Groupe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX07


* Mécanisme d'action

Le mécanisme par lequel le dimethyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au dimethyl fumarate semblent être principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le dimethyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).


* Effets pharmacodynamiques

- Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés antiinflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du diméthyl fumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le diméthyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines proinflammatoires (TH1, TH17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par ce médicament, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement par ce médicament avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 910/mm3) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.

La figure présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous traitement avant l'arrêt de Tecfidera. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL > ou = 0,9 X 10 puissance 9/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés ci-dessous avec les intervalles de confiance à 95 % ponctuels. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.

Figure : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à > ou = 910/mm3 (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) (Cf. RCP)

Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie modérée (a) à risque

- Inclusion N = 124
. Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) : -

- Semaine 12 N = 33
. Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) : 0,57 (0,46 ; 0,67)

- Semaine 24 N = 17
. Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) : 0,70 (0,60 ; 0,80)

(a) Patients ayant un NAL < 800 et > ou = 500/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.

Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie sévère (a) à risque

- Inclusion N = 18
. Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) : -

- Semaine 12 N = 6
. Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) : 0,43 (0,20 ; 0,75)

- Semaine 24 N = 4
. Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) : 0,62 (0,35 ; 0,88)

(a) Patients ayant un NAL < 500 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.


* Efficacité et sécurité cliniques

Deux études randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez 1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR). Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études. L'efficacité

L'efficacité (Cf. Données ci-dessous) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude 2 CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).

Dans l'étude 1 DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).

Dans l'étude 2l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).

Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 1 DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 2 CONFIRM).

Le TAP dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère et le placebo était respectivement de 0,286 et 0,401 dans l'étude 2l'étude CONFIRM, ce qui correspond à une réduction de 29 % (p = 0,013), pourcentage comparable aux données figurant dans le RCP de ce médicament.

. Critères d'évaluation clinique (a)

Nombre de patients
DEFINE placebo : 408
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 410
CONFIRM placebo : 363
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 359
CONFIRM acétate de glatiramère : 350

Taux annualisé de poussées
DEFINE placebo : 0,364
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,172 (***)
CONFIRM placebo : 0,401
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,224 (***)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,286 (*)

Rapport des taux de poussées (IC à 95 %)
DEFINE placebo : -
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,47 (0,37 ; 0,61)
CONFIRM placebo : -
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,56 (0,42 ; 0,74)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,71 (0,55 ; 0,93)

Pourcentage de patients ayant présenté au moins une poussée
DEFINE placebo : 0,461
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,270 (***)
CONFIRM placebo : 0,410
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,291 (**)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,321 (**)

Rapport de risques (IC à 95 %)
DEFINE placebo : -
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,51 (0,40 ; 0,66)
CONFIRM placebo : -
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,66 (0,51 ; 0,86)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,71 (0,55 ; 0,92)

Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines
DEFINE placebo : 0,271
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,164 (**)
CONFIRM placebo : 0,169
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,128 (****)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,156 (****)

Rapport de risques (IC à 95 %)
DEFINE placebo : -
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,62 (0,44 ; 0,87)
CONFIRM placebo : -
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,79 (0,52 ; 1,19)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,93 (0,63 ; 1,37)

Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines
DEFINE placebo : 0,169
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,128 (****)
CONFIRM placebo : 0,125
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,078 (****)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,108 (****)

Rapport de risques (IC à 95 %)
DEFINE placebo : -
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,77 (0,52 ; 1,14)
CONFIRM placebo : -
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,62 (0,37 ; 1,03)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,87 (0,55 ; 1,38)


. Critères d'évaluation IRM (b)

Nombre de patients
DEFINE placebo : 165
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 152
CONFIRM placebo : 144
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 147
CONFIRM acétate de glatiramère : 161

Nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans ; moyenne (médiane)
DEFINE placebo : 16,5 (7,0)
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 3,2 (1,0) (***)
CONFIRM placebo : 19,9 (11,0)
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 5,7 (2,0) (***)
CONFIRM acétate de glatiramère : 9,6 (3,0) (***)

Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)
DEFINE placebo : -
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,15 (0,10 ; 0,23)
CONFIRM placebo : -
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,29 (0,21 ; 0,41)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,46 (0,33 ; 0,63)

Nombre de lésions rehaussées par le Gd à 2 ans ; moyenne (médiane)
DEFINE placebo : 1,8 (0)
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,1 (0) (***)
CONFIRM placebo : 2,0 (0,0)
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,5 (0,0) (***)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,7 (0,0) (**)

