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Cette monographie a été revue le : 02/01/2013
| - CYP3A4 Les données in vitro indiquent que le régorafénib est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et par l'uridine diphosphate glucuronosyl-transférase UGT1A9. . Inhibiteur puissant du CYP3A4 L'administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 5) a entraîné une augmentation de l'exposition moyenne (ASC) au régorafénib d'environ 33 % et une réduction de l'exposition moyenne aux métabolites actifs, M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), d'environ 90 %. L'administration concomitante de régorafénib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (tel que clarithromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télithromycine et voriconazole) doit être évitée. . Inducteur puissant du CYP3A4 L'administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, avec une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 7) a entraîné une réduction de l'exposition moyenne (ASC) au régorafénib d'environ 50 %, une augmentation d'un facteur 3 à 4 de l'exposition moyenne au métabolite actif M-5, mais aucune modification de l'exposition au métabolite actif M-2. L'administration concomitante de régorafénib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tel que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) doit être évitée. - Substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9 Les données in vitro indiquent que le régorafénib et ses métabolites actifs M-2 et M-5 inhibent la glucuroconjugaison faisant intervenir les uridine diphosphate glucuronosyl-transférases UGT1A1 et UGT1A9 à des concentrations qui sont atteintes in vivo à l'état d'équilibre. L'administration de régorafénib, suivie d'une pause de 5 jours avant l'administration d'irinotécan a entraîné une augmentation d'environ 44 % de l'exposition moyenne (ASC) au SN-38, un substrat de l'UGT1A1 et un métabolite actif de l'irinotécan. Une augmentation d'environ 28 % de l'exposition moyenne à l'irinotécan a également été observée. Ceci indique que l'administration concomitante de régorafénib peut augmenter l'exposition systémique aux substrats de l'UGT1A1 et de l'UGT1A9. - Substrats de la BCRP et de la glycoprotéine P Les données in vitro indiquent que le régorafénib est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) et de la glycoprotéine P. L'administration de régorafénib peut donc augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments concomitants qui sont des substrats de la BCRP, tels que le méthotrexate, ou des substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine. - Substrats sélectifs des isoformes du CYP Les données in vitro indiquent que le régorafénib est un inhibiteur compétitif des cytochromes CYP2C8 (Ki de 0,6 micromole), CYP2C9 (Ki de 4,7 micromoles), CYP2B6 (Ki de 5,2 micromoles) aux concentrations atteintes in vivo à l'état d'équilibre (pic de concentration plasmatique de 8,1 micromoles). La puissance inhibitrice in vitro vis-à-vis du CYP3A4 (Ki de 11,1 micromoles) et du CYP2C19 (Ki de 16,4 micromoles) est moins marquée. Une étude sur substrats-sondes, destinée à évaluer les effets de 14 jours d'administration de 160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats-sondes du CYP2C8 (rosiglitazone), CYP2C9 (S-warfarine), CYP2C19 (oméprazole) et CYP3A4 (midazolam), a été réalisée. Les données de pharmacocinétiques montrent que le régorafénib peut être administré de façon concomitante aux substrats du CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 et CYP2C19 sans interaction médicamenteuse cliniquement significative. - Antibiotiques Le profil de concentration en fonction du temps indique que le régorafénib et ses métabolites pourraient être soumis au cycle entéro-hépatique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). L'administration concomitante d'antibiotiques altérant la flore gastro-intestinale pourrait interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib, ce qui pourrait entraîner une réduction de l'exposition au régorafénib. |
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| Référence(s) officielle(s): Ampliation ATU 29/12/2012 | |
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