Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, Code ATC : non encore attribué


* Mécanisme d'action

Idélalisib inhibe la kinase PI3K delta, qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et occupe une place centrale dans les multiples voies de signalisation qui entrainent la prolifération, la survie, la migration et la rétention de cellules malignes dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. Idélalisib est un inhibiteur sélectif de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) qui se lie au domaine catalytique de la PI3K delta, ce qui résulte en l'inhibition de la phosphorylation du deuxième messager lipidique essentiel, le phosphatidylinositol (PIP) et en la prévention de la phosphorylation de l'Akt.

Idélalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires dérivées de cellules B malignes et des cellules de la tumeur primaire. Grâce à l'inhibition des voies de signalisation des récepteurs CXCR4 et CXCR5 induites respectivement par les chimiokines CXCL12 et CXCL13, idélalisib inhibe la migration et la rétention des cellules B dans le micro-environnement tumoral, y compris dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse.


* Effets pharmacodynamiques

L'effet d'idélalisib sur l'intervalle QTc a été évalué, à des doses thérapeutiques (150 mg) et suprathérapeutiques (400 mg), dans une étude croisée contrôlée contre placebo et témoin positif (moxifloxacine 400 mg) chez 40 sujets sains. Aucun changement significatif dans l'intervalle QTc ajusté par rapport à la valeur basale, corrigé contre placebo selon la méthode de correction de Friderica (QTcF) (c'est-à-dire > ou = 10 ms) n'a été observé suite aux traitements par idélalisib.


* Efficacité et sécurité clinique

- Leucémie lymphoïde chronique

- Idélalisib en association avec une chimiothérapie et une immunothérapie

L'étude 312-0116 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 220 sujets atteints d'une LLC en rechute nécessitant un traitement, mais pour qui un traitement à base de chimiothérapie cytotoxique était jugé inapproprié sur la base de l'un des critères suivants : Score d'évaluation de comorbidités (Cumulative Illness Rating Score, CIRS) > 6 ; ClCr estimée < 60 ml/min ; neutropénie de grade > ou = 3 ou thrombocytopénie de grade > ou = 3 résultant d'effets myélotoxiques d'un traitement antérieur avec des agents cytotoxiques. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2, cycles suivants à 500 mg/m2) en association avec un placebo oral deux fois par jour ou avec idélalisib 150 mg pris deux fois par jour, jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable.

L'âge médian était de 71 ans (de 47 à 92 ans), 78,2 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 65,5 % étaient des hommes, 90,0 % étaient de race blanche, 64,4 % présentaient un stade Rai III ou IV, et 54,6 % présentaient un stade Binet C. La plupart des sujets présentaient des facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques : 43,6 % avaient une délétion 17p et/ou une mutation PT53, et 83,6 % avaient une IGVH non mutée. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans.

Les sujets avaient un score CIRS médian de 8 ; 81 (36,8 %) souffraient de comorbidités cardiaques, 112 (50,9 %) de comorbidités respiratoires, 84 (38,2 %) de comorbidités rénales, et 93 (42,3 %) de comorbidités endocriniennes/métaboliques. 205 (93,2 %) présentaient 3 organes atteints ou plus ; 81 (36,8 %) souffraient de comorbidités sévères (score 3 ou supérieur quel que soit le système). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les sujets (95,9 %) avaient reçu antérieurement des anticorps monoclonaux anti-CD20.

Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus fréquents (> 15 %) étaient : bendamustine + rituximab (98 sujets, 44,5 %), fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (75 sujets, 34,1 %), rituximab en monothérapie (69 sujets, 31,4 %), fludarabine + rituximab (38 sujets, 17,3 %), et chlorambucil (35 sujets, 15,9 %). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) de la maladie, définie par l'intervalle entre la randomisation et la première documentation d'une progression confirmée de la maladie (PM) ou le décès toutes causes confondues : la progression confirmée de la maladie était basée sur les critères standards autres que la lymphocytose seule. Les autres résultats d'efficacité comprenaient le taux de réponse global (TRG), le taux de réponse ganglionnaire et la
survie globale (SG). Les analyses primaires de la SSP, du TRG et du taux de réponse ganglionnaire étaient basées sur l'évaluation réalisée par un comité de revue indépendant incluant des radiologues et des oncologues/hématologues certifiés opérant conformément à une charte de revue indépendante.

