Classe pharmaco-thérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéine kinase ; Code ATC : L01XE21


* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le régorafénib est un inhibiteur des protéines kinases, y compris des kinases impliquées dans l'angiogénèse
tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l'oncogénèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) et le microenvironnement
tumoral (PDGFR, FGFR). Dans les études précliniques, le régorafénib a fait preuve d'une activité anti-tumorale sur un large spectre de modèles tumoraux, notamment des modèles de tumeur colorectale, activité due à ses effets à la fois anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib a présenté des effets anti-métastatiques in vivo. Les principaux métabolites humains (M-2 et M-5) ont fait preuve d'efficacités similaires à celle du régorafénib chez les modèles in vitro aussi bien qu'in vivo.


* Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité cliniques de régorafénib ont été évaluées dans une étude internationale de phase 3, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CORRECT), chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant présenté une progression de la maladie après l'échec de traitements standards.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Les critères d'évaluation secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse tumorale objective et le taux de contrôle de la maladie.

Au total, 760 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de régorafénib (4 comprimés contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois par jour (N = 505) associé aux soins de support, soit le placebo correspondant associé aux soins de support (N = 255), pendant 3 semaines suivies d'une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 147 mg.

Les patients ont poursuivi le traitement jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable. Une analyse intermédiaire planifiée de l'efficacité a été réalisée une fois que 432 décès s'étaient produits. L'aveugle a été levé dans cette étude une fois que le seuil d'efficacité prédéfini a été franchi dans cette analyse intermédiaire planifiée de la SG, montrant des signes d'allongement de la survie avec régorafénib associé aux soins de support par rapport au placebo associé aux soins de support.

Parmi les 760 patients randomisés, l'âge médian était de 61 ans, 61 % étaient de sexe masculin, 78 % étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d'étude un indice de performance ECOG de 0 ou 1. La localisation primitive de la maladie était le côlon (65 %), le rectum (29 %) ou les deux (6 %). Une mutation KRAS a été rapportée chez 57 % des patients lors de l'inclusion dans l'étude.

La plupart des patients avaient déjà été traités en 3e intention ou moins pour leur maladie métastatique. Les traitements antérieurs comprenaient une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, des anti-VEGF et, en cas de gène KRAS de type sauvage, des anti-EGFR.

L'ajout de régorafénib aux soins de support a été associé à une survie significativement plus longue par rapport au placebo plus les soins de support, avec un hazard ratio de 0,774 (p = 0,005178 pour le test du log-rank stratifié) et une SG médiane de 6,4 mois vs. 5,0 mois [IC à 95 % : 0,636-0,942] (voir données ci-dessous). La SSP a été significativement plus longue chez les patients traités par régorafénib associé aux soins de support (HR : 0,494 ; p < 0,000001 ; voir le tableau 5 et la figure 2). Le bénéfice en termes de SG et de SSP a été considéré comme indépendant de l'âge, de la présence ou non d'une mutation KRAS et du nombre de traitements antérieurs.

Données d'efficacité issues de l'étude CORRECT

- Paramètre d'efficacité : Survie globale médiane
. Hazard Ratio (*) (IC à 95 %) : 0,774 (0,636 ; 0,942)
. Valeur de p (unilatérale) : 0,005178
. Médiane (IC à 95 %)
.. Régorafénib plus soins de support (N = 505) : 6,4 mois (5,9 ; 7,3)
.. Placebo plus soins de support (N = 255) : 5,0 mois (4,4 ; 5,8)

- Paramètre d'efficacité : Survie sans progression médiane
. Hazard Ratio (*) (IC à 95 %) : 0,494 (0,419 ; 0,582)
. Valeur de p (unilatérale) : < 0,000001
. Médiane (IC à 95 %)
.. Régorafénib plus soins de support (N = 505) : 1,9 mois (1,9 ; 2,1)
.. Placebo plus soins de support (N = 255) : 1,7 mois (1,7 ; 1,7)

(*) Un Hazard Ratio < 1 est en faveur de régorafénib

Figure : Survie globale (courbe de Kaplan-Meier) (Cf. RCP)
Figure : Survie sans progression (courbe de Kaplan-Meier) (Cf. RCP)

* Absorption

Des pics moyens de concentration plasmatique du régorafénib de 2,5 mg/l sont atteints en 3 à 4 heures environ suite à l'administration d'une dose orale unique de 160 mg de régorafénib sous la forme de 4 comprimés contenant chacun 40 mg. La biodisponibilité relative moyenne des comprimés par comparaison à une solution buvable est de 69-83 %.

Les concentrations du régorafénib et de ses principaux métabolites ont été maximales lorsque le médicament a été administré suite à un petit-déjeuner à faible teneur lipidique (léger), par comparaison à un petit-déjeuner à forte teneur lipidique ou à une administration à jeun. L'exposition au régorafénib et aux deux métabolites actifs, suite à un petit-déjeuner à faible teneur lipidique, a été de 20-40 % plus élevée que celle observée à jeun.


* Distribution

Le profil des concentrations plasmatiques en fonction du temps, pour le régorafénib ainsi que pour les principaux métabolites en circulation, ont fait apparaître de multiples pics au cours de l'intervalle de 24 heures entre les doses, lesquels ont été attribués au cycle entéro-hépatique. Le taux de liaison du régorafénib aux protéines plasmatiques humaines est élevé (99,5 %).


