Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, code ATC : non encore attribué


* Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence.

Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN ; un aspect important de la réparation induite par le PARP est qu'après la modification de la chromatine, le PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand Olaparib est lié au site actif du PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation du PARP et le piège sur l'ADN, bloquant ainsi la réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDBs) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par
recombinaison homologue (HRR) qui requiert les gènes BRCA-1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En l'absence de gènes BRCA-1 et BRCA-2 fonctionnels, ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction précise ou imprécise des extrémités (NHEJ :Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.

Chez les modèles in vivo ayant un déficit en BRCA, olaparib donné après un traitement par platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et une augmentation de la survie globale en comparaison au traitement par platine seul.


* Détection de la mutation BRCA

Les patientes sont éligibles au traitement par olaparib si elles ont une mutation délétère confirmée ou suspectée de BRCA (c'est-à-dire une mutation qui perturbe le fonctionnement normal du gène) soit dans la lignée germinale soit dans la tumeur (détectée au moyen d'un test validé approprié).


* Efficacité clinique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'olaparib en traitement d'entretien chez des patientes sensibles au platine (Platinum Sensitive Relapsed PSR) atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant, des trompes de Fallope ou primitif du péritoine après au moins deux lignes de chimiothérapie contenant du platine ont été étudiées dans le cadre d'un essai de phase II, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo (étude 19). L'étude a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par olaparib administré jusqu' à la progression de la maladie versus l'absence de traitement d'entretien chez 265 patientes PSR atteintes d'un cancer de l'ovaire séreux (136 olaparib et 129 placebo) en réponse (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle] confirmée par RECIST et/ou CA-125 Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) (au moins 50% de réduction des taux de CA-125 par rapport au dernier échantillon pré-traitement confirmé 28 jours plus tard)) après les deux précédentes chimiothérapie à base de platine ou plus. Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.0. Les critères secondaires d'évaluation étaient la SG (survie globale), le TCM (taux de contrôle de la maladie) défini comme RC/RP + SD, le critère de qualité de vie liée à la santé HRQoL (Health related quality of life) et les symptômes liés à la maladie. Des analyses exploratoires du temps jusqu'au premier traitement suivant ou du décès (TFST) et du temps jusqu'au second traitement ou jusqu'au décès (TSST- une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.

Seules les patientes sensibles au platine (PSR) en réponse suite à la dernière ligne de chimiothérapie à base de platine et dont la rechute après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine était survenue dans un délai > 6 mois ont été incluses dans l'étude. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bevacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation.

Les patientes ont été randomisées dans l'étude une médiane de 40 jours après avoir terminé leur dernière chimiothérapie à base de platine. Elles ont reçu en moyenne 3 (intervalle 2 et 11) traitements antérieurs de chimiothérapie et 2.6 (intervalle 2-8) traitements antérieurs de chimiothérapie contenant du platine.

Les patientes du groupe olaparib ont eu une durée de traitement plus longue que celles du groupe placebo. Un total de 54 (39,7%) patientes ont reçu le traitement pendant > 12 mois dans le groupe olaparib contre 14 (10,9%) patientes dans le groupe placebo.

L'étude a atteint son objectif principal, à savoir une amélioration statistiquement significative de la SSP avec le traitement d'entretien en monothérapie par olaparib en comparaison au placebo dans la population générale (HR 0,35 ; IC à 95 % 0,25-0,49 ; p < 0,00001), de plus, une analyse en sous-groupe programmée en fonction du statut de mutation BRCA a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation de BRCA (n = 136, 51,3 %) comme le sous-groupe tirant le bénéfice clinique maximal du traitement d'entretien par olaparib en monothérapie.