Odds ratio (IC à 95 %)
DEFINE placebo : -
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,10 (0,05 ; 0,22)
CONFIRM placebo : -
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,26 (0,15 ; 0,46)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,39 (0,24 ; 0,65)

Nombre de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans ; moyenne (médiane)
DEFINE placebo : 5,7 (2,0)
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 2,0 (1,0) (***)
CONFIRM placebo : 8,1 (4,0)
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 3,8 (1,0) (***)
CONFIRM acétate de glatiramère : 4,5 (2,0) (**)

Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)
DEFINE placebo : -
DEFINE dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/jour : 0,28 (0,20 ; 0,39)
CONFIRM placebo : -
CONFIRM dimethyl fumarate 240 mg 2 fois/par jour : 0,43 (0,30 ; 0,61)
CONFIRM acétate de glatiramère : 0,59 (0,42 ; 0,82)

(a) Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter.
(b) L'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
(*) Valeur p < 0,05 ; (**) Valeur p < 0,01 ; (***) Valeur p < 0,0001 ; (****) non statistiquement significatif

Une étude d'extension en ouvert non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a été menée chez 1 736 patients éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme de ce médicament chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par ce médicament à la dose de 240 mg deux fois par jour dans les trois études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu ce médicament à la dose de 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients qui recevaient ce médicament deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 12 ans.

Pendant l'étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par ce médicament à la dose de 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude
ENDORSE.

Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75%) n'a pas présenté de progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez les patients traités par ce médicament, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients qui avaient été inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré l'absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90%). Sur les 6 ans, le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté faible.


* Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :

Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :
- Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE ; n = 51 dans CONFIRM) ou ;
- Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n = 177 dans l'étude DEFINE ; n = 141 dans l'étude CONFIRM).

* Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ce médicament dans la SEP-RR de l'enfant ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif (interféron bêta-1a), en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir le diméthyl fumarate (240 mg par voie orale deux fois par jour) ou l'interféron bêta-1a (30 µg par voie IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Le principal critère d'évaluation secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Les statistiques présentées sont descriptives car aucune hypothèse de confirmation n'était prédéfinie pour le critère d'évaluation principal.

Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur l'IRM à la semaine 96 par rapport à l'inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe diméthyl fumarate versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou élargies en T2 à la semaine 96 par rapport à l'inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et l'âge (population ITT dont étaient exclus les patients pour lesquels des mesures IRM n'étaient pas disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe diméthyl fumarate et de 32,6 dans le groupe interféron bêta-1a.

La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe diméthyl fumarate et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d'étude en ouvert de 96 semaines.

Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents (âgés de 13 à moins de 18 ans) traités par ce médicament était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (Cf. rubrique "Effets indésirables").

Après administration orale, ce médicament (dimethyl fumarate) subit une hydrolyse pré-systémique rapide par les estérases et est transformé en monométhyle fumarate, métabolite primaire également actif. Le dimethyl fumarate n'est pas quantifiable dans le plasma après administration orale de ce médicament. Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques relatives au dimethyl fumarate ont été réalisées sur la base des concentrations plasmatiques de monométhylfumarate. Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des patients ayant une sclérose en plaques et chez des volontaires sains.


* Absorption

Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Les gélules gastro-résistantes de ce médicament contiennent des micro-comprimés, protégés par un pelliculage entérique ; l'absorption ne débute donc que lorsque les gélules ont quitté l'estomac (généralement en moins d'1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour au moment des repas, la concentration maximale médiane (Cmax) atteint 1,72 mg/L et l'exposition globale (aire sous la courbe ou ASC) est de 8,02 heures x mg/L chez les patients ayant une sclérose en plaques. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC augmentent approximativement de façon proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (120 mg à 360 mg). Chez des patients atteints de SEP, deux doses de 240 mg ont été administrées 3 fois par jour à 4 heures d'intervalle. Une accumulation minimale de l'exposition a été observée conduisant à une augmentation de la Cmax médiane de 12 %, par comparaison à une administration 2 fois par jour (1,72 mg/L après administration 2 fois par jour, et 1,93 mg/L après administration 3 fois par jour), sans modification de la tolérance.

La prise d'aliment ne modifie pas de manière cliniquement significative l'exposition au dimethyl fumarate. Cependant, ce médicament doit être pris au moment des repas pour une meilleure tolérance et pour diminuer les effets indésirables à type de bouffées congestives ou d'effets gastro-intestinaux (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").


