Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l'obstruction des voies aériennes, anticholinergiques,

Code ATC : R03BB06


* Mécanisme d'action

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action administré par voie inhalée une fois par jour en traitement bronchodilatateur continu dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La bronchoconstriction des voies respiratoires est en majorité liée au système nerveux parasympathique dont l'effet cholinergique est le principal composant de l'obstruction réversible des voies aériennes dans la BPCO. Le glycopyrronium agit en inhibant l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine dans les cellules des muscles lisses des voies aériennes, ce qui entraîne leur relaxation.

Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité. Des études de liaison par radioligand ont mis en évidence une sélectivité 4 fois plus élevée pour les récepteurs M3 humains que pour les récepteurs M2. Son délai d'action est rapide, selon les valeurs des constantes d'association et de dissociation aux récepteurs et le délai d'action après une inhalation observé dans les études cliniques.

La longue durée d'action peut être attribuée en partie à la persistance des taux de substance active dans le poumon, comme en témoigne la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium qui apparait prolongée après une inhalation avec l'inhalateur de ce médicament, par rapport à une administration par voie intraveineuse (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").


* Effets pharmacodynamiques

Deux études de phase III ont été conduites: une étude de 6 mois contrôlée contre placebo et une étude de 12 mois contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (tiotropium 18 microgrammes une fois par jour en ouvert), incluant toutes les deux des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère.

- Effets sur la fonction respiratoire
Dans plusieurs études cliniques, ce médicament une fois par jour a induit une amélioration constamment et statistiquement significative de la fonction respiratoire (volume expiratoire maximum par seconde [VEMS], capacité vitale forcée [CVF] et capacité inspiratoire [CI]). Dans les études de phase III, les effets bronchodilatateurs ont été observés dans les 5 minutes suivant la première dose et se sont maintenus pendant la période de 24 heures entre deux doses. Il n'a pas été observé d'atténuation de l'effet bronchodilatateur au cours du temps dans les études de 6 et 12 mois. L'amplitude de l'effet était dépendante de la réversibilité initiale de l'obstruction bronchique (mesurée par l'administration d'un bronchodilatateur antagoniste des récepteurs muscariniques de courte durée d'action). L'effet bronchodilatateur observé était plus faible chez les patients qui avaient à l'état initial une réversibilité < 5% que chez ceux qui avaient une réversibilité > ou = 5%. Après 12 semaines le VEMS (critère principal), était augmenté de 72 ml chez les patients qui avaient le degré de réversibilité le plus faible à l'état initial (< 5%) et de 113 ml chez ceux qui avaient un degré de réversibilité plus élevé à l'état initial (> ou = 5%) dans le groupe de sujets traités par ce médicament en comparaison au placebo (p < 0,05 dans les 2 cas).

Dans l'étude de 6 mois, le VEMS était augmenté après la première dose de ce médicament, avec une amélioration moyenne de 93 ml dans les 5 minutes suivant l'administration et de 144 ml dans les 15 minutes par rapport au placebo (p < 0,001 dans les 2 cas). Dans l'étude de 12 mois, les améliorations moyennes ont été de 87 ml à 5 minutes et de 143 ml à 15 minutes (p < 0,001 dans les 2 cas). Dans l'étude de 12 mois, l'amélioration moyenne du VEMS était statistiquement significative par rapport au tiotropium dans les 4 heures suivant l'administration le jour 1 et à la semaine 26, et les valeurs du VEMS étaient numériquement plus élevées que dans le groupe traité par le tiotropium dans les 4 heures suivant l'administration aux semaines 12 et 52.

Les valeurs du VEMS mesuré à la fin de l'intervalle entre deux administrations (24 heures après l'administration) ont été comparables après la première dose et après un an de traitement. A la semaine 12 (critère principal), l'augmentation du VEMS moyen était de 108 ml dans l'étude de 6 mois et de 97 ml dans l'étude de 12 mois par rapport au placebo (p < 0,001 dans les 2 cas). Dans l'étude de 12 mois, l'amélioration observée avec le tiotropium par rapport au placebo a été de 83 ml (p < 0,001).