Les patientes avec mutation de BRCA (n = 136) ont obtenu une amélioration statistiquement significative de la SSP, TFST et TSST. L'amélioration de la SSP médiane a été de 6,9 mois pour les patientes traitées par olaparib versus placebo (HR 0,18 ; IC à 95 % 0,10-0,31 ; p < 0,00001 ; médiane 11,2 mois versus 4,3 mois). L'évaluation par l'investigateur de la survie sans progression (SSP) était conforme à l'analyse en aveugle par un centre radiologique indépendant. Le temps entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 8,6 mois pour les patientes traitées par olaparib (HR 0,44 ; IC à 95% 0,29-0,67 ; p = 0,00013 ; médiane de 23,8 mois versus 15,2 mois). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la survie globale (HR 0,73 ; IC à 95 % 0,45-1,17 ; p = 0,19 ; médiane 34,9 mois versus 31,9 mois). Au sein de la population mutée pour le gène BRCA, le taux de contrôle de la maladie à 24 semaines était de 57% et 24% pour les patientes des groupes olaparib et placebo respectivement.
Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre olaparib et placebo concernant les symptômes déclarés par les patientes ou la qualité de vie liée à la santé HRQoL mesurée par les taux d'amélioration ou d'aggravation de la FACT / NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI), l'indice de résultat de l'essai (Trial Outcome Index : TOI) et l'évaluation fonctionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire (FACT-O total).

Les principaux résultats d'efficacité de l'étude 19 pour les patientes avec mutation de BRCA sont présentés ci-dessous.

Résumé des principaux résultats d'efficacité pour les patientes sensibles au platine avec mutation BRCA en rechute du cancer de l'ovaire (étude 19)

-> SSP : Olaparib 400 mg
- N (événements/ patientes) (%) : 26/74 (35 %)
- SSP médiane (mois) : 11,2
- HR (a) : 0,18
- IC à 95 % : 0,10-0,31
- Valeur de p : < 0,0001

-> SSP : Placebo
- N (événements/ patientes) (%) : 42/62 (74 %)
- SSP médiane (mois) : 4,3
- HR (a) : 0,18
- IC à 95 % : 0,10-0,31
- Valeur de p : < 0,0001

-> TSST- une approximation de la SSP2 : Olaparib 400 mg
- N : 42/74 (57%)
- TSST médiane (mois) : 23,8
- HR (a) : 0,44
- IC à 95 % : 0,29-0,67
- Valeur de p : 0,00013

-> TSST- une approximation de la SSP2 : Placebo
- N : 49/62 (79%)
- TSST médiane (mois) : 15,2
- HR (a) : 0,44
- IC à 95 % : 0,29-0,67
- Valeur de p : 0,00013

-> SG intermédiaire (maturité 52 %) : Olaparib 400 mg
- N : 37/74 (50 %)
- SG médiane (mois) : 34,9
- HR (a) : 0,73
- IC à 95 % : 0,45-1,17
- Valeur de p : 0,19

-> SG intermédiaire (maturité 52 %) : Placebo (b)
- N : 34/62 (55 %)
- SG médiane (mois) : 31,9
- HR (a) : 0,73
- IC à 95 % : 0,45-1,17
- Valeur de p : 0,19

(a) HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur de l'olaparib. L'analyse a été réalisée au moyen d'un modèle des
risques proportionnels de Cox avec comme facteurs le traitement, le temps jusqu'à progression de la maladie avec
l'avant-dernier traitement par platine, la réponse objective au dernier traitement par platine et l'origine juive.
(b) Environ un quart des patientes sous placebo du sous-groupe avec mutation de BRCA (14/62 ; 22,6 %) ont reçu un traitement ultérieur par inhibiteur de PARP.
(N) Nombre d'événements/nombre de patientes randomisées ; SG, survie globale ; SSP, survie sans progression ; IC, intervalle de confiance, TSST Temps entre la randomisation et le début du second traitement ultérieur ou du décès.

Figure: Etude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SSP chez les patientes avec mutation de BRCA (maturité 52 %-évaluation de l'investigateur) (Cf. RCP)
Figure : Etude 19 : courbe de Kaplan-Meier de la SG chez les patientes avec mutation de BRCA (maturité 52 %) (Cf. RCP)

La pharmacocinétique de l'olaparib à la dose de 400 mg deux fois par jour en gélules est caractérisée par une clairance plasmatique apparente de environ 8,6 l/h, un volume de distribution apparent de environ 167 l et une demi-vie terminale de 11,9 heures.


* Absorption

Après administration orale d'olaparib sous forme de gélules, l'absorption est rapide, les concentrations plasmatiques maximales étant typiquement atteintes au bout de 1 à 3 heures. En cas d'administration répétée, il n'y a pas d'accumulation marquée, l'état d'équilibre étant atteint en environ 3 à 4 jours.

La co-administration avec de la nourriture ralentit le taux (t max retardé de 2 heures) et augmente marginalement l'étendue de l'absorption de l'olaparib (ASC augmentée d'approximativement 20 %).