* Distribution

Le volume apparent de distribution après administration orale de 240 mg de ce médicament varie de 60 à 90 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie, en général, de 27 % à 40 %.


* Biotransformation

Chez l'homme, le dimethyl fumarate est essentiellement métabolisé, moins de 0,1 % de la dose étant excrétée sous forme de dimethyl fumarate inchangé dans les urines. Il est tout d'abord métabolisé par les estérases, présentes dans le tube digestif, le sang et les tissus, avant d'atteindre la circulation systémique. Son métabolisme est ensuite effectué par la voie du cycle de l'acide tricarboxylique, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Une étude à dose unique de 240 mg de dimethyl fumarate marquée au carbone 14 a montré que le glucose est le métabolite prédominant dans le plasma humain. Parmi les autres métabolites présents dans la circulation se trouvaient l'acide fumarique, l'acide citrique et le monométhyl fumarate. L'acide fumarique est ensuite métabolisé par l'intermédiaire du cycle de l'acide tricarboxylique et éliminé principalement dans l'air expiré sous forme de CO2.


* Elimination

La libération de CO2 est la principale voie d'élimination du dimethyl fumarate et permet d'éliminer 60 % de la dose. L'élimination par voie rénale et fécale est secondaire, correspondant respectivement à 15,5 % et 0,9 % de la dose.

La demi-vie terminale du monométhyl fumarate est courte (approximativement 1 heure) et il n'est pas retrouvé dans la circulation après 24 heures chez la majorité des sujets. Il n'y a pas d'accumulation de dimethyl fumarate ou de monométhyl fumarate après administration de doses répétées à la posologie recommandée.


* Linéarité/non-linéarité

L'exposition au dimethyl fumarate augmente de façon quasi-proportionnelle à la dose après administrations répétées de doses multiples comprises entre 120 mg et 360 mg.


* Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients

Selon les résultats de l'analyse de variance (ANCOVA), le poids corporel est la principale covariable de l'exposition (Cmax et ASC) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SP-RR), cependant il n'a pas d'influence sur la tolérance et l'efficacité évaluées dans le cadre des études cliniques.

Le sexe et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du dimethyl fumarate. La pharmacocinétique chez les patients d'âge supérieur ou égal à 65 ans n'a pas encore été étudiée.

- Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique de dimethyl fumarate 240 mg deux fois par jour a été évalué dans une petite étude non contrôlée en ouvert menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (n = 21). La pharmacocinétique de dimethyl fumarate chez ces patients adolescents concordait avec celle observée antérieurement chez des patients adultes (Cmax : 2,00 +/- 1,29 mg/L ; ASC0-12 h : 3,62 +/- 1,16 h.mg/L, soit une ASC quotidienne globale de 7,24 h.mg/L).

- Insuffisance rénale
Sachant que la voie rénale est une voie d'élimination secondaire du dimethyl fumarate (moins de 16 % de la dose administrée sont éliminés par cette voie), la pharmacocinétique n'a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

- Insuffisance hépatique
Compte tenu que le dimethyl fumarate et le monométhyl fumarate sont métabolisés par des estérases, sans implication du CYP450, la pharmacocinétique n'a pas encore été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Les effets indésirables décrits dans les rubriques "Toxicologie et Toxicité sur la reproduction" ci-dessous n'ont pas été observés dans les études cliniques mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme.

- Génotoxicité
Le dimethyl fumarate et le monométhyl fumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de tests in vitro (test d'Ames, essai d'aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le dimethyl fumarate a également donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

- Cancérogenèse
Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du diméthyl fumarate sur une durée de 2 ans chez la souris et le rat. Le diméthyl fumarate était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris, et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat.

Chez la souris, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux a augmenté à la dose de 75 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition (sur la base de l'ASC : aire sous la courbe) équivalente à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. Chez le rat, l'incidence des carcinomes tubulaires rénaux et des adénomes testiculaires à cellules de Leydig a augmenté à la dose de 100 mg/kg/jour, dose correspondant à une exposition environ deux fois supérieure à l'exposition à la dose recommandée chez l'homme. La pertinence de ces résultats quant à un risque pour l'homme n'est pas connue.

L'incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l'estomac non glandulaire (secteur gastrique antérieur) a augmenté chez la souris lors d'une exposition équivalente à celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme et chez le rat lors d'une exposition inférieure à celle correspondant à la posologie recommandée chez l'homme (sur la base de l'aire sous la courbe). Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat.

