Classe pharmacothérapeutique : antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5-HT3), Code ATC : A04AA01

L'ondansétron est un puissant antagoniste hautement sélectif des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine.

Son mode d'action précis permettant le contrôle des nausées et vomissements n'est pas connu.

La chimiothérapie et la radiothérapie peuvent entraîner une libération de 5-HT dans l'intestin grêle déclenchant un réflexe de vomissement par stimulation des récepteurs 5-HT3 situés sur les fibres afférentes du vague. L'ondansétron bloque le déclenchement de ce réflexe. L'excitation des fibres afférentes du vague peut également provoquer une libération de 5-HT dans l'area postrema, située dans le plancher du quatrième ventricule et cela peut également favoriser les vomissements à travers un mécanisme central. L'effet de l'ondansétron dans la gestion des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie est probablement dû à l'antagonisme des récepteurs 5-HT3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les mécanismes d'action en cas de nausées et vomissements postopératoires ne sont pas connus mais il peut y avoir une similitude avec des nausées et vomissements induits par des cytotoxiques.

L'ondansétron ne modifie pas les concentrations plasmatiques de prolactine.

L'efficacité de l'ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n'est pas encore établi.

L'effet de l'ondansétron sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée, en double aveugle, randomisée, contrôlée avec placebo et médicament actif (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes sains. Des doses d'ondansétron de 8 mg et 32 mg, administrées par voie intraveineuse sur 15 minutes ont été utilisées. A la plus forte dose testée de 32 mg, la différence moyenne maximale corrigée (limite supérieure de l'indice de confiance à 90 %) de l'intervalle QTcF par rapport au placebo était de 19,6 (21,5) msec. A la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale corrigée (limite supérieure de l'indice de confiance à 90%) de l'intervalle QTc F par rapport au placebo était de 5,8 (7,8) msec. Dans cette étude, il n'y a pas eu d'intervalles QTcF mesurés supérieurs à 480 msec et aucun allongement de l'intervalle QTcF n'était plus élevé que 60 msec. Aucune modification significative n'a été observée pour les intervalles PR ou QRS mesurés par ECG.

. Nausées et vomissements induits par chimiothérapie
L'efficacité de l'ondansétron dans le contrôle des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans. Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit 5 mg/m2 d'ondansétron intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral après 8-12 h ou 0,45 mg/kg d'ondansétron intraveineux + placebo oral après 8-12 h.

Après chimiothérapie, les 2 groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron oral 2 fois par jour pendant 3 jours. Le taux de contrôle complet des épisodes émétiques, le jour de la chimiothérapie où ils étaient les plus intenses, était au minimum de 49 % (5 mg/m2 intraveineux + 4 mg d'ondansétron oral) et 41 % (0,45 mg/kg intraveineux + placebo oral).

Après chimiothérapie, les 2 groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron sirop 2 fois par jour pendant 3 jours.

Aucune différence dans l'incidence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a été observée entre les 2 groupes de traitement.

Un essai randomisé en double-aveugle avec contrôle placebo chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des épisodes émétiques le jour de la chimiothérapie où ils étaient le plus intenses chez :
. 73 % des patients lorsque l'ondansétron était administré par voie intraveineuse à une dose de 5 mg/m2 associé à 2-4 mg de dexamethasone par voie orale
. 71 % des patients lorsque l'ondansétron était administré en sirop à une dose de 8 mg + 2-4 mg de dexamethasone par voie orale les jours de chimiothérapie.

Après chimiothérapie, les 2 groupes ont reçu 4 mg d'ondansétron oral 2 fois par jour pendant 2 jours.

Aucune différence dans la fréquence globale ou dans la nature des effets indésirables n'a été observée entre les 2 groupes de traitement.

L'efficacité de l'ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans un essai ouvert, non-comparatif, à un seul bras. Tous les enfants ont reçu trois doses d'ondansétron de 0,15 mg / kg par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis 4 et huit heures après la première dose. Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 56% des patients.

Une autre étude ouverte, non-comparative, à un seul bras a étudié l'efficacité d'une dose d'ondansétron par voie intraveineuse de 0,15 mg / kg suivie de 2 doses d'ondansétron par voie orale de 4 mg chez des enfants âgés de moins de 12 ans et 8 mg pour les enfants âgés de 12 ans et plus (nombre total d'enfants inclus n = 28). Le contrôle complet des épisodes émétiques a été atteint chez 42% des patients.

