Les patients présentant une déplétion de leur réserve médullaire, par exemple consécutive à une chimiothérapie cytotoxique et/ou une radiothérapie externe (RTE) devront être traités avec précautions. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables hématologiques tels que des neutropénies et des thrombopénies a été observée chez ces patients lors de l'étude de phase III.

Les patients présentant une déplétion de leur réserve médullaire, par exemple consécutive à une chimiothérapie cytotoxique et/ou une radiothérapie externe (RTE) devront être traités avec précautions. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables hématologiques tels que des neutropénies et des thrombopénies a été observée chez ces patients lors de l'étude de phase III.

En raison des effets potentiels sur la spermatogenèse associés aux rayonnements, il doit être conseillé aux hommes d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement par ce médicament.

Les patients doivent se faire conseiller sur les possibilités de conservation du sperme avant le traitement.

* Association avec l'abiratérone et la prednisone/prednisolone ou avec des traitements anticancéreux systémiques autres que les analogues de la LH-RH

L'analyse intermédiaire d'une étude clinique réalisée chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, asymptomatiques ou peu symptomatiques, n'ayant jamais reçu de chimiothérapie et en progression avec métastases osseuses, a montré une augmentation du risque de fractures et une tendance à l'augmentation de la mortalité chez les patients recevant ce médicament en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone par rapport aux patients recevant le placebo en association avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").

Par conséquent, l'association de ce médicament avec l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone est contre-indiquée (Cf. rubrique "Contre-indications").

La sécurité et l'efficacité de ce médicament en association avec les traitements anticancéreux autres que les analogues de la LH-RH n'ont pas été établies. Un risque accru de mortalité et de fractures est possible. L'association du radium-223 avec des traitements anticancéreux systémiques autres que les analogues de la LH-RH n'est donc pas recommandée.

Les informations concernant les délais de sécurité à respecter entre les administrations de ce médicament et d'acétate d'abiratérone en association avec prednisone/prednisolone sont limitées. Compte tenu des demi-vies d'élimination de ce médicament et d'abiratérone, il est recommandé de ne pas initier de traitement par ce médicament moins de 5 jours après la dernière administration d'acétate d'abiratérone en association avec prednisone/prednisolone. Inversement, un délai d'au moins 30 jours doit être respecté entre la dernière administration de ce médicament et un traitement par acétate d'abiratérone associé à prednisone/prednisolone ou tout autre traitement anticancéreux systémique.


* Traitement des patients présentant des métastases osseuses asymptomatiques ou peu symptomatiques

Un risque accru de décès et de fractures a été observé lors d'une étude clinique dans laquelle ce médicament a été ajouté à l'acétate d'abiratérone et à la prednisone/prednisolone chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, asymptomatique ou peu symptomatique.

Le bénéfice thérapeutique de ce médicament chez les adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration, avec seulement des métastases osseuses asymptomatiques, n'a pas été établi. L'utilisation de ce médicament n'est donc pas recommandée dans le traitement de ces patients. Chez les adultes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses peu symptomatiques, le bénéfice thérapeutique doit être soigneusement évalué afin de compenser les risques, en considérant qu'une forte activité ostéoblastique est probablement nécessaire pour obtenir un bénéfice thérapeutique (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Patients ayant un faible nombre de métastases osseuses ostéoblastiques

Lors des études cliniques, les patients ayant moins de 6 métastases osseuses ont présenté un risque accru de fractures et n'ont pas montré de bénéfice statistiquement significatif en termes de survie. Une analyse en sous-groupe prédéfinie a également montré que la survie globale n'était pas significativement améliorée chez les patients ayant une concentration sérique de phosphatases alcalines (PAL) totales < 220 U/L. Par conséquent, chez les patients présentant un faible nombre de métastases osseuses ostéoblastiques, le traitement par radium-223 n'est pas recommandé (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Myélosuppression

Des cas de myélosuppression, en particulier des cas de thrombopénie, neutropénie, leucopénie et pancytopénie, ont été rapportés chez des patients traités par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Par conséquent, un bilan hématologique des patients doit être réalisé initialement et avant chaque dose de ce médicament. Avant la première administration, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être > ou = 1,5 x 10 puissance 9/L, la numération plaquettaire > ou = 100 x 10 puissance 9/L et le taux d'hémoglobine > ou = 10,0 g/dL. Avant les administrations suivantes, la numération absolue des polynucléaires neutrophiles doit être > ou = 1,0 x 10 puissance 9/L et la numération plaquettaire > ou = 50 x 10 puissance 9/L. Si ces valeurs ne reviennent pas à un niveau acceptable dans les 6 semaines suivant la dernière administration de ce médicament en dépit de soins standards, le traitement par ce médicament ne devra être poursuivi qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Les patients présentant une déplétion de leur réserve médullaire, par exemple consécutive à une chimiothérapie cytotoxique et/ou une radiothérapie externe (RTE) ou les patients présentant un cancer de la prostate avec infiltration osseuse diffuse (extension de la maladie de grade 4 ; diffusion massive avec aspect de "superscan"), devront être traités avec précautions. Une augmentation de l'incidence des effets indésirables hématologiques tels que des neutropénies et des thrombopénies a été observée chez ces patients lors de l'étude de phase III (Cf. rubrique "Effets indésirables").

L'efficacité et la sécurité d'une chimiothérapie cytotoxique administrée après un traitement par ce médicament n'ont pas été établies. Les données disponibles sont limitées et indiquent que les patients recevant une chimiothérapie après ce médicament avaient un profil hématologique similaire à celui des patients recevant une chimiothérapie après le placebo (Cf. aussi rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les patients atteints d'une maladie de Crohn ou d'une rectocolite hémorragique n'ont pas été étudiées. En raison de l'élimination de ce médicament par voie fécale, les rayonnements pourraient aggraver une maladie inflammatoire de l'intestin en phase aiguë. Ce médicament doit être administré uniquement après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin en phase aiguë.


