Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent être informés que le régorafénib peut avoir des effets délétères sur le foetus et doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.

Les femmes susceptibles de procréer et les hommes doivent être informés que le régorafénib peut avoir des effets délétères sur le foetus et doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et jusqu'à 8 semaines après l'arrêt du traitement.

- Effets hépatiques
Des cas d'insuffisance hépatique d'issue fatale ont été rapportés chez 0,3% des 1 100 patients traités par régorafénib au cours des essais cliniques. Les biopsies hépatiques réalisées chez ces patients ont montré une nécrose hépatocytaire avec infiltration lymphocytaire.
Dans l'étude de phase 3, une insuffisance hépatique fatale a été rapportée chez 1.6% des patients traités par régorafénib et 0,4% des patients du bras placébo.

Il est recommandé d'effectuer un contrôle du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant l'instauration du traitement, toutes les deux semaines pendant les 2 premiers mois du traitement puis au moins une fois par mois ou plus fréquemment si cliniquement indiqué.

Le régorafénib est un inhibiteur de l'UGT1A1 (Cf. rubrique "Interactions"). Une hyperbilirubinémie légère, indirecte (non conjuguée), peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert.

En cas d'altération du bilan hépatique considérée comme liée au traitement, une modification de la posologie, un arrêt temporaire voire définitif du traitement, peuvent être nécessaires (Cf. rubrique "Posologie : Ajustements posologiques").

Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (Cf. rubriques "Posologie" et "Propriétés pharmacocinétiques").
Le régorafénib n'ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C), son utilisation n'est pas recommandée dans cette population (Cf. rubrique "Posologie").

- Hémorragie
Régorafénib a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains ont été fatals (Cf. rubrique "Effets indésirables") L'incidence des hémorragies (tout grade) était de 21% dans le bras régorafénib et 8% dans le bras placébo de l'étude de phase 3. Des hémorragies fatales ont été observées chez 0,8% des patients traités par régorafénib. Il s'agissait d'hémorragies respiratoires, gastro intestinales ou urogénitales. Les numérations sanguines et les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients à risque et chez ceux qui sont traités par des anticoagulants ou d'autres traitements augmentant le risque hémorragique. En cas d'hémorragie sévère nécessitant une intervention médicale en urgence, régorafénib devra être arrêté définitivement.

- Ischémie cardiaque et infarctus du myocarde
Régorafénib a été associé à une incidence accrue des ischémies myocardiques et des infarctus (1,2% chez les patients traités par régorafénib versus 0,4% dans le bras placebo) (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Les signes et symptômes cliniques d'ischémie myocardique doivent être surveillés, chez les patients présentant des antécédents de cardiopathie ischémique. En cas d'apparition d'une ischémie cardiaque et/ou d'un infarctus, il est recommandé d'interrompre le traitement par régorafénib jusqu'à la résolution des troubles. La décision de réinstaurer le traitement devra être prise après évaluation du bénéfice et des risques potentiels pour le patient. En l'absence de résolution des symptômes, le traitement par régorafénib sera définitivement arrêté.

Les patients ayant des antécédents d'ischémies myocardiques et d'infarctus ou ayant une maladie coronaire instable récents n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

- Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible
Des syndromes de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR) ont été décrits en association avec le traitement par régorafénib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les signes et symptômes de la LEPR comprennent des crises convulsives, des céphalées, des altérations de l'état mental, des troubles de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de la LEPR doit être confirmé par l'imagerie cérébrale. En cas d'apparition d'une LEPR, il est recommandé d'arrêter le traitement par régorafénib, ainsi que de prendre des mesures pour contrôler l'hypertension et d'assurer une prise en charge médicale des autres symptômes.

- Hypertension artérielle
Régorafénib a été associé à une augmentation de l'incidence de l'hypertension artérielle (30% chez les patients traités par régorafénib versus 8% dans le bras placebo dans l'étude de phase 3) (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Des crises hypertensives ont été rapportées chez 0,18% des 1 100 patients traités par régorafénib.

