concomitante après au moins 55 jours de traitement par l'enzalutamide 160 mg une fois par jour). L'ASC de la rosuvastatine a diminué de 14 % tandis que sa Cmax a augmenté de 6 %. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante d'un substrat de la BCRP avec ce médicament. - Substrats de la MRP2, de l'OAT3 et de l'OCT1 Compte tenu des données in vitro, l'inhibition de la MRP2 (dans l'intestin) ainsi que du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3) et du transporteur de cations organiques 1 (OCT1) (au niveau systémique) ne peut être exclue. L'induction de ces transporteurs est également possible en théorie, et l'effet global est actuellement inconnu. - Médicaments allongeant l'intervalle QT Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de ce médicament avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, ou des médicaments capables d'induire des torsades de pointes tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être évaluée avec précaution (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi"). * Effet de la nourriture sur l'exposition à l'enzalutamide La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'enzalutamide. Au cours des études cliniques, ce médicament a été administré sans tenir compte de la prise de nourriture. |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 01/02/2013 | |
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