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Voie(s) d'administration : |
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Forme(s) pharmaceutique(s) : |
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Comprimé pelliculé rose, de forme ovale, portant l'inscription gravée "GSI" d'un côté et "150" de l'autre côté. |
Référence(s) bibliographique(s) : |
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Substance(s) active(s)
Excipient(s)
PELLICULAGE DU COMPRIME ROSE Excipient(s) |
Précision(s) composition : |
Un comprimé pelliculé contient 150 mg d'idélalisib. |
Référence(s) officielle(s) : Rectificatif ATU 05/08/2014
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Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, Code ATC : non encore attribué * Mécanisme d'action Idélalisib inhibe la kinase PI3K delta, qui est hyperactive dans les tumeurs malignes à cellules B et occupe une place centrale dans les multiples voies de signalisation qui entrainent la prolifération, la survie, la migration et la rétention de cellules malignes dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. Idélalisib est un inhibiteur sélectif de l'adénosine-5'-triphosphate (ATP) qui se lie au domaine catalytique de la PI3K delta, ce qui résulte en l'inhibition de la phosphorylation du deuxième messager lipidique essentiel, le phosphatidylinositol (PIP) et en la prévention de la phosphorylation de l'Akt. Idélalisib induit l'apoptose et inhibe la prolifération des lignées cellulaires dérivées de cellules B malignes et des cellules de la tumeur primaire. Grâce à l'inhibition des voies de signalisation des récepteurs CXCR4 et CXCR5 induites respectivement par les chimiokines CXCL12 et CXCL13, idélalisib inhibe la migration et la rétention des cellules B dans le micro-environnement tumoral, y compris dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse. * Effets pharmacodynamiques L'effet d'idélalisib sur l'intervalle QTc a été évalué, à des doses thérapeutiques (150 mg) et suprathérapeutiques (400 mg), dans une étude croisée contrôlée contre placebo et témoin positif (moxifloxacine 400 mg) chez 40 sujets sains. Aucun changement significatif dans l'intervalle QTc ajusté par rapport à la valeur basale, corrigé contre placebo selon la méthode de correction de Friderica (QTcF) (c'est-à-dire > ou = 10 ms) n'a été observé suite aux traitements par idélalisib. * Efficacité et sécurité clinique - Leucémie lymphoïde chronique - Idélalisib en association avec une chimiothérapie et une immunothérapie L'étude 312-0116 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 220 sujets atteints d'une LLC en rechute nécessitant un traitement, mais pour qui un traitement à base de chimiothérapie cytotoxique était jugé inapproprié sur la base de l'un des critères suivants : Score d'évaluation de comorbidités (Cumulative Illness Rating Score, CIRS) > 6 ; ClCr estimée < 60 ml/min ; neutropénie de grade > ou = 3 ou thrombocytopénie de grade > ou = 3 résultant d'effets myélotoxiques d'un traitement antérieur avec des agents cytotoxiques. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir 8 cycles de rituximab (premier cycle à 375 mg/m2, cycles suivants à 500 mg/m2) en association avec un placebo oral deux fois par jour ou avec idélalisib 150 mg pris deux fois par jour, jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable. L'âge médian était de 71 ans (de 47 à 92 ans), 78,2 % des sujets étant âgés de plus de 65 ans ; 65,5 % étaient des hommes, 90,0 % étaient de race blanche, 64,4 % présentaient un stade Rai III ou IV, et 54,6 % présentaient un stade Binet C. La plupart des sujets présentaient des facteurs de mauvais pronostic cytogénétiques : 43,6 % avaient une délétion 17p et/ou une mutation PT53, et 83,6 % avaient une IGVH non mutée. Le délai médian entre le diagnostic de LLC et la randomisation était de 8,5 ans. Les sujets avaient un score CIRS médian de 8 ; 81 (36,8 %) souffraient de comorbidités cardiaques, 112 (50,9 %) de comorbidités respiratoires, 84 (38,2 %) de comorbidités rénales, et 93 (42,3 %) de comorbidités endocriniennes/métaboliques. 