- Effets sur les symptômes
Ce médicament administré à raison de 44 microgrammes une fois par jour a diminué de façon statistiquement significative la dyspnée, évaluée par le questionnaire Transitional Dyspnoea Index (TDI). Dans une analyse regroupant les 2 études pivots de 6 et 12 mois, le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration d'au moins 1 point du score TDI à la semaine 26 a été de façon statistiquement significative supérieur chez les patients recevant ce médicament par rapport au placebo (58,4% et 46,4% respectivement, p < 0,001). Ces résultats ont été comparables à ceux observés chez les patients recevant le tiotropium, dont 53,4% ont répondu par une amélioration > ou = 1 point (p = 0,009 par rapport au placebo).

Ce médicament une fois par jour a également eu un effet statistiquement significatif sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le questionnaire St George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). Une analyse regroupant les données des 2 études pivots de 6 mois et 12 mois a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration de 4 points ou plus du score SGRQ à la semaine 26 était de façon statistiquement significative supérieur dans le groupe de patients traités par ce médicament par rapport au groupe placebo (respectivement 57,8% et 47,6%, p < 0,001). Chez les patients ayant reçu le tiotropium, 61,0% ont présenté une amélioration de 4 points ou plus du score SGRQ (p = 0,004 en comparaison au placebo).

- Réduction des exacerbations de la BPCO
Les données relatives à la survenue des exacerbations de la BPCO ont été recueillies au cours des études pivotales de 6 et 12 mois. Dans les 2 études, le pourcentage de patients présentant une exacerbation modérée à sévère (définie comme nécessitant un traitement par des corticoïdes oraux et/ou des antibiotiques ou une hospitalisation) a été réduit. Dans l'étude à 6 mois, le pourcentage de patients présentant une exacerbation modérée à sévère a été de 17,5% pour le groupe de ce médicament et 24,2% pour le groupe placebo et, dans l'étude à 12 mois ce pourcentage était de 32,8% pour le groupe de ce médicament et 40,2% pour le groupe placebo (Hazard ratio : 0,66 ; p = 0,001). Dans une analyse regroupant les données des 6 premiers mois des études de 6 et 12 mois, en comparaison au placebo, le délai moyen de survenue de la première exacerbation modérée ou sévère était de façon statistiquement significative plus long dans le groupe de patients traités par ce médicament, et l'incidence des exacerbations modérées ou sévères était diminuée (0,53 exacerbations par an comparativement à 0,77 exacerbations par an, p < 0,001). Cette analyse a également montré un nombre de patients présentant une exacerbation nécessitant une hospitalisation plus faible dans le groupe de patients traités par ce médicament que dans le groupe de patients recevant le placebo (1,7% contre 4,2%, p = 0,003).

- Autres effets
Ce médicament administré une fois par jour a réduit de façon statistiquement significative le recours à un traitement de secours (salbutamol) par rapport au placebo, de 0,46 bouffée par jour (p = 0,005) sur 26 semaines et de 0,37 bouffée par jour (p = 0,039) sur 52 semaines dans les études de 6 et 12 mois respectivement.

Dans une étude de 3 semaines dans laquelle la tolérance à l'effort a été testée à l'aide d'un cyclo-ergomètre à intensité sous-maximale (80%) (test de tolérance à l'effort sous-maximal), l'administration de ce médicament le matin a réduit l'hyperinflation dynamique et amélioré la durée pendant laquelle l'effort pouvait être maintenu, et ce dès la première dose. Le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire pendant l'effort a été améliorée de 230 ml et la durée d'endurance à l'effort a été améliorée de 43 secondes (augmentation de 10%) par rapport au placebo. Après trois semaines de traitement, l'amélioration moyenne de la capacité inspiratoire induite par ce médicament a été similaire à celle observée le premier jour (200 ml), mais la durée d'endurance à l'effort a augmenté de 89 secondes (augmentation de 21%) par rapport au placebo. Ce médicament a diminué la dyspnée et l'inconfort dans les jambes pendant l'effort, mesurés à l'aide des échelles de Borg. Ce médicament a également diminué la dyspnée au repos, mesurée à l'aide du "Transitional Dyspnoea Index".