L'incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l'estomac non glandulaire (secteur gastrique antérieur) a augmenté chez la souris lors d'une exposition équivalente à celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme et chez le rat lors d'une exposition inférieure à celle correspondant à la posologie recommandée chez l'homme (sur la base de l'aire sous la courbe). Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat.

- Toxicologie
Les études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral d'une suspension de dimethyl fumarate (dimethyl fumarate dans de l'hyproxypropylmethylcellulose à 0,8 %). L'étude chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de dimethyl fumarate.

Des effets ont été observés au niveau des reins après administration orale répétée du diméthyl fumarate chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une régénérescence épithéliale des tubules rénaux, évoquant la présence de lésions, a été observée dans toutes ces espèces. Une hyperplasie des tubules rénaux a été observée chez le rat après administration sur le long-terme (2 ans). Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée pour l'atrophie corticale a été observée à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans les testicules, une dégénérescence de l'épithélium séminifère a été observée chez le rat et le chien. Ces effets ont été observés chez le rat à une exposition correspondant à environ la dose recommandée chez l'homme et chez le chien à une exposition correspondant à 3 fois la dose recommandée chez l'homme (sur la base des ASC). La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.

Dans la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat, la présence d'une hyperplasie et une hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome à cellules squameuses et un carcinome ont été observés dans des études d'une durée supérieure ou égale à 3 mois. Le tube digestif chez l'homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l'estomac de la souris et du rat.

- Toxicité sur la reproduction
L'administration orale de dimethyl fumarate à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour, avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, d'au moins 2 fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l'homme). L'administration orale de dimethyl fumarate à des rates, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l'accouplement et jusqu'au 7ème jour de la gestation, a réduit de 14 jours le nombre de stades d'oestrus et entraîné une augmentation du nombre d'animaux présentant un dioestrus prolongé à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l'ASC, de 11 fois la dose recommandée chez l'homme).
Toutefois, ces effets n'ont pas affecté la fertilité ou le nombre de foetus viables engendrés.

Les études ont montré que le dimethyl fumarate traverse la membrane placentaire et pénètre dans le sang foetal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du foetus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée, quelle que soit la dose de dimethyl fumarate administrée au rat ou au lapin. L'administration du dimethyl fumarate par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la période d'organogenèse a entraîné des effets indésirables à une exposition des mères (basée sur l'ASC) de 4 fois la dose recommandée chez l'homme ainsi qu'un faible poids foetal et un retard de l'ossification (métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme. Il a été considéré que le poids foetal plus faible et le retard de l'ossification étaient secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d'aliments).

L'administration orale du dimethyl fumarate à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant la période d'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement foetoembryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée (basée sur l'ASC).

L'administration orale du dimethyl fumarate à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant la gestation et la période d'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1, ainsi qu'un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition (basées sur l'ASC) de 11 fois la dose recommandée chez l'homme. La fertilité de la progéniture F1 n'a pas été affectée. La réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.

Deux études de toxicologie chez de jeunes rats avec administration orale quotidienne de diméthyl fumarate du jour 28 aux jours 90 à 93 de la période post-natale (correspondant à l'âge d'environ 3 ans et plus chez l'homme) ont montré des toxicités sur les organes cibles, le rein et le pré-estomac, similaires à celles observées chez les animaux adultes. Dans la première étude, le diméthyl fumarate n'a pas eu d'effet sur le développement, le fonctionnement neurocomportemental ou la fertilité mâle et femelle jusqu'à la dose la plus élevée de 140 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base des données d'ASC limitées dans la population pédiatrique). De même, dans la seconde étude chez de jeunes rats, il n'a pas été observé d'effets sur les organes reproducteurs et accessoires mâles jusqu'à la dose de diméthyl fumarate la plus élevée de 375 mg/kg/jour (correspondant à environ 15 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée). Cependant, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité minérale osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires a été mise en évidence chez les jeunes rats mâles. Des variations des valeurs de l'ostéodensitométrie ont également été observées chez de jeunes rats après administration orale de diroximel fumarate, un autre ester de l'acide fumarique qui est transformé in vivo en le même métabolite actif, le monométhyl fumarate. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les variations des valeurs de l'ostéodensitométrie chez les jeunes rats correspond à environ 1,5 fois l'ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée. Une relation entre les effets osseux et le faible poids corporel est possible, mais le rôle d'un effet direct ne peut être exclu. La pertinence des observations osseuses pour les patients adultes est limitée. La pertinence pour les enfants et adolescents n'est pas connue.