* Métabolisme/biotransformation

Le régorafénib est principalement métabolisé dans le foie par métabolisation oxydative, par l'intermédiaire du CYP3A4, ainsi que par glucuroconjugaison par l'intermédiaire de l'UGT1A9. Deux métabolites majeurs et six métabolites mineurs du régorafénib ont été identifiés dans le plasma. Les principaux métabolites circulants du régorafénib dans le plasma humain sont le M-2 (N-oxyde) et le M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), qui sont pharmacologiquement actifs et dont les concentrations sont similaires à celle du régorafénib à l'état d'équilibre. Le taux de liaison des métabolites M-2 et M-5 aux protéines plasmatiques est plus élevé (99,8 % et 99,95 %, respectivement) que celui du régorafénib.

Les métabolites primaires peuvent être réduits ou hydrolysés par la flore microbienne dans le tractus gastrointestinal, ce qui permet une réabsorption du médicament et des métabolites non conjugués (cycle entérohépatique).


* Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination moyenne du régorafénib et de son métabolite M-2 dans le plasma est comprise entre 20 et 30 heures d'après les différentes études. La demi-vie d'élimination moyenne du métabolite M-5 est d'environ 60 heures (comprise entre 40 et 100 heures).

Environ 90 % de la dose radioactive ont été récupérés dans un délai de 12 jours après administration, dont environ 71 % excrétés dans les selles (47 % sous forme de substance mère, 24 % sous forme de métabolites) et environ 19 % dans les urines sous forme glucuroconjuguée. La substance mère retrouvée dans les selles peut provenir de la décomposition intestinale des métabolites conjugués, ainsi que du médicament non absorbé.


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique au régorafénib à l'état d'équilibre augmente proportionnellement à la dose jusqu'à 60 mg et de façon moins que proportionnelle aux doses supérieures à 60 mg. L'accumulation du régorafénib à l'état d'équilibre aboutit à une augmentation d'un facteur 2 des concentrations plasmatiques, ce qui est cohérent avec la demi-vie d'élimination et la fréquence d'administration. À l'état d'équilibre, le régorafénib atteint un pic de concentration plasmatique moyen d'environ 3,9 mg/l (8,1 micromoles) après administration orale de 160 mg de régorafénib et le rapport entre pic et nadir des concentrations plasmatiques moyennes est inférieur à 2.


* Insuffisance hépatique

L'exposition au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 est comparable chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et chez les patients dont la fonction hépatique est normale.

Les données limitées disponibles concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) indiquent une exposition similaire à celle observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale suite à l'administration d'une dose unique de 100 mg de régorafénib.


* Insuffisance rénale

L'exposition au régorafénib à l'état d'équilibre est comparable chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les données limitées issues des études de phase 1 et 2 indiquent que l'intervalle d'exposition, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée, est comparable à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou au stade terminal.


* Personnes âgées

L'âge n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l'intervalle des âges étudiés (29-85 ans).


* Sexe : Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib ne sont pas influencés par le sexe.


* Différences ethniques

L'exposition au régorafénib observée dans plusieurs études de phase1I et 2 chez diverses populations asiatiques (Chinoise, Japonaise, Coréenne) a été comprise dans le même intervalle que celle observée chez les sujets caucasiens.


* Électrophysiologie cardiaque/allongement de l'intervalle QT

Aucun effet d'allongement de l'intervalle QTc n'a été observé après administration de 160 mg de régorafénib à l'état d'équilibre dans le cadre d'une étude dédiée à l'intervalle QT chez des patients cancéreux de sexe masculin et féminin.

* Toxicité systémique

Après administration répétée chez des souris, des rats et des chiens, des effets indésirables ont été observés au niveau de nombreux organes, principalement les reins, le foie, le tube digestif, la glande thyroïde, le système lympho/hématopoïétique, le système endocrinien, le système reproducteur et la peau. Une légère augmentation de l'incidence des épaississements des valves auriculo-ventriculaires du coeur a été observée dans l'étude de toxicologie en administration répétée sur 26 semaines chez le rat. Ceci pourrait être dû à l'accélération d'un processus physiologique lié à l'âge. Ces effets sont survenus à des expositions systémiques comprises dans l'intervalle des expositions attendues chez l'être humain ou inférieures (d'après la comparaison de l'ASC).

Les altérations des dents et des os et les effets indésirables sur le système reproducteur ont été plus marqués chez les animaux jeunes et en cours de croissance, ainsi que chez les rats juvéniles, indiquant un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.


* Toxicité sur la reproduction et le développement

Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la fertilité. Cependant, la possibilité d'effets indésirables du régorafénib sur la reproduction masculine et féminine doit être envisagée dans la mesure où des altérations morphologiques ont été observées au niveau des testicules, des ovaires et de l'utérus après administrations répétées du médicament chez des rats et des chiens à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chez l'être humain (d'après la comparaison de l'ASC). Les altérations observées n'ont été que partiellement réversibles.

Un effet du régorafénib sur le développement intra-utérin a été mis en évidence chez le lapin à des niveaux d'exposition inférieurs à l'exposition attendue chez l'être humain (d'après la comparaison de l'ASC). Les principaux effets observés ont été des malformations du système urinaire, du coeur et des principaux vaisseaux, et du squelette.


* Génotoxicité et cancérogénicité

Les tests standards réalisés in vitro et in vivo chez la souris n'ont fait apparaître aucun signe d'un potentiel génotoxique du régorafénib.

Aucune étude n'a été réalisée concernant le potentiel cancérogène du régorafénib.


* Évaluation du risque environnemental

Les études d'évaluation du risque environnemental ont montré que le régorafénib est susceptible de persister, présenter une bioaccumulation et une toxicité pour l'environnement. Le régorafénib peut présenter un risque pour les eaux de surface et les couches sédimentaires (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et manipulation").