- Effets pharmacodynamiques secondaires
Aucune modification des valeurs moyennes de la fréquence cardiaque ou de l'intervalle QTc n'a été observée après l'administration de ce médicament à des doses allant jusqu'à 176 microgrammes chez des patients présentant une BPCO. Dans une étude spécifique de l'intervalle QT menée chez 73 volontaires sains, une dose inhalée unique de 352 microgrammes de glycopyrronium (8 fois la dose thérapeutique) n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc et a diminué légèrement la fréquence cardiaque (effet maximal : -5,9 bpm ; effet moyen sur 24 heures : -2,8 bpm) par rapport au placebo). L'effet sur la fréquence cardiaque et l'intervalle QTc de 150 microgrammes de bromure de glycopyrronium (équivalant à 120 microgrammes de glycopyrronium) administré par voie intraveineuse a été étudié chez des volontaires sains jeunes. Les expositions maximales (Cmax) ont été environ 50 fois plus élevées qu'après l'inhalation de 44 microgrammes de glycopyrronium à l'état d'équilibre et n'ont pas entraîné de tachycardie ni d'allongement de l'intervalle QTc. Une légère réduction de la fréquence cardiaque (différence moyenne sur 24 heures de -2 bpm par rapport au placebo), qui est un effet connu des expositions faibles aux anticholinergiques, a été observée chez les volontaires sains jeunes.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de la BPCO (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

Après inhalation à l'aide de l'inhalateur de ce médicament, le glycopyrronium est absorbé rapidement et la concentration plasmatique maximale est atteinte 5 minutes après l'administration.
La biodisponibilité absolue estimée du glycopyrronium administré à l'aide de l'inhalateur de ce médicament est d'environ 45% de la dose délivrée. Après une inhalation, environ 90% de l'exposition systémique sont dus à l'absorption pulmonaire et 10% à l'absorption gastro-intestinale.
Chez les patients présentant une BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique du glycopyrronium est atteint une semaine après le début du traitement. En cas d'administration de 44 microgrammes de glycopyrronium une fois par jour, les concentrations plasmatiques maximale et résiduelle moyennes à l'état d'équilibre sont respectivement de 166 picogrammes/ml et 8 picogrammes/ml. L'exposition au glycopyrronium à l'état d'équilibre (ASC mesurée entre deux doses) est environ 1,4 à 1,7 fois plus élevée qu'après la première dose.


* Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre du glycopyrronium est de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale est de 376 litres. Après une inhalation, le volume apparent de distribution dans la phase terminale est presque 20 fois plus important, témoignant d'une élimination beaucoup plus lente après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro est de 38% à 41% aux concentrations de 1 à 10 nanogrammes/ml.


* Biotransformation

Les études de métabolisme in vitro ont montré des voies métaboliques du bromure de glycopyrronium comparables chez l'animal et l'homme. Une hydroxylation entraînant la formation de différents métabolites mono et bis-hydroxylés et une hydrolyse directe entraînant la formation d'un dérivé acide carboxylique (M9) ont été observées. In vivo, le métabolite M9 est formé à partir de la fraction ingérée de la dose de bromure de glycopyrronium administrée. Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium, représentant environ 3% de la dose, ont été détectés dans les urines chez l'homme après des inhalations répétées.
De nombreuses isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) contribuent au métabolisme oxydatif du glycopyrronium. Il est peu probable que l'inhibition ou l'induction du métabolisme du glycopyrronium entraîne une modification significative de l'exposition systémique à la substance active.
Les études d'inhibition in vitro ont montré que le bromure de glycopyrronium n'a pas de capacité significative à inhiber les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 ou MXR et les transporteurs d'influx OCT1 ou OCT2. Les études d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative par le bromure de glycopyrronium des isoenzymes du cytochrome P450 ou de l'UGT1A1 et des transporteurs MDR1 et MRP2.


