- Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance du diméthyl fumarate en relais à d'autres traitements de fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par diméthyl fumarate n'est pas connue. En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par le diméthyl fumarate, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie.

Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer le diméthyl fumarate et régulièrement durant le traitement (voir Analyses de sang/biologiques ci-dessus).

Le diméthyl fumarate peut généralement être instauré immédiatement après l'arrêt d'un interféron ou de l'acétate de glatiramère.

Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode appropriée de contraception (Cf. rubrique "Interactions").

* Analyses de sang/biologiques

Des modifications des résultats des analyses biologiques rénales ont été observées chez des patients ayant été traités par le diméthyl fumarate dans les essais cliniques (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Les conséquences cliniques de ces modifications ne sont pas connues. Il est recommandé d'évaluer la fonction rénale (par exemple créatinine, urée et analyse d'urines) avant d'instaurer le traitement puis à 3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

Le traitement par le diméthyl fumarate peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse, incluant une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (> ou = 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) et de bilirubine totale (> ou = 2 x LSN). Le délai d'apparition peut être immédiat, de plusieurs semaines ou plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l'arrêt du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine aminotransférase [ALAT], aspartate aminotransférase [ASAT]) et de bilirubine totale avant l'instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Les patients traités par diméthyl fumarate peuvent développer une lymphopénie (Cf. rubrique "Effets indésirables"). Avant d'instaurer un traitement par diméthyl fumarate, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Si le taux des lymphocytes est inférieur à la limite de la normale, il est nécessaire de rechercher de façon approfondie les causes possibles avant l'instauration du traitement par diméthyl fumarate. Le diméthyl fumarate n'a pas été étudié chez des patients présentant un faible taux de lymphocytes pré-existant ; la prudence s'impose donc lors du traitement de ces patients. Ce médicament ne doit pas être instauré chez les patients présentant une lymphopénie sévère (nombre de lymphocytes < 0,5 X 10 puissance 9/L).

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d'un risque majoré de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est recommandée chez les patients présentant une lymphopénie comme suit :

- Le traitement par diméthyl fumarate doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 X 10 puissance 9/L) persistant pendant plus de 6 mois.
- Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de lymphocytes > ou = 0,5 X 10 puissance 9/L à < 0,8 X 10 puissance 9/L pendant plus de 6 mois, le rapport bénéfice/risque du traitement par diméthyl fumarate doit être réévalué.
- Chez les patients dont le nombre de lymphocytes est inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) telle que définie par l'intervalle de référence du laboratoire local, une surveillance régulière du nombre absolu de lymphocytes est recommandée. D'autres facteurs susceptibles d'augmenter davantage le risque individuel de LEMP doivent être pris en compte (Cf. la sous-rubrique sur la LEMP ci-dessous).

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu'à normalisation (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"). Lors du retour à la normale et en l'absence d'alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du traitement par diméthyl fumarate après l'arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.


* Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l'instauration d'un traitement par diméthyl fumarate, une IRM initiale de référence doit être disponible (datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d'IRM supplémentaires doit être conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d'une IRM dans le contexte d'un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.


* Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par diméthyl fumarate (Cf. rubrique "Effets indésirables"). La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus de John Cunningham (JCV) qui peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère.

Des cas de LEMP sont survenus avec le diméthyl fumarate et d'autres produits contenant des fumarates dans le cadre de lymphopénies (nombre de lymphocytes inférieur à la LIN). La lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec diméthyl fumarate ; cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d'une lymphopénie sont :
- durée du traitement par diméthyl fumarate. Des cas de LEMP sont apparus après environ 1 à 5 ans de traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu.
- une diminution importante du nombre de lymphocytes T CD4+ et surtout CD8+, qui sont importants pour la défense immunologique (Cf. rubrique "Effets indésirables"), et
- un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur préalable (Cf. ci-dessous).

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique et, si c'est le cas, si ces symptômes sont typiques de la SEP ou s'ils peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d'une LEMP, le traitement par diméthyl fumarate doit être interrompu et les examens appropriés, y compris la détection de l'ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d'amplification en chaîne par polymérase (PCR), doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d'une poussée de SEP. Les symptômes caractéristiques de la LEMP sont divers tels qu'une faiblesse progressive d'un côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation entraînant une confusion et des modifications de la personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d'informer leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le patient n'est pas conscient.