Cet essai a été arrêté suite à la première analyse intermédiaire pré-définie qui démontrait une amélioration statistiquement significative avec idélalisib + rituximab par rapport au placebo + rituximab pour le critère principal d'évaluation, la SSP (HR : 0,15, p < 0,0001 ; voir ci-dessous). Cette amélioration statistiquement significative de la SSP s'est révélée constante dans tous les sous-groupes pré-définis, y compris chez les patients présentant une délétion 17p. L'association idélalisib + rituximab a également démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'association placebo + rituximab (HR : 0,28, valeur p tirée du test de log-rank stratifié = 0,018 ; voir ci-dessous). Des améliorations statistiquement significatives du TRG et du taux de réponse ganglionnaire ont également été montrées. Les données ci-dessous présentent un résumé des taux de réponses dans les sous-groupes pré-définis.

Résultats d'efficacité de l'étude 312-0116

- Idélalisib + R (n = 110 )

SSP
. Médiane (mois) (IC à 95 %) : NA (12,1 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,15 (0,08 ; 0,28)
. Valeur : p < 0,0001 (t)

TRG (*) : 71/88 (80,7 %)
. (IC à 95 %) : (70,9 ; 88,3)
. Odds ratio (IC à 95 %) : 29,92 (12,76 ; 70,11)
. Valeur : p < 0,0001 (t)

Réponse ganglionnaire (**) : 79/85 (92,9 %)
. Odds ratio (IC à 95 %) : 264,46 (53,28 ; 1 312,71)
. Valeur p : < 0,0001 (t)

SG
. Médiane (mois) : NA
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,28 (0,09 ; 0.86)
. Valeur p : 0,018

- R + placebo (n = 110)

SSP
. Médiane (mois) (IC à 95 %) : 5,5 (3,7 ; 6,9)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,15 (0,08 ; 0,28)
. Valeur : p < 0,0001 (t)

TRG (*) : 11/88 (12,5 %)
. (IC à 95 %) : (6,4 ; 21,3)
. Odds ratio (IC à 95 %) : 29,92 (12,76 ; 70,11)
. Valeur : p < 0,0001 (t)

Réponse ganglionnaire (**) : 3/84 (3,6 %)
. Odds ratio (IC à 95 %) : 264,46 (53,28 ; 1 312,71)
. Valeur p : < 0,0001 (t)

SG
. Médiane (mois) : NA
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,28 (0,09 ; 0.86)
. Valeur p : 0,018

R : rituximab ; SSP : survie sans progression ; NA : non atteint
TRG défini comme étant la proportion de sujets ayant obtenu une RC ou une RP selon les critères de réponse du NCCN 2013 et de Cheson (2012). Cette analyse a inclus uniquement les sujets pour qui on disposait d'une évaluation faite en début d'étude et d'au moins une évaluation exploitable postérieure au début de l'étude.
Réponse ganglionnaire définie comme étant la proportion de sujets ayant obtenu une diminution > ou = 50 % de la somme des produits du plus grand diamètre perpendiculaire (SPD) des lésions cibles initiales. Cette analyse a inclus uniquement les sujets pour qui on disposait d'une SPD de début d'étude et > ou = 1 SPD exploitable postérieure au début de l'étude.
(t) valeurs p réelles : pour la SSP, p = 3 x 10-11 ; pour le TRG, p = 3,0 x 10-19 ; pour le taux de réponse ganglionnaire,
p = 1,3 x 10 puissance 30

Résumé de la SSP dans les sous-groupes pré-définis de l'étude 312-0116

Idélalisib + R

- délétion 17 (n = 26)
. SSP (IC à 95 %) : NA (8,3 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,04 ; 0,47)
- IGVH non mutée (n = 91)
. SSP (IC à 95 %) : NA (NA ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,13 (0,06 ; 0,27)
- Âge > ou = 65 ans (n = 89)
. SSP (IC à 95 %) : NA (12,1 ; NA)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,11 (0,05 ; 0,26)


R + placebo

- délétion 17 (n = 31)
. SSP (IC à 95 %) : 3,7 (1,9 ; 5,5)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,04 ; 0,47)
- IGVH non mutée (n = 93)
. SSP (IC à 95 %) : 5 (3,7 ; 6,5)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,13 (0,06 ; 0,27)
- Âge > ou = 65 ans (n = 83)
. SSP (IC à 95 %) : 5,5 (3,7 ; 7,1)
. Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,11 (0,05 ; 0,26)