* Élimination

Après administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H] chez l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures a représenté 85% de la dose. Une fraction représentant 5% de la dose a en outre été détectée dans la bile.
L'élimination rénale de la molécule mère représente environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que les voies d'élimination non rénale représentent environ 30 à 40%. La clairance biliaire contribue à la clairance non rénale, mais la majorité de l'élimination non rénale semble être due au métabolisme.
Après une inhalation, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium est de l'ordre de 17,4 à 24,4 litres/heure. La sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu'à 23% de la dose délivrée ont été retrouvés sous forme de molécule mère dans les urines.
Les concentrations plasmatiques de glycopyrronium diminuent de façon multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est beaucoup plus longue après une administration par voie inhalée (33 à 57 heures) qu'après une administration intraveineuse (6,2 heures) ou orale (2,8 heures). Le profil d'élimination semble indiquer une absorption pulmonaire soutenue et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures suivant l'inhalation.


* Linéarité/non-linéarité

Chez des patients présentant une BPCO, l'exposition systémique et l'élimination urinaire totale de glycopyrronium sont à peu près linéaire à l'état d'équilibre pharmacocinétique sur l'intervalle de doses de 44 à 176 microgrammes.


* Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population à partir des données obtenues chez des patients atteints de BPCO a montré que le poids et l'âge étaient des facteurs intercurrents sur la variabilité interindividuelle de l'exposition systémique. Ce médicament une fois par jour peut être utilisé en toute sécurité dans tous les groupes d'âges et de poids.
Le sexe, le tabagisme et le VEMS initial n'ont pas eu d'effet apparent sur l'exposition systémique.
Il n'a pas été observé de différences majeures dans l'exposition systémique totale (ASC) entre des sujets japonais et caucasiens après l'administration de bromure de glycopyrronium par voie inhalée. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes concernant les autres groupes ethniques ou races.


* Insuffisance hépatique

Il n'a pas été mené d'études cliniques chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est éliminé essentiellement de la circulation systémique par excrétion rénale. Une diminution du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.


* Insuffisance rénale

L'insuffisance rénale a un effet sur l'exposition systémique au bromure de glycopyrronium. Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASCt) allant jusqu'à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu'à un facteur de 2,2 chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale. Ce médicament peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé, DFGe, > ou = 30 ml/min/1,73 m2). En cas d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m2) ou terminale sous dialyse, Ce médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (Cf. rubrique "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets imputables aux propriétés antagonistes des récepteurs muscariniques du bromure de glycopyrronium ont été des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien, une opacification du cristallin chez le rat et des modifications réversibles associées à la diminution des sécrétions glandulaires chez le rat et le chien. Une irritation légère ou des modifications adaptatives de l'appareil respiratoire ont été observées chez le rat. Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l'homme.

Après administration par voie inhalée, le glycopyrronium n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin. La fertilité et les développements prénatal et postnatal n'ont pas été affectés chez le rat. Il n'y a pas eu de transfert placentaire significatif du bromure de glycopyrronium ni de ses métabolites chez la souris, la lapine et la chienne gestantes. Le bromure de glycopyrronium (et ses métabolites) ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes, la concentration dans le lait ayant été jusqu'à 10 fois supérieure à la concentration sanguine chez la mère.

Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène du bromure de glycopyrronium. Les études de cancérogenèse par voie orale chez des souris transgéniques et par voie inhalée chez des rats n'ont pas mis en évidence de potentiel cancérogène à des expositions systémiques (ASC) correspondant chez la souris à environ 53 fois et chez le rat à environ 75 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 44 microgrammes une fois par jour.