* Compression médullaire

Chez les patients présentant un risque immédiat de compression médullaire ou une compression confirmée non traitée, un traitement adapté, conformément aux recommandations cliniques, doit être mené à terme avant de débuter ou de reprendre le traitement par ce médicament.


* Fractures osseuses

Ce médicament augmente le risque de fractures osseuses. Lors d'une étude clinique, l'ajout de ce médicament à l'acétate d'abiratérone et à la prednisone/prednisolone a approximativement triplé l'incidence des fractures dans le groupe de ce médicament (Cf. rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés pharmacodynamiques"). Un risque accru de fractures a été observé tout particulièrement chez les patients ayant des antécédents d'ostéoporose et chez ceux ayant moins de 6 métastases osseuses.

Ce médicament s'accumule probablement dans les foyers à fort remodelage osseux tels que les foyers de maladie osseuse dégénérative (ostéoporose) ou de (micro-)fractures récentes, augmentant ainsi le risque de fractures. D'autres facteurs, notamment l'utilisation concomitante de stéroïdes, pourraient augmenter davantage le risque de fractures.

Avant d'initier le traitement par le radium-223, l'état osseux des patients doit être soigneusement évalué (par ex., par scintigraphie, mesure de la densité minérale osseuse), de même que leur risque initial de fractures (par ex., ostéoporose, moins de 6 métastases osseuses, médicaments augmentant le risque de fractures, faible indice de masse corporelle), puis ces paramètres doivent être étroitement surveillés pendant au moins 24 mois. Des mesures préventives telles que l'utilisation de bisphosphonates ou de dénosumab doivent être envisagées avant l'initiation ou la reprise du traitement par ce médicament (Cf. rubrique "Effets indésirables") . Chez les patients présentant un risque initial de fractures élevé, le bénéfice thérapeutique doit être soigneusement évalué afin de compenser les risques. Chez les patients présentant des fractures osseuses, les fractures doivent faire l'objet d'une stabilisation orthopédique avant de débuter ou de reprendre le traitement par ce médicament.


* Ostéonécrose de la mâchoire

Une augmentation du risque de développement d'une ostéonécrose de la mâchoire (ONM) ne peut pas être exclue chez les patients traités par des bisphosphonates et ce médicament. Lors de l'étude de phase III, des cas d'ONM ont été rapportés chez 0,67 % des patients (4/600) du groupe de ce médicament et chez 0,33% des patients (1/301) du groupe placebo.

Cependant, tous les patients ayant une ONM avaient également été exposés préalablement ou de façon concomitante à un traitement par bisphosphonates (par exemple, acide zolédronique) et à une chimiothérapie préalable (par exemple, docétaxel).


* Tumeurs malignes secondaires

L'administration de ce médicament contribue à l'exposition globale cumulée du patient aux radiations ionisantes sur le long terme. L'exposition cumulée aux rayonnements sur le long terme peut être associée à un risque accru de cancer et d'anomalies héréditaires. En particulier, le risque d'ostéosarcome, de syndrome myélodysplasique et de leucémies pourrait être accru. Aucun cas de cancer induit par ce médicament n'a été rapporté dans les essais cliniques sur une durée de suivi allant jusqu'à trois ans.


* Toxicité gastro-intestinale

Ce médicament augmente l'incidence des diarrhées, nausées et vomissements (Cf. rubrique "Effets indésirables") pouvant entraîner une déshydratation. L'apport hydrique par voie orale et l'état d'hydratation des patients doivent être surveillés attentivement. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin en cas de diarrhées, nausées, vomissements sévères ou persistants.

Les patients présentant des signes ou symptômes de déshydratation ou d'hypovolémie doivent être traités rapidement.


* Excipient à effet notoire

En fonction du volume administré, ce médicament peut contenir jusqu'à 2,35 mmol (54 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 2,7% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient du sodium comme excipient.

* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : > ou = 1 mmol (23 mg) par "dose administrée"

- Information pour la notice
Ce médicament contient x mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par <dose><volume unitaire>. Cela équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

- Commentaires
En cas d'administration parentérale à dosage variable (par exemple, en fonction du poids), la teneur en sodium
peut être exprimée en mg par flacon.
Libellé proposé pour le RCP : "Ce médicament contient x mg de sodium par <dose>, ce qui équivaut à y% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte."


* Voie d'administration : Orale et parentérale

- Seuil : 17 mmol (391 mg) à la dose quotidienne maximale

- Information pour la notice
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de <Z> ou de plus de <dose> quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

- Commentaires
Ceci s'applique uniquement aux produits pour lesquels la posologie indiquée permet une prise quotidienne pendant
plus d'un mois ou une utilisation répétée de plus de deux jours par semaine.
17 mmol (391 mg) représente environ 20% de l'apport alimentaire quotidien maximal adulte recommandé par
l'OMS de 2 g de sodium et est considéré comme un dosage "élevé". Ceci vaut également pour les enfants, pour lesquels l'apport quotidien maximal est censé être proportionnel à celui des adultes et calculé selon les besoins
énergétiques.
<Doses Z> reflète le nombre minimum de doses pour lesquelles le seuil de 17 mmol (391 mg) de sodium est
atteint/dépassé. Arrondir au nombre entier le plus proche.
Pour le libellé du RCP, veuillez vous reporter à la recommandation du PRAC: "1.3. Sodium-containing effervescent, dispersible and soluble medicines – Cardiovascular events" (EMA/PRAC/234960/2015).

Réf. : ansm/EMA liste EEN 06/02/2020