205 (93,2 %) présentaient 3 organes atteints ou plus ; 81 (36,8 %) souffraient de comorbidités sévères (score 3 ou supérieur quel que soit le système). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 3,0. Presque tous les sujets (95,9 %) avaient reçu antérieurement des anticorps monoclonaux anti-CD20. Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus fréquents (> 15 %) étaient : bendamustine + rituximab (98 sujets, 44,5 %), fludarabine + cyclophosphamide + rituximab (75 sujets, 34,1 %), rituximab en monothérapie (69 sujets, 31,4 %), fludarabine + rituximab (38 sujets, 17,3 %), et chlorambucil (35 sujets, 15,9 %). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) de la maladie, définie par l'intervalle entre la randomisation et la première documentation d'une progression confirmée de la maladie (PM) ou le décès toutes causes confondues : la progression confirmée de la maladie était basée sur les critères standards autres que la lymphocytose seule. Les autres résultats d'efficacité comprenaient le taux de réponse global (TRG), le taux de réponse ganglionnaire et la survie globale (SG). Les analyses primaires de la SSP, du TRG et du taux de réponse ganglionnaire étaient basées sur l'évaluation réalisée par un comité de revue indépendant incluant des radiologues et des oncologues/hématologues certifiés opérant conformément à une charte de revue indépendante. Cet essai a été arrêté suite à la première analyse intermédiaire pré-définie qui démontrait une amélioration statistiquement significative avec idélalisib + rituximab par rapport au placebo + rituximab pour le critère principal d'évaluation, la SSP (HR : 0,15, p < 0,0001 ; voir ci-dessous). Cette amélioration statistiquement significative de la SSP s'est révélée constante dans tous les sous-groupes pré-définis, y compris chez les patients présentant une délétion 17p. L'association idélalisib + rituximab a également démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport à l'association placebo + rituximab (HR : 0,28, valeur p tirée du test de log-rank stratifié = 0,018 ; voir ci-dessous). Des améliorations statistiquement significatives du TRG et du taux de réponse ganglionnaire ont également été montrées. Les données ci-dessous présentent un résumé des taux de réponses dans les sous-groupes pré-définis. Résultats d'efficacité de l'étude 312-0116 - Idélalisib + R (n = 110 ) SSP . Médiane (mois) (IC à 95 %) : NA (12,1 ; NA) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,15 (0,08 ; 0,28) . Valeur : p < 0,0001 (t) TRG (*) : 71/88 (80,7 %) . (IC à 95 %) : (70,9 ; 88,3) . Odds ratio (IC à 95 %) : 29,92 (12,76 ; 70,11) . Valeur : p < 0,0001 (t) Réponse ganglionnaire (**) : 79/85 (92,9 %) . Odds ratio (IC à 95 %) : 264,46 (53,28 ; 1 312,71) . Valeur p : < 0,0001 (t) SG . Médiane (mois) : NA . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,28 (0,09 ; 0.86) . Valeur p : 0,018 - R + placebo (n = 110) SSP . Médiane (mois) (IC à 95 %) : 5,5 (3,7 ; 6,9) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,15 (0,08 ; 0,28) . Valeur : p < 0,0001 (t) TRG (*) : 11/88 (12,5 %) . (IC à 95 %) : (6,4 ; 21,3) . Odds ratio (IC à 95 %) : 29,92 (12,76 ; 70,11) . Valeur : p < 0,0001 (t) Réponse ganglionnaire (**) : 3/84 (3,6 %) . Odds ratio (IC à 95 %) : 264,46 (53,28 ; 1 312,71) . Valeur p : < 0,0001 (t) SG . Médiane (mois) : NA . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,28 (0,09 ; 0.86) . Valeur p : 0,018 R : rituximab ; SSP : survie sans progression ; NA : non atteint TRG défini comme étant la proportion de sujets ayant obtenu une RC ou une RP selon les critères de réponse du NCCN 2013 et de Cheson (2012). Cette analyse a inclus uniquement les sujets pour qui on disposait d'une évaluation faite en début d'étude et d'au moins une évaluation exploitable postérieure au début de l'étude. Réponse ganglionnaire définie comme étant la proportion de sujets ayant obtenu une diminution > ou = 50 % de la somme des produits du