La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection causée par le virus JC. Il faut considérer que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le sérum n'a pas été étudiée chez les patients traités par le diméthyl fumarate. Il faut également noter qu'un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes) n'exclut pas la possibilité d'une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, Tecfidera doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n'y a pas d'études évaluant l'efficacité et la tolérance de diméthyl fumarate en relais à d'autres traitements de
fond de la maladie. La contribution d'un traitement immunosuppresseur antérieur sur le développement de la LEMP chez les patients traités par le diméthyl fumarate est possible.

Des cas de LEMP sont survenus chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab, pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui surviennent après l'arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

En outre, la majorité des cas de LEMP confirmés avec diméthyl fumarate sont survenus chez des patients ayant reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

En cas de relais d'un autre traitement de fond de la sclérose en plaques par diméthyl fumarate, la demi-vie et le mode d'action de l'autre traitement doivent être pris en compte afin d'éviter un effet additif sur le système immunitaire et de minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS complète est recommandée avant d'instaurer diméthyl fumarate et régulièrement durant le traitement (Cf. Analyses de sang/biologiques ci-dessus).


* Insuffisances rénale et hépatique sévères

Diméthyl fumarate n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère; le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (Cf. rubrique "Posologie").


* Pathologie gastro-intestinale active sévère

Diméthyl fumarate n'a pas été étudié chez les patients présentant une pathologie gastro-intestinale active sévère; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.


* Bouffées congestives

Lors des essais cliniques, 34 % des patients sous diméthyl fumarate ont présenté des bouffées congestives. Pour la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou modérée. Les données issues d'études menées chez des volontaires sains montrent que les bouffées congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Un traitement court par de l'acide acétylsalicylique 75 mg en formulation non gastro-résistante peut être bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (Cf. rubrique "Interactions"). Ce traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez le volontaire sain.

Lors des essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients sous diméthyl fumarate ont présenté des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets ont nécessité une hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de réactions graves avec bouffées congestives (Cf. rubriques "Posologie", "Interactions" et "Effets indésirables").


* Réactions anaphylactiques

Des cas d'anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l'administration de ce médicament depuis la commercialisation. Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie, hypotension, angioedème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l'anaphylaxie induite par le diméthyl fumarate n'est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment au cours du traitement et peuvent être graves et engager le pronostic vital. Les patients doivent être informés qu'ils doivent arrêter de prendre ce médicament et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes ou symptômes d'anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Infections

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo, l'incidence des infections (60% vs 58 %) et des infections graves (2% vs 2 %) était similaire chez les patients sous diméthyl fumarate ou sous placebo, respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices de diméthyl fumarate (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques"), si un patient développe une infection grave, l'interruption du traitement par diméthyl fumarate doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients traités par diméthyl fumarate doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes d'infection à un médecin. Chez les patients présentant des infections graves, le traitement par diméthyl fumarate ne doit débuter qu'après la résolution de la ou des infection(s).

Il n'a pas été observé d'augmentation de l'incidence d'infections graves chez les patients ayant un taux de lymphocytes < 0,8 x 10 puissance 9/L ou < 0,5 x 10 puissance 9/L (Cf. rubrique "Effets indésirables").Si le traitement est poursuivi en présence d'une lymphopénie prolongée, modérée à sévère, le risque d'infection opportuniste, y compris de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ne peut être exclu (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi", sous-rubrique LEMP).


* Infections zostériennes (zona)

Des cas de zona ont été rapportés avec diméthyl fumarate. La majorité des cas étaient sans gravité, cependant des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été rapportés. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients sous diméthyl fumarate doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout lorsqu'une lymphocytopénie concomitante est rapportée. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. L'interruption du traitement par diméthyl fumarate doit être envisagée chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à celles-ci soient résolues (Cf. rubrique "Effets indésirables").


* Instauration du traitement

Le traitement par diméthyl fumarate doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux (Cf. rubrique "Posologie").


* Syndrome de Fanconi

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthyl fumarate associéà d'autres esters de l'acide fumarique. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par diméthyl fumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie).
La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire.

En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.


* Population pédiatrique

Le profil de sécurité des patients pédiatriques est qualitativement similaire à celui des adultes. En conséquence, les mises en garde et les précautions d'emploi pour les adultes s'appliquent également à la population pédiatrique. Pour les différences quantitatives du profil de sécurité, Cf. la rubrique "Effets indésirables".

La sécurité à long terme de ce médicament chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été établie.