R : rituximab ; NA : non atteint

L'étude 101-07 était une étude en ouvert qui a inclus 114 sujets atteints de LLC en rechute ou réfractaire et 16 sujets atteints de lymphome lymphocytique (LL). Les sujets ont reçu idélalisib en association avec une chimiothérapie et/ou une immunothérapie. Le TRG (RC + RP) pour les 114 sujets atteints de LLC pour l'ensemble des bras de traitement était de 82,5 %, avec 7 RC et 87 RP et une durée de réponse (DR) médiane de 23,9 mois. Pour les sujets recevant idélalisib en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20, le TRG était de 82,5 %, avec une DR médiane de 23,9 mois. Pour les sujets recevant idélalisib en association avec une chimiothérapie (bendamustine, chlorambucil ou fludarabine) et/ou un anticorps monoclonal anti-CD20, le TRG était de 82,4 %, avec une DR médiane de 26,6 mois.

L'étude 101-08 a inclus 64 sujets atteints d'une LLC non traitée antérieurement, dont 5 atteints d'un LL. L'âge médian était de 71 ans (de 65 à 90 ans), 62,5 % étaient des hommes, 95,3 % étaient de race blanche. Parmi les 64 sujets, 9 (14,1 %) présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, et 37 (57,8 %) présentaient une IGVH non mutée. Les sujets ont reçu idélalisib 150 mg deux fois par jour et rituximab 375 mg/m2 une fois par semaine. Le TRG était de 96,9 %, avec 12 RC (18,8 %) et 50 RP (78,1 %) ; les 2 sujets qui n'ont pas répondu n'étaient pas évaluables. La DR médiane n'a pas été atteinte. Parmi les 9 sujets qui présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, 3 ont obtenu une RC, et 6 ont obtenu une RP. Parmi les 37 sujets présentant une IGVH non
mutée, 2 ont obtenu une RC et 34 ont obtenu une RP. Pour les 5 sujets atteints de LL, le TRG était de 100 %.


* Idélalisib en monothérapie

La sécurité et l'efficacité d'idélalisib en monothérapie a été évaluée chez 54 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et 39 patients atteints d'un lymphome lymphocytique (LL) dans 2 essais cliniques multicentriques en ouvert (Études 101-02 et 101-09) menées chez des sujets atteints d'hémopathies malignes.

L'étude 101-02 a inclus 54 sujets atteints de LLC et 11 sujets atteints de LL. L'âge médian était de 62,5 ans (de 37 à 82 ans), 83,3 % étaient des hommes, 88,9 % étaient de race blanche. Parmi les 54 sujets, 13 (24,1 %) présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du TP53, et 49 (90,7 %) présentaient une IGVH non mutée, qui sont tous des marqueurs établis de mauvais pronostic. Les sujets étaient précédemment lourdement traités, avec une médiane de 5 schémas thérapeutiques, et tous avaient antérieurement reçu des anticorps monoclonaux anti-CD20. Les sujets ont reçu Idélalisib à des doses allant de 50 mg à 350 mg, une fois ou deux fois par jour. 11 sujets atteints de LLC et 2
atteints de LL ont reçu le dosage recommandé de 150 mg deux fois par jour. L'étude 101-09 a inclus 28 sujets atteints de LL ; tous ont reçu la dose recommandée.

Le TRG de l'étude 101-02 était de 72,2 % (IC à 95 % : 58,4 ; 83,5), avec une DR médiane de 16,2 mois (IC à 95 % 4,6, 40,9). Chez les 13 sujets qui ont reçu 150 mg deux fois par jour, le TRG était de 81,8 % (IC à 95 % : 48,2 ; 97,7), et la DR médiane était de 8,1 mois (IC à 95 % : 2,6 ; 39,8). Le TRG pour les sujets atteints de LL dans l'étude 101-02 était de 54,5 % (IC à 95 % : 23,4 ; 83,3), et la DR était de 2,3 mois (IC à 95 % : 1 ; NA). Le TRG pour les sujets atteints de LL dans l'étude 101-09 était de 60,7 % (IC à 95 % : 40,6 ; 78,5), et la DR était de 12,5 mois (IC à 95 % : 4,5 ; 14,7).

15 sujets n'ont pas répondu ; parmi eux, 12 (22,2 %) avaient une maladie stable, et 3 (5,6 %) n'étaient pas évaluables. Pour les 13 sujets présentant une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, le TRG était de 38,5 % (IC à 95 % 13,9, 68,4), et la DR était de 9,2 mois.