plus grand diamètre perpendiculaire (SPD) des lésions cibles initiales. Cette analyse a inclus uniquement les sujets pour qui on disposait d'une SPD de début d'étude et > ou = 1 SPD exploitable postérieure au début de l'étude. (t) valeurs p réelles : pour la SSP, p = 3 x 10-11 ; pour le TRG, p = 3,0 x 10-19 ; pour le taux de réponse ganglionnaire, p = 1,3 x 10 puissance 30 Résumé de la SSP dans les sous-groupes pré-définis de l'étude 312-0116 Idélalisib + R - délétion 17 (n = 26) . SSP (IC à 95 %) : NA (8,3 ; NA) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,04 ; 0,47) - IGVH non mutée (n = 91) . SSP (IC à 95 %) : NA (NA ; NA) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,13 (0,06 ; 0,27) - Âge > ou = 65 ans (n = 89) . SSP (IC à 95 %) : NA (12,1 ; NA) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,11 (0,05 ; 0,26) R + placebo - délétion 17 (n = 31) . SSP (IC à 95 %) : 3,7 (1,9 ; 5,5) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,14 (0,04 ; 0,47) - IGVH non mutée (n = 93) . SSP (IC à 95 %) : 5 (3,7 ; 6,5) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,13 (0,06 ; 0,27) - Âge > ou = 65 ans (n = 83) . SSP (IC à 95 %) : 5,5 (3,7 ; 7,1) . Hazard ratio (IC à 95 %) : 0,11 (0,05 ; 0,26) R : rituximab ; NA : non atteint L'étude 101-07 était une étude en ouvert qui a inclus 114 sujets atteints de LLC en rechute ou réfractaire et 16 sujets atteints de lymphome lymphocytique (LL). Les sujets ont reçu idélalisib en association avec une chimiothérapie et/ou une immunothérapie. Le TRG (RC + RP) pour les 114 sujets atteints de LLC pour l'ensemble des bras de traitement était de 82,5 %, avec 7 RC et 87 RP et une durée de réponse (DR) médiane de 23,9 mois. Pour les sujets recevant idélalisib en association avec un anticorps monoclonal anti-CD20, le TRG était de 82,5 %, avec une DR médiane de 23,9 mois. Pour les sujets recevant idélalisib en association avec une chimiothérapie (bendamustine, chlorambucil ou fludarabine) et/ou un anticorps monoclonal anti-CD20, le TRG était de 82,4 %, avec une DR médiane de 26,6 mois. L'étude 101-08 a inclus 64 sujets atteints d'une LLC non traitée antérieurement, dont 5 atteints d'un LL. L'âge médian était de 71 ans (de 65 à 90 ans), 62,5 % étaient des hommes, 95,3 % étaient de race blanche. Parmi les 64 sujets, 9 (14,1 %) présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, et 37 (57,8 %) présentaient une IGVH non mutée. Les sujets ont reçu idélalisib 150 mg deux fois par jour et rituximab 375 mg/m2 une fois par semaine. Le TRG était de 96,9 %, avec 12 RC (18,8 %) et 50 RP (78,1 %) ; les 2 sujets qui n'ont pas répondu n'étaient pas évaluables. La DR médiane n'a pas été atteinte. Parmi les 9 sujets qui présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, 3 ont obtenu une RC, et 6 ont obtenu une RP. Parmi les 37 sujets présentant une IGVH non mutée, 2 ont obtenu une RC et 34 ont obtenu une RP. Pour les 5 sujets atteints de LL, le TRG était de 100 %. * Idélalisib en monothérapie La sécurité et l'efficacité d'idélalisib en monothérapie a été évaluée chez 54 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et 39 patients atteints d'un lymphome lymphocytique (LL) dans 2 essais cliniques multicentriques en ouvert (Études 101-02 et 101-09) menées chez des sujets atteints d'hémopathies malignes. L'étude 101-02 a inclus 54 sujets atteints de LLC et 11 sujets atteints de LL. L'âge médian était de 62,5 ans (de 37 à 82 ans), 83,3 % étaient des hommes, 88,9 % étaient de race blanche. Parmi les 54 sujets, 13 (24,1 %) présentaient une délétion 17p et/ou une mutation du TP53, et 49 (90,7 %) présentaient une IGVH non mutée, qui sont tous des marqueurs établis de mauvais pronostic. Les sujets étaient précédemment lourdement traités, avec une médiane de 5 schémas thérapeutiques, et tous avaient antérieurement reçu des anticorps monoclonaux anti-CD20. Les sujets ont reçu Idélalisib à des doses allant de 50 mg à 350 mg, une fois ou deux fois par jour. 11 sujets atteints de LLC et 2 atteints de LL ont reçu le dosage recommandé