Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l'obstruction des voies aériennes, anticholinergiques,
Code ATC : R03BB06
* Mécanisme d'action
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action administré par voie inhalée une fois par jour en traitement bronchodilatateur continu dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La bronchoconstriction des voies respiratoires est en majorité liée au système nerveux parasympathique dont l'effet cholinergique est le principal composant de l'obstruction réversible des voies aériennes dans la BPCO. Le glycopyrronium agit en inhibant l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine dans les cellules des muscles lisses des voies aériennes, ce qui entraîne leur relaxation.
Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité. Des études de liaison par radioligand ont mis en évidence une sélectivité 4 fois plus élevée pour les récepteurs M3 humains que pour les récepteurs M2. Son délai d'action est rapide, selon les valeurs des constantes d'association et de dissociation aux récepteurs et le délai d'action après une inhalation observé dans les études cliniques.
La longue durée d'action peut être attribuée en partie à la persistance des taux de substance active dans le poumon, comme en témoigne la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium qui apparait prolongée après une inhalation avec l'inhalateur de ce médicament, par rapport à une administration par voie intraveineuse (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").
* Effets pharmacodynamiques
Deux études de phase III ont été conduites: une étude de 6 mois contrôlée contre placebo et une étude de 12 mois contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (tiotropium 18 microgrammes une fois par jour en ouvert), incluant toutes les deux des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère.
- Effets sur la fonction respiratoire
Dans plusieurs études cliniques, ce médicament une fois par jour a induit une amélioration constamment et statistiquement significative de la fonction respiratoire (volume expiratoire maximum par seconde [VEMS], capacité vitale forcée [CVF] et capacité inspiratoire [CI]). Dans les études de phase III, les effets bronchodilatateurs ont été observés dans les 5 minutes suivant la première dose et se sont maintenus pendant la période de 24 heures entre deux doses. Il n'a pas été observé d'atténuation de l'effet bronchodilatateur au cours du temps dans les études de 6 et 12 mois. L'amplitude de l'effet était dépendante de la réversibilité initiale de l'obstruction bronchique (mesurée par l'administration d'un bronchodilatateur antagoniste des récepteurs muscariniques de courte durée d'action). L'effet bronchodilatateur observé était plus faible chez les patients qui avaient à l'état initial une réversibilité < 5% que chez ceux qui avaient une réversibilité > ou = 5%. Après 12 semaines le VEMS (critère principal), était augmenté de 72 ml chez les patients qui avaient le degré de réversibilité le plus faible à l'état initial (< 5%) et de 113 ml chez ceux qui avaient un degré de réversibilité plus élevé à l'état initial (> ou = 5%) dans le groupe de sujets traités par ce médicament en comparaison au placebo (p < 0,05 dans les 2 cas).
Dans l'étude de 6 mois, le VEMS était augmenté après la première dose de ce médicament, avec une amélioration moyenne de 93 ml dans les 5 minutes suivant l'administration et de 144 ml dans les 15 minutes par rapport au placebo (p < 0,001 dans les 2 cas). Dans l'étude de 12 mois, les améliorations moyennes ont été de 87 ml à 5 minutes et de 143 ml à 15 minutes (p < 0,001 dans les 2 cas). Dans l'étude de 12 mois, l'amélioration moyenne du VEMS était statistiquement significative par rapport au tiotropium dans les 4 heures suivant l'administration le jour 1 et à la semaine 26, et les valeurs du VEMS étaient numériquement plus élevées que dans le groupe traité par le tiotropium dans les 4 heures suivant l'administration aux semaines 12 et 52.
Les valeurs du VEMS mesuré à la fin de l'intervalle entre deux administrations (24 heures après l'administration) ont été comparables après la première dose et après un an de traitement. A la semaine 12 (critère principal), l'augmentation du VEMS moyen était de 108 ml dans l'étude de 6 mois et de 97 ml dans l'étude de 12 mois par rapport au placebo (p < 0,001 dans les 2 cas). Dans l'étude de 12 mois, l'amélioration observée avec le tiotropium par rapport au placebo a été de 83 ml (p < 0,001).
- Effets sur les symptômes
Ce médicament administré à raison de 44 microgrammes une fois par jour a diminué de façon statistiquement significative la dyspnée, évaluée par le questionnaire Transitional Dyspnoea Index (TDI). Dans une analyse regroupant les 2 études pivots de 6 et 12 mois, le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration d'au moins 1 point du score TDI à la semaine 26 a été de façon statistiquement significative supérieur chez les patients recevant ce médicament par rapport au placebo (58,4% et 46,4% respectivement, p < 0,001). Ces résultats ont été comparables à ceux observés chez les patients recevant le tiotropium, dont 53,4% ont répondu par une amélioration > ou = 1 point (p = 0,009 par rapport au placebo).