Par conséquent il est recommandé que les patientes prennent ce médicament au moins une heure après une prise de nourriture et s'abstiennent de manger pendant de préférence au moins les deux heures suivantes (Cf. rubrique "Posologie").


* Distribution

La liaison in vitro aux protéines est approximativement de 82 % aux concentrations cliniquement pertinentes de 10 microg/ml.

In vitro, la liaison de l'olaparib aux protéines plasmatiques humaines a été dose-dépendante ; la fraction liée a été approximativement de 91 % à 1 microg/ml, diminuant à 82 % à 10 microg/ml et à 70 % à 40 microg/ml. Dans les solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine a été approximativement de 56 %, quelles que soient les concentrations de l'olaparib. En utilisant la même méthode de dosage, la fraction liée à l'alpha-1 glycoprotéine acide a été de 29 % à 10 microg/ml, avec une tendance à une liaison plus faible aux concentrations plus élevées.


* Biotransformation

In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib (Cf. rubrique "Interactions").

Après administration orale de 14C-olaparib à des femmes, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15 % et 6 % de la dose). Le métabolisme de l'olaparib est important. La majeure partie du métabolisme a été attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. Jusqu'à 20, 37 et 20 métabolites ont été détectés respectivement dans le plasma, l'urine et les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la substance dosée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun environ 10 %) ont été les principaux composants circulants, l'un des métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).

In vitro, l'olaparib produit une légère, voire aucune inhibition de l'UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 et il n'est pas attendu d'inhibition dépendante du temps cliniquement significative d'une de ces enzymes CYP. L'olaparib a inhibé l'UGT1A1 in vitro, toutefois, les simulations PBPK suggèrent que cette inhibition n'est pas cliniquement importante. In vitro, l'olaparib est un substrat du transporteur d'efflux P-gp, mais cela ne devrait toutefois pas être cliniquement significatif (Cf. rubrique "Interactions").

Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OCT1, de la BCRP ou du MRP2, et qu'il n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, de l'OAT1 ou du MRP2.


* Élimination

Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de 14C-olaparib, environ 86 % de la radioactivité administrée ont été récupérés : environ 44 % dans l'urine et environ 42 % dans les fèces. La majeure partie a été excrétée sous forme de métabolites.


* Populations particulières

Dans les analyses PK de la population, l'âge des patientes, le poids corporel ou l'origine ethnique (y compris les patientes caucasiennes et japonaises) n'ont pas été des covariables significatives.

- Insuffisance rénale
Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % par rapport aux patientes ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de dose de ce médicament n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.

Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % par rapport aux patientes ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de dose de ce médicament est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (Cf. rubrique "Posologie").

Aucune donnée n'est disponible chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou ayant une pathologie rénale au stade terminal (clairance de la créatinine <30 ml/min).

- Insuffisance hépatique
Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classification de Child-Pugh A), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % et chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée (classification de Child-Pugh B), l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a diminué de 13 % comparativement aux patientes ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement de dose de ce médicament n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Cf. rubrique "Posologie"). Il n'existe pas de données chez les patientes ayant une insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C).

- Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique avec l'olaparib n'a été menée chez les patients pédiatriques.

* Toxicité de doses répétées

Dans les études de toxicité à doses répétées d'une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, des doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. Le principal organe cible de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications associées à des paramètres hématologiques périphériques. Ces modifications étaient réversibles dans les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement. Chez les rats, des effets dégénératifs minimes sur le tractus gastrointestinal ont également été observés. Ces événements sont survenus à des expositions inférieures à celles observées en clinique. Des études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires lors de tests ex vivo.


* Génotoxicité

L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est montré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique un potentiel génotoxique chez l'être humain.


* Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'olaparib.


* Toxicologie sur la reproduction

Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles traitées jusqu'à l'implantation, bien qu'un allongement du cycle ait été observé chez certains animaux, les performances d'accouplement et le taux de gestation n'ont pas été affectés. Il a néanmoins été observé une légère réduction de la survie embryo-foetale.

Dans les études de développement embryo-foetal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-foetale, diminué le poids des foetus et entraîné des anomalies du développement foetal, y compris des malformations majeures au niveau des yeux (par exemple anophtalmie, microphtalmie), une malformation des vertèbres/côtes et des anomalies viscérales et squelettiques.