de 150 mg deux fois par jour. L'étude 101-09 a inclus 28 sujets atteints de LL ; tous ont reçu la dose recommandée. Le TRG de l'étude 101-02 était de 72,2 % (IC à 95 % : 58,4 ; 83,5), avec une DR médiane de 16,2 mois (IC à 95 % 4,6, 40,9). Chez les 13 sujets qui ont reçu 150 mg deux fois par jour, le TRG était de 81,8 % (IC à 95 % : 48,2 ; 97,7), et la DR médiane était de 8,1 mois (IC à 95 % : 2,6 ; 39,8). Le TRG pour les sujets atteints de LL dans l'étude 101-02 était de 54,5 % (IC à 95 % : 23,4 ; 83,3), et la DR était de 2,3 mois (IC à 95 % : 1 ; NA). Le TRG pour les sujets atteints de LL dans l'étude 101-09 était de 60,7 % (IC à 95 % : 40,6 ; 78,5), et la DR était de 12,5 mois (IC à 95 % : 4,5 ; 14,7). 15 sujets n'ont pas répondu ; parmi eux, 12 (22,2 %) avaient une maladie stable, et 3 (5,6 %) n'étaient pas évaluables. Pour les 13 sujets présentant une délétion 17p et/ou une mutation du PT53, le TRG était de 38,5 % (IC à 95 % 13,9, 68,4), et la DR était de 9,2 mois. * Lymphome non hodgkinien indolent La sécurité et l'efficacité d'idélalisib ont été évaluées dans un essai clinique multicentrique à bras unique (étude 101-09) mené chez 125 sujets atteints d'un lymphome non hodgkinien à cellules B indolent en échec ou qui avaient rechuté dans les 6 mois suivant un traitement avec rituximab et un agent alkylant (séparément ou en association). Les sujets ont reçu 150 mg d'idélalisib par voie orale deux fois par jour jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable. Parmi les 125 sujets inclus, 80 (64 %) étaient des hommes, l'âge médian était de 64 ans (de 33 à 87 ans), et 111 (90 %) étaient de race blanche. Les données ci-dessous présentent les détails des caractéristiques de la maladie au moment de l'entrée dans l'étude. Caractéristiques de la maladie à l'entrée dans l'étude -> Diagnostic : Lymphome folliculaire (Nombre de sujets (%) : 72 (57,6)) - Grade : Grade 1 : 21 (29,2) - Grade 2 : 39 (54,2) - Grade 3a : 12 (16,7) - FLIPI : Faible (< ou = 1) : 15 (20,8) - Intermédiaire (2) : 18 (25,0) - Élevé (> ou = 3) : 39 (54,2) -> Diagnostic : Lymphome lymphocytique (Nombre de sujets (%) : 28 (22,4)) ->Diagnostic : Lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström (Nombre de sujets (%) : 10 (8,0)) -> Diagnostic : Lymphome de la zone marginale (Nombre de sujets (%) : 15 (12,0)) Tous les sujets avaient reçu du rituximab et un agent alkylant. La plupart des sujets avaient reçu du cyclophosphamide (89 %) et/ou de la bendamustine (65 %). Les schémas thérapeutiques antérieurs les plus fréquents (> 20 %) étaient BR (48 %), R-CHOP (45 %), et R-CVP (29 %). Tous les sujets étaient réfractaires au rituximab, et 124 des 125 sujets étaient réfractaires à au moins un agent alkylant. 112 sujets (89,6 %) étaient réfractaires à leur dernier schéma thérapeutique avant l'entrée dans l'étude. Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse global (TRG) défini par la proportion de sujets obtenant une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) selon les critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson), et, pour les sujets atteints d'une macroglobulinémie de Waldenström, une réponse mineure (RM) selon les critères d'évaluation de la réponse pour la macroglobulinémie de Waldenström (Owen). La durée de la réponse (DR) était un critère d'évaluation secondaire et était définie par le délai entre la première réponse documentée (RC, RP ou RM) et la première documentation de progression de la maladie ou le décès toutes causes confondues. Résumé de la réponse chez les sujets atteints d'un LNHi traités avec idélalisib (évaluation par le comité de revue indépendant) - Caractéristiques : TGR . Sujets de l'étude n (%) : 71 (56,8) - Caractéristiques : IC à 95 % . Sujets de l'étude n (%) : 47,6 - 65,6 Catégorie de réponse (*) - Caractéristiques : RC . Sujets de l'étude n (%) : 7 (5,6) - Caractéristiques : RP . Sujets de l'étude n (%) : 63 (50,4) - Caractéristiques : RM . Sujets de l'étude n (%) : 1 (0,8) Réponse telle que déterminée par un comité de