* Conditions de prescription et de délivrance

Liste I.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte en traitement bronchodilatateur continu pour soulager les symptômes de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

* Précautions particulières d'élimination et manipulation

Utiliser l'inhalateur délivré avec chaque nouveau conditionnement. Chaque inhalateur doit être jeté lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.



-> Instructions pour l'utilisation et la manipulation

Lire l'ensemble des instructions de manipulation avant d'utiliser ce médicament

- Comment utiliser votre inhalateur

. Retirer le capuchon de l'inhalateur.

. Ouvrir l'inhalateur :
.. Tenez fermement la base de l'inhalateur et inclinez l'embout buccal, l'inhalateur est alors ouvert.

. Préparer la gélule :
.. Détachez une alvéole de la plaquette thermoformée en découpant le long de la perforation.
.. Retirez la pellicule protectrice de l'alvéole pour faire apparaître la gélule.
.. Ne poussez pas la gélule à travers la feuille d'aluminium.

. Extraire une gélule :
.. Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette thermoformée et ne doivent être sorties qu'immédiatement avant utilisation.
.. Avec les mains sèches, sortez une gélule de la plaquette thermoformée.
.. N'avalez pas la gélule.

. Insérer la gélule :
.. Placez la gélule dans son logement.
.. Ne jamais placer une gélule directement dans l'embout buccal.

. Fermer l'inhalateur :
.. Refermez l'inhalateur jusqu'à ce que vous entendiez un "clic".

. Percer la gélule :
.. Tenez l'inhalateur en position verticale avec l'embout buccal vers le haut.
.. Percez la gélule en appuyant fermement sur les deux boutons latéraux en même temps. Cette étape ne doit être effectuée qu'une fois.
.. Vous devez entendre un "clic" lorsque la gélule est percée.

. Relâcher complètement les boutons latéraux.

. Expirer :
.. Expirez à fond avant de placer l'embout buccal dans votre bouche.
.. Ne pas souffler dans l'embout buccal.

. Inhaler le médicament :
Pour inhaler profondément le médicament dans vos voies respiratoires :
.. Tenez l'inhalateur avec les boutons latéraux orientés vers la gauche et la droite. N'appuyez pas sur les boutons latéraux.
.. Placez l'embout buccal dans la bouche et serrez les lèvres.
.. Inspirez rapidement mais régulièrement et aussi profondément que possible. N'appuyez pas sur les boutons latéraux.

. Note :
Lorsque vous inspirez dans l'inhalateur, la gélule tourne dans le logement et vous devez entendre un bourdonnement. Vous sentirez un goût sucré lorsque le médicament pénétrera dans vos poumons.
. Si vous n'entendez pas de bourdonnement :
La gélule est peut-être coincée dans son logement. Dans ce cas :
.. Ouvrez l'inhalateur et libérez avec précaution la gélule en tapotant la base de l'inhalateur. N'appuyez pas sur les boutons latéraux.
.. Inhalez à nouveau le médicament en répétant les étapes "Expirer" et "Inhaler le médicament".

. Retenir sa respiration :
Après avoir inhalé le médicament :
.. Retirez l'inhalateur de votre bouche et retenez votre respiration pendant au moins 5 à 10 secondes ou aussi longtemps que possible.
.. Expirez ensuite.
.. Ouvrez l'inhalateur pour voir s'il reste de la poudre dans la gélule.
S'il reste de la poudre dans la gélule :
.. Fermer l'inhalateur.
.. Répéter les étapes "Expirer" à "Retenir sa respiration".
En général, la gélule peut être vidée en une ou deux inhalations.

. Informations supplémentaires
Certains patients peuvent parfois légèrement tousser immédiatement après avoir inhalé le médicament. Si c'est votre cas, ne vous inquiétez pas. Dès lors que la gélule est vide, cela signifie que vous avez inhalé une quantité suffisante du médicament.

. Une fois l'inhalation de votre dose quotidienne de ce médicament terminée :
.. Ouvrez à nouveau l'embout buccal et retirez la gélule vide en la faisant basculer hors de son logement. Jetez la gélule vide avec vos ordures ménagères.
.. Fermez l'inhalateur et replacez le capuchon.