* Lymphome non hodgkinien indolent

La sécurité et l'efficacité d'idélalisib ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique à bras unique (étude 101-09) mené chez 125 sujets atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent en échec ou qui avaient rechuté dans les 6 mois suivant un traitement avec rituximab et un agent alkylant (séparément ou en association). Les sujets ont reçu 150 mg d'idélalisib par voie orale deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.

Parmi les 125 sujets inclus, 80 (64 %) étaient des hommes, l'âge médian était de 64 ans (de 33 à 87 ans), et 111 (90 %) étaient de race blanche. Les données ci-dessous présentent les détails des caractéristiques de la maladie au moment de l'entrée dans l'étude.

Caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude

-> Diagnostic : Lymphome folliculaire (Nombre de sujets (%) : 72 (57,6))
- Grade : Grade 1 : 21 (29,2)
- Grade 2 : 39 (54,2)
- Grade 3a : 12 (16,7)
- FLIPI : Faible (< ou = 1) : 15 (20,8)
- Intermédiaire (2) : 18 (25,0)
- Élevé (> ou = 3) : 39 (54,2)

-> Diagnostic : Lymphome lymphocytique (Nombre de sujets (%) : 28 (22,4))

->Diagnostic : Lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström (Nombre de sujets (%) : 10 (8,0))

-> Diagnostic : Lymphome de la zone marginale (Nombre de sujets (%) : 15 (12,0))

Tous les sujets avaient reçu du rituximab et un agent alkylant. La plupart des sujets avaient reçu du cyclophosphamide (89 %) et/ou de la bendamustine (65 %). Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus fréquents (> 20 %) étaient BR (48 %), R-CHOP (45 %), et R-CVP (29 %). Tous les sujets étaient réfractaires au rituximab, et 124 des 125 sujets étaient réfractaires à au moins un agent alkylant. 112 sujets (89,6 %) étaient réfractaires à leur dernier schéma thérapeutique avant l'entrée dans l'étude.

Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse global (TRG) défini par la proportion de sujets obtenant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson), et, pour les sujets atteints d'une macroglobulinémie de Waldenström, une réponse mineure (RM) selon les critères d'évaluation de la réponse pour la macroglobulinémie de Waldenström (Owen). La durée de la réponse (DR) était un critère d'évaluation secondaire et était définie par le délai entre la première réponse documentée (RC, RP ou RM) et la première documentation de progression de la maladie ou le décès toutes causes confondues.

Résumé de la réponse chez les sujets atteints d'un LNHi traités avec idélalisib (évaluation par le comité de revue indépendant)

- Caractéristiques : TGR
. Sujets de l'étude n (%) : 71 (56,8)

- Caractéristiques : IC à 95 %
. Sujets de l'étude n (%) : 47,6 - 65,6

Catégorie de réponse (*)

- Caractéristiques : RC
. Sujets de l'étude n (%) : 7 (5,6)

- Caractéristiques : RP
. Sujets de l'étude n (%) : 63 (50,4)

- Caractéristiques : RM
. Sujets de l'étude n (%) : 1 (0,8)

Réponse telle que déterminée par un comité de revue indépendant, ou TRG=réponse complète (RC + répons e
partielle (RP) + réponse mineure (RM).

La DR médiane était de 12,5 mois, comme estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Parmi les 122 sujets présentant des ganglions mesurables au début de l'étude et ultérieurement, 110 sujets (90,2 %) ont obtenu une amélioration de la lymphadénopathie, et 67 sujets (54,9 %) ont obtenu une diminution > ou = 50 % de la somme des produits du plus grand diamètre perpendiculaire (SPD) des lésions cibles initiales obtenue à l'entrée dans l'étude. Étant donné que la majorité des sujets ont obtenu des diminutions de la lymphadénopathie, les sujets présentant une maladie stable ont probablement obtenu un bénéfice du traitement par idélalisib. Le changement médian des SPD a été une diminution de 53,5 %. Parmi les sujets qui n'ont pas répondu, 42 (33,6 %) présentaient une maladie stable, 10 (8,0 %) présentaient une maladie progressive, et 2 (1,6 %) n'étaient pas évaluables.

* Absorption

Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'idélalisib, des pics de concentration plasmatique ont été observés environ 2 heures après la dose administrée après un repas et environ 1 heure après la dose administrée à jeun.