La pression artérielle doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par régorafénib puis au moins toutes les semaines pendant les 6 premières semaines de traitement. En cas d'hypertension sévère ou persistante en dépit d'une prise en charge médicale adéquate, le traitement par régorafénib doit être temporairement interrompu et/ou la dose doit être réduite (Cf. rubrique "Posologie : Ajustements posologiques"). En cas de crise hypertensive, le traitement par régorafénib doit être définitivement arrêté.

- Perforation et fistule gastro-intestinales
Des cas de perforation et de fistules gastro-intestinales ont été rapportés chez 0,6% des 1 100 patients traités par régorafénib (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Ces événements sont également connus pour être des complications fréquentes liées à la maladie chez les patients atteints de tumeurs intra-abdominales. En cas d'apparition d'une perforation ou d'une fistule gastro-intestinale, le traitement par régorafénib doit être arrêté.

- Troubles de la cicatrisation
Les médicaments anti-angiogéniques peuvent inhiber la cicatrisation ou interférer avec cette dernière, il est donc recommandé d'interrompre temporairement le traitement par régorafénib par mesure de précaution chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. La décision de réinstaurer le traitement par régorafénib après une intervention chirurgicale majeure devra s'appuyer sur le jugement clinique du médecin concernant l'avancée de la cicatrisation.

- Toxicité dermatologique
Le syndrome main-pied (SMP/érythrodysesthésie palmo-plantaire) et les éruptions cutanées sont les effets indésirables dermatologiques les plus fréquemment observés avec régorafénib (Cf. rubrique "Effets indésirables").
L'incidence des syndromes main-pied était de 45 % dans le bras régorafénib versus 7% dans le bras placebo et l'incidence des SMP de grade 3 était de 17 % dans le bras régorafénib versus 0% dans le bras placebo, dans l'essai de phase3.

L'incidence des rashs était de 26 % dans le bras régorafénib versus 4% dans le bras placebo et l'incidence des rashs de grade 3 était de 6 % dans le bras régorafénib versus <1 % dans le bras placebo, dans l'essai de phase 3.

Les mesures préventives contre le SMP comprennent le contrôle des callosités et l'utilisation de semelles intérieures molletonnées et de gants afin de protéger la plante des pieds et la paume des mains contre le stress des pressions. La prise en charge du SMP pourra inclure l'utilisation de crèmes kératolytiques (par exemple, à base d'urée, d'acide salicylique ou d'alpha-hydroxy-acide appliquées avec parcimonie sur les régions affectées uniquement), de crèmes crèmes hydratantes (appliquées à volonté) pour soulager les symptômes.

Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire du traitement par régorafénib, ou un arrêt définitif en cas de réaction sévère ou persistante, devront être envisagés (Cf. rubrique "Posologie :Ajustements posologiques").

- Anomalies biochimiques et métaboliques
Régorafénib a été associé à une incidence accrue d'anomalies électrolytiques (y compris des cas d'hypophosphatémie, d'hypocalcémie, d'hyponatrémie et d'hypokaliémie) et d'anomalies métaboliques (y compris des élévations de la thyréostimuline [TSH], de la lipase et de l'amylase). Ces anomalies sont généralement de sévérité légère à modérée, sans manifestations cliniques, et ne nécessitent habituellement pas d'interruption du traitement ou de réduction de la posologie.

Il est recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques une fois par mois pendant le traitement par régorafénib et de mettre en place un traitement de substitution approprié conformément à la pratique clinique, si cela est nécessaire.

Une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un arrêt définitif de régorafénib devront être envisagés en cas d'anomalies significatives persistantes ou récurrentes (Cf. rubrique "Posologie : Ajustements posologiques").

Ce médicament contient 2,427 mmol (ou 55,8 mg) de sodium par dose (160 mg). À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020