. Les gélules ne doivent pas être conservées dans l'inhalateur de ce médicament.


* Incompatibilités

Sans objet. (Source RCP)

* Mode d'administration

Voie inhalée.

Les gélules doivent être exclusivement administrées à l'aide de l'inhalateur de ce médicament (Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation").

Les gélules ne doivent pas être avalées.

Les patients doivent recevoir les instructions adaptées pour une utilisation correcte du dispositif et l'administration du médicament. En cas de non amélioration des symptômes respiratoires par le traitement, il convient de vérifier que le patient n'avale pas la gélule au lieu de l'utiliser en inhalation à l'aide du dispositif d'inhalation.

Pour les instructions concernant l'utilisation du médicament avant administration, Cf. rubrique "Précautions particulières d'élimination et de manipulation".


* Comment utiliser ce médicament (Cf. Notice)

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

- Quelle dose de ce médicament devez-vous utiliser
La dose habituelle est l'inhalation du contenu d'une gélule chaque jour.
Vous ne devez inhaler ce médicament qu'une fois par jour parce que l'effet du médicament dure 24 heures.
Ne dépassez pas la dose indiquée par votre médecin.

- Patients âgés
Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus, vous pouvez utiliser ce médicament à la même dose que les autres adultes.

- Quand devez-vous inhaler ce médicament
Vous devez utiliser ce médicament à la même heure chaque jour. Cela vous aidera également à vous rappeler quand vous devez prendre votre médicament.

- Ce médicament avec des aliments et boissons
Ce médicament peut être inhalé à tout moment, avant ou après un repas.

- Comment utiliser ce médicament
. Cette boîte contient un inhalateur et des gélules (présentées en plaquettes thermoformées) qui contiennent le médicament sous forme de poudre pour inhalation. Vous ne devez utiliser les gélules qu'avec l'inhalateur fourni dans cette boîte. Les gélules ne doivent être sorties de la plaquette thermoformée qu'au moment de leur utilisation.
. Ne poussez pas la gélule à travers la feuille d'aluminium.
. Lorsque vous entamez une nouvelle boîte, utilisez le nouvel inhalateur contenu dans la boîte.
. Jetez l'inhalateur inclus dans chaque boîte lorsque toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.
. N'avalez pas les gélules.
. Veuillez lire les instructions situées à la fin de la notice pour plus d'informations sur la façon d'utiliser l'inhalateur.

- Si vous avez utilisé plus de ce médicament que vous n'auriez dû
Si vous avez inhalé une quantité excessive de ce médicament ou si une autre personne a utilisé accidentellement vos gélules, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service d'urgences le plus proche. Montrez la boîte de ce médicament. Des soins médicaux pourraient être nécessaires.

- Si vous oubliez d'utiliser ce médicament
Si vous avez oublié d'inhaler une dose, prenez-la dès que possible. Mais n'inhalez pas deux doses le même jour. Prenez ensuite la dose suivante au moment habituel.

- Durée du traitement par ce médicament
. Vous devez continuer à utiliser ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
. La BPCO est une maladie chronique et vous devez utiliser ce médicament tous les jours et pas seulement lorsque vous avez des difficultés respiratoires ou d'autres symptômes de la BPCO.
Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication de la BPCO.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication de la BPCO.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication de la BPCO.

Il n'y a pas d'utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication de la BPCO.

Ce médicament est un traitement continu au long cours qui doit être administré régulièrement une fois par jour et non en traitement de secours pour soulager les symptômes d'un épisode de bronchospasme aigu.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la liste des excipients.

* Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé pour le traitement des symptômes aigus

Ce médicament est un traitement continu au long cours qui doit être administré régulièrement une fois par jour et non en traitement de secours pour soulager les symptômes d'un épisode de bronchospasme aigu.


* Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité immédiate ont été rapportées après administration de Seebri Breezhaler. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à déglutir, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou réaction cutanée, le traitement doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé.