La Cmax et l'AUC d'idélalisib ont augmenté moins que proportionnellement à la dose.


* Effets de la nourriture

Par rapport à des conditions de jeûne, l'administration d'une dose unique d'idélalisib avec un repas à forte teneur en matières grasses n'a entraîné aucun changement dans la Cmax et une augmentation de 36 % de l'AUCf moyenne. Idélalisib peut être administré avec ou sans nourriture.


* Distribution

Idélalisib se lie de 93 % à 94 % aux protéines plasmatiques humaines aux concentrations cliniques.
Le ratio moyen entre sang et plasma était approximativement de 0,5.


* Biotransformation

Le métabolisme d'idélalisib s'effectue principalement par l'intermédiaire de l'aldéhyde oxydase, et dans une moindre mesure par l'intermédiaire du CYP3A et de la glucuronidation (UGT1A4). Le principal et unique métabolite circulant, le GS-563117, est inactif contre la PI3K delta.


* Élimination

La demi-vie d'élimination finale d'idélalisib est de 8,2 heures après administration d'idélalisib 150 mg deux fois par jour par voie orale. Suite à une dose orale unique de 150 mg d'idélalisib marqué au [14C], approximativement 78 % et 15 % étaient excrétés respectivement dans les selles et dans les urines.


* Pharmacocinétique dans des populations particulières

- Sexe et origine raciale
Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que le sexe et l'origine raciale n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur les expositions à idélalisib ou au GS-563117.

- Personnes âgées
Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les expositions à idélalisib ou au GS-563117, y compris chez les sujets gériatriques (âgés de 65 ans ou plus), comparativement aux sujets plus jeunes.

- Insuffisance rénale
Une étude de la pharmacocinétique et de la sécurité d'idélalisib a été menée chez des sujets en bonne santé et chez des sujets présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée de 15 à 29 ml par min). Suite à une dose unique de 150 mg, aucun changement cliniquement pertinent dans les expositions à idélalisib ou au GS-563117 n'a été observé chez les sujets insuffisants rénaux comparativement aux sujets en bonne santé. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

- Insuffisance hépatique
Une étude de la pharmacocinétique et de la sécurité d'idélalisib a été réalisée chez des sujets en bonne santé et chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child- Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh). Suite à une dose unique de 150 mg, aucun changement cliniquement pertinent dans les expositions plasmatiques à idélalisib ou au GS-563117 n'a été observé comparativement aux sujets en bonne santé. Aucun ajustement posologique n'est donc requis lors de l'instauration du traitement avec idélalisib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique. Étant donné que l'utilisation chronique d'idélalisib n'a pas été étudiée chez les patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'administration d'idélalisib dans cette population (Cf. rubrique "Posologie").

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique d'idélalisib n'a pas été établie chez les sujets pédiatriques (Cf. rubrique "Posologie").

Le métabolite d'idélalisib majoritaire chez l'homme n'a pas été détecté chez les espèces animales testées en toxicologie. Le profil toxicologique de ce métabolite n'est donc pas connu chez l'homme, en particulier son potentiel génotoxique.


* Génotoxicité

Idélalisib n'a pas induit de mutation dans le test de mutagénèse microbienne (Ames), n'a pas été clastogénique dans l'essai in vitro sur les aberrations chromosomiques utilisant des lymphocytes de sang périphérique humain, et n'a pas été génotoxique dans l'étude in vivo du micro-noyau chez les rats.

* Carcinogénicité

Aucune étude sur la carcinogénicité d'idélalisib n'a été menée.


* Toxicité sur la reproduction et le développement

Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux, ayant possiblement une pertinence pour l'utilisation clinique étaient les suivants :

Chez les rates gravides traitées avec idélalisib à raison de 25, 75 ou 150 mg/kg/jour pendant 12 jours (jours de gestation 6 à 17), une diminution de la fertilité a été observée, comprenant une augmentation de perte post-implantation, des poids foetaux moyens plus faibles et des variations dans le développement du squelette à des doses de 75 et 150 mg/kg/jour (environ 12 et 29 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour).

Chez les rats mâles traités avec de idélalisib à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg/jour pendant 10 semaines, des diminutions du poids de l'épididyme et des testicules ont été observées, mais sans effet indésirable sur les paramètres d'accouplement et de fertilité, et sans dégénérescence ou perte dans la spermatogénèse.