. Prévention des nausées et vomissements post-opératoires
L'efficacité de l'ondansétron pris en dose unique dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires a été évaluée dans un essai randomisé en double-aveugle versus placebo chez 670 patients âgés de 1 à 24 mois (âge après conception > ou = 44 semaines, poids > ou = 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une intervention chirurgicale programmée, sous anesthésie générale et avaient un statut ASA < ou = III. Une dose unique d'ondansétron de 0,1 mg/kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l'induction de l'anesthésie. La proportion de sujets ayant eu au moins un épisode émétique pendant les 24 heures d'évaluation (ITT) était supérieure pour les patients ayant reçu le placebo que pour ceux ayant reçu de l'ondansétron (28 % vs. 11%, p <0,0001).

4 études menées en double-aveugle versus placebo ont été effectuées chez 1469 patients masculins et féminins (âgés de 2 à 12 ans) subissant une anesthésie générale. Les patients ont été randomisés afin de recevoir une dose IV unique d'ondansétron (0,1 mg/kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg; nombre de patients = 735) ou le placebo (nombre de patients = 734). Le traitement à l'étude a été administré sur une durée d'au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l'induction de l'anesthésie. L'ondansétron a été significativement plus efficace que le placebo dans la prévention des nausées et des vomissements.

Ce médicament est un film orodispersible. Une fois au contact avec la salive, il se désagrège en quelques secondes.

Après administration orale d'ondansétron, l'absorption est rapide avec une concentration plasmatique maximale d'environ 30 ng/ml atteinte approximativement 1,5 heures après une dose de 8 mg. Le sirop et les comprimés sont bioéquivalents et ont une biodisponibilité orale absolue de 60%. Le métabolisme de l'ondansétron après une dose orale, intraveineuse ou intramusculaire est similaire avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 3 heures et un volume de distribution à l'état d'équilibre d'environ 140 l. L'ondansétron ne se lie pas fortement aux protéines (70-76%) et est éliminé de la circulation générale principalement par un métabolisme hépatique selon plusieurs voies enzymatiques. Une quantité inférieure à 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. L'absence de l'enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l'ondansétron sont inchangées pour des doses répétées.


* Populations Particulières

- Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)
Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n=19) ayant subi une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était d'environ 30 % plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n=22) mais comparable à celle des patients âgés de 3 à 12 ans.

La demi-vie dans la population pédiatrique âgée de 1 à 4 mois était en moyenne de 6,7 heures et de 2,9 heures chez les patients âgés de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences des paramètres pharmacocinétiques dans la population de patients âgés de 1 à 4 mois peuvent être expliquées en partie par le pourcentage supérieur d'eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un volume de distribution plus élevé pour les médicaments hydrosolubles tels que l'ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans ayant subi une chirurgie programmée avec anesthésie générale, les valeurs absolues pour la clairance et le volume de distribution de l'ondansétron étaient réduits en comparaison des valeurs des patients adultes. Ces deux paramètres augmentaient de manière linéaire avec le poids et à partir de l'âge de 12 ans, les valeurs approchaient celles des jeunes adultes. Lorsque la clairance et le volume de distribution étaient ajustés au poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différents groupes d'âge. L'utilisation de doses en fonction du poids permet de compenser les modifications liées à l'âge et est efficace pour la normalisation de l'exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de la population a été effectuée chez 428 sujets (patients atteints de cancer, patients opérés et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après une administration intraveineuse d'ondansétron. En se basant sur cette analyse, l'exposition systémique en ondansétron (ASC) après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume de distribution était lié à l'âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids mais non à l'âge à l'exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure à une réduction supplémentaire de la clairance liée à l'âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou à une simple variabilité inhérente au faible nombre de sujets étudiés dans cette tranche d'âge. Etant donné que les patients âgés de moins de 6 mois ne recevront qu'une dose unique en cas de nausées et vomissements post-opératoires, il est peu probable qu'une clairance diminuée soit cliniquement pertinente.


* Patients âgés

Des études chez des sujets âgés volontaires sains ont montré des augmentations liées à l'âge légères mais non significatives à la fois de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 heures). Des disparités entre les sexes ont été observées dans le métabolisme de l'ondansétron, chez les femmes avec une vitesse et un taux d'absorption plus élevé après une dose orale et une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajustés au poids).


* Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine >15ml/min), la réduction de la clairance systémique et du volume de distribution est à l'origine d'une légère augmentation non cliniquement significative de la demi-vie d'élimination (5,4h). Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ayant besoin d'une hémodialyse régulière (examinés entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l'ondansétron était essentiellement inchangée.


* Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique, la clairance systémique est nettement réduite avec une demi-vie d'élimination prolongée (15-32h) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison d'un métabolisme pré-systémique réduit.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, cancérogénèse, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

L'ondansétron et ses métabolites s'accumulent dans le lait des rats ; le ratio lait/plasma était de 5.2:1.

Une étude menée sur clones humains de canaux ioniques cardiaques a montré que l'ondansétron a la capacité d'affecter la repolarisation cardiaque via le blocage des canaux potassiques HERG.