Ce médicament une fois par jour a également eu un effet statistiquement significatif sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le questionnaire St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Une analyse regroupant les données des 2 études pivots de 6 mois et 12 mois a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de 4 points ou plus du score SGRQ à la semaine 26 était de façon statistiquement significative supérieur dans le groupe de patients traités par ce médicament par rapport au groupe placebo (respectivement 57,8% et 47,6%, p < 0,001). Chez les patients ayant reçu le tiotropium, 61,0% ont présenté une amélioration de 4 points ou plus du score SGRQ (p = 0,004 en comparaison au placebo).
- Réduction des exacerbations de la BPCO
Les données relatives à la survenue des exacerbations de la BPCO ont été recueillies au cours des études pivotales de 6 et 12 mois. Dans les 2 études, le pourcentage de patients présentant une exacerbation modérée à sévère (définie comme nécessitant un traitement par des corticoïdes oraux et/ou des antibiotiques ou une hospitalisation) a été réduit. Dans l'étude à 6 mois, le pourcentage de patients présentant une exacerbation modérée à sévère a été de 17,5% pour le groupe de ce médicament et 24,2% pour le groupe placebo et, dans l'étude à 12 mois ce pourcentage était de 32,8% pour le groupe de ce médicament et 40,2% pour le groupe placebo (Hazard ratio : 0,66 ; p = 0,001). Dans une analyse regroupant les données des 6 premiers mois des études de 6 et 12 mois, en comparaison au placebo, le délai moyen de survenue de la première exacerbation modérée ou sévère était de façon statistiquement significative plus long dans le groupe de patients traités par ce médicament, et l'incidence des exacerbations modérées ou sévères était diminuée (0,53 exacerbations par an comparativement à 0,77 exacerbations par an, p < 0,001). Cette analyse a également montré un nombre de patients présentant une exacerbation nécessitant une hospitalisation plus faible dans le groupe de patients traités par ce médicament que dans le groupe de patients recevant le placebo (1,7% contre 4,2%, p = 0,003).
- Autres effets
Ce médicament administré une fois par jour a réduit de façon statistiquement significative le recours à un traitement de secours (salbutamol) par rapport au placebo, de 0,46 bouffée par jour (p = 0,005) sur 26 semaines et de 0,37 bouffée par jour (p = 0,039) sur 52 semaines dans les études de 6 et 12 mois respectivement.
Dans une étude de 3 semaines dans laquelle la tolérance à l'effort a été testée à l'aide d'un cyclo-ergomètre à intensité sous-maximale (80%) (test de tolérance à l'effort sous-maximal), l'administration de ce médicament le matin a réduit l'hyperinflation dynamique et amélioré la durée pendant laquelle l'effort pouvait être maintenu, et ce dès la première dose. Le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire pendant l'effort a été améliorée de 230 ml et la durée d'endurance à l'effort a été améliorée de 43 secondes (augmentation de 10%) par rapport au placebo. Après trois semaines de traitement, l'amélioration moyenne de la capacité inspiratoire induite par ce médicament a été similaire à celle observée le premier jour (200 ml), mais la durée d'endurance à l'effort a augmenté de 89 secondes (augmentation de 21%) par rapport au placebo. Ce médicament a diminué la dyspnée et l'inconfort dans les jambes pendant l'effort, mesurés à l'aide des échelles de Borg. Ce médicament a également diminué la dyspnée au repos, mesurée à l'aide du "Transitional Dyspnoea Index".
- Effets pharmacodynamiques secondaires
Aucune modification des valeurs moyennes de la fréquence cardiaque ou de l'intervalle QTc n'a été observée après l'administration de ce médicament à des doses allant jusqu'à 176 microgrammes chez des patients présentant une BPCO. Dans une étude spécifique de l'intervalle QT menée chez 73 volontaires sains, une dose inhalée unique de 352 microgrammes de glycopyrronium (8 fois la dose thérapeutique) n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc et a diminué légèrement la fréquence cardiaque (effet maximal : -5,9 bpm ; effet moyen sur 24 heures : -2,8 bpm) par rapport au placebo). L'effet sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc de 150 microgrammes de bromure de glycopyrronium (équivalant à 120 microgrammes de glycopyrronium) administré par voie intraveineuse a été étudié chez des volontaires sains jeunes. Les expositions maximales (Cmax) ont été environ 50 fois plus élevées qu'après l'inhalation de 44 microgrammes de glycopyrronium à l'état d'équilibre et n'ont pas entraîné de tachycardie ni d'allongement de l'intervalle QTc. Une légère réduction de la fréquence cardiaque (différence moyenne sur 24 heures de -2 bpm par rapport au placebo), qui est un effet connu des expositions faibles aux anticholinergiques, a été observée chez les volontaires sains jeunes.
* Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de la BPCO (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).