* Bronchospasme paradoxal

Il n'a pas été observé de bronchospasme paradoxal dans les études cliniques conduites avec ce médicament. Cependant, des bronchospasmes paradoxaux pouvant engager le pronostic vital, ont été observés avec d'autres traitements administrés par voie inhalée. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement par ce médicament doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré.


* Effet anticholinergique

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé ou une rétention urinaire.
Il convient d'informer les patients des signes et symptômes évocateurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle et de les avertir qu'ils doivent arrêter d'utiliser ce médicament et contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de l'un de ces signes ou symptômes.


* Insuffisance rénale sévère

Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASCt) allant jusqu'à un facteur de 1,4 a été observée chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et jusqu'à un facteur de 2,2 chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. En cas d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m2) ou en phase terminale sous dialyse, ce médicament ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque potentiel (Cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques"). La survenue d'effets indésirables doit être surveillée étroitement chez ces patients.


* Patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires

Les patients ayant un angor instable, une insuffisance ventriculaire gauche, un antécédent d'infarctus du myocarde, une arythmie (autre qu'une fibrillation auriculaire chronique stable), un antécédent de syndrome du QT long ou un allongement de l'intervalle QTc (méthode de Fridericia) (QTc > 450 ms pour les hommes ou > 470 ms pour les femmes) ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l'expérience clinique est limitée chez ces patients et ce médicament devra être utilisé avec prudence.


* Excipients

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

La prise de certains médicaments peut déclencher une crise de porphyrie aigüe ou une éruption cutanée de bulles. Chez les porteurs de porphyries aigüe ou cutanée, la maladie demeure quiescente la plupart du temps. Les symptômes ne se manifestent généralement que lorsque plusieurs facteurs interagissent pour abaisser le seuil d'activation. L'âge, le sexe, de même que l'activité enzymatique résiduelle, déterminent la sensibilité aux agents qui peuvent précipiter la survenue des signes cliniques.

La vulnérabilité du patient à l'action des agents porphyrinogènes augmente si certains facteurs entrent en jeu, notamment un équilibre calorique négatif, une infection en cours, un stress physique ou psychologique, la consommation d'alcool, l'exposition à un solvant organique ou un traitement avec un médicament ou des hormones sexuelles potentiellement porphyrinogènes.

Chez les femmes, la sensibilité augmente également durant les périodes de bouleversement hormonal, par exemple durant la période prémenstruelle, au cours du premier mois de grossesse et dans la période précédant ou suivant l'accouchement.

Les médicaments sont classés en trois catégories distinctes selon leur compatibilité avec les porphyries : ils sont autorisés, interdits ou non-classés.

Cette classification constitue une forme de conseil qui repose sur une évaluation précise de l'expérience clinique internationale, des cas cliniques publiés, de la liste des médicaments publiée antérieurement et des considérations théoriques. Cependant, la qualité des comptes-rendus de patients utilisés dans ces évaluations est souvent insatisfaisante. Les évidences cliniques disponibles pour la plupart des évaluations sont également insuffisantes. De plus, les modèles théoriques sur les mécanismes d'actions des médicaments utilisées dans les porphyries sont encore incomplets.

Le médicament de première intention pour un porteur de porphyrie hépatique aigüe est toujours celui classé comme autorisé.

En cas de doute, contactez le Centre Français des Porphyries.

* Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique"). Le glycopyrronium ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus.

* Fertilité

Les études de reproduction et les autres données chez l'animal n'indiquent pas d'effet indésirable sur la fertilité chez les mâles ou les femelles (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique").

* Allaitement

On ne sait pas si le bromure de glycopyrronium est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le bromure de glycopyrronium (et ses métabolites) sont excrétés dans le lait de la rate allaitante (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique"). L'utilisation du glycopyrronium pendant l'allaitement ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la patiente est supérieur aux risques encourus pour le nourrisson (Cf. rubrique "Données de sécurité préclinique").

* Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le glycopyrronium n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.