revue indépendant, ou TRG=réponse complète (RC + répons e partielle (RP) + réponse mineure (RM). La DR médiane était de 12,5 mois, comme estimé à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier. Parmi les 122 sujets présentant des ganglions mesurables au début de l'étude et ultérieurement, 110 sujets (90,2 %) ont obtenu une amélioration de la lymphadénopathie, et 67 sujets (54,9 %) ont obtenu une diminution > ou = 50 % de la somme des produits du plus grand diamètre perpendiculaire (SPD) des lésions cibles initiales obtenue à l'entrée dans l'étude. Étant donné que la majorité des sujets ont obtenu des diminutions de la lymphadénopathie, les sujets présentant une maladie stable ont probablement obtenu un bénéfice du traitement par idélalisib. Le changement médian des SPD a été une diminution de 53,5 %. Parmi les sujets qui n'ont pas répondu, 42 (33,6 %) présentaient une maladie stable, 10 (8,0 %) présentaient une maladie progressive, et 2 (1,6 %) n'étaient pas évaluables. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 |
* Absorption Suite à l'administration par voie orale d'une dose unique d'idélalisib, des pics de concentration plasmatique ont été observés environ 2 heures après la dose administrée après un repas et environ 1 heure après la dose administrée à jeun. La Cmax et l'AUC d'idélalisib ont augmenté moins que proportionnellement à la dose. * Effets de la nourriture Par rapport à des conditions de jeûne, l'administration d'une dose unique d'idélalisib avec un repas à forte teneur en matières grasses n'a entraîné aucun changement dans la Cmax et une augmentation de 36 % de l'AUCf moyenne. Idélalisib peut être administré avec ou sans nourriture. * Distribution Idélalisib se lie de 93 % à 94 % aux protéines plasmatiques humaines aux concentrations cliniques. Le ratio moyen entre sang et plasma était approximativement de 0,5. * Biotransformation Le métabolisme d'idélalisib s'effectue principalement par l'intermédiaire de l'aldéhyde oxydase, et dans une moindre mesure par l'intermédiaire du CYP3A et de la glucuronidation (UGT1A4). Le principal et unique métabolite circulant, le GS-563117, est inactif contre la PI3K delta. * Élimination La demi-vie d'élimination finale d'idélalisib est de 8,2 heures après administration d'idélalisib 150 mg deux fois par jour par voie orale. Suite à une dose orale unique de 150 mg d'idélalisib marqué au [14C], approximativement 78 % et 15 % étaient excrétés respectivement dans les selles et dans les urines. * Pharmacocinétique dans des populations particulières - Sexe et origine raciale Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que le sexe et l'origine raciale n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur les expositions à idélalisib ou au GS-563117. - Personnes âgées Les analyses pharmacocinétiques de population ont indiqué que l'âge n'avait pas d'effet cliniquement pertinent sur les expositions à idélalisib ou au GS-563117, y compris chez les sujets gériatriques (âgés de 65 ans ou plus), comparativement aux sujets plus jeunes. - Insuffisance rénale Une étude de la pharmacocinétique et de la sécurité d'idélalisib a été menée chez des sujets en bonne santé et chez des sujets présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée de 15 à 29 ml par min). Suite à une dose unique de 150 mg, aucun changement cliniquement pertinent dans les expositions à idélalisib ou au GS-563117 n'a été observé chez les sujets insuffisants rénaux comparativement aux sujets en bonne santé. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. - Insuffisance hépatique Une étude de la pharmacocinétique et de la sécurité d'idélalisib a été réalisée chez des sujets en bonne santé et chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child- Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh). Suite à une dose unique de 150 mg, aucun changement cliniquement pertinent dans les expositions plasmatiques à idélalisib ou au GS-563117 n'a été observé comparativement aux sujets en bonne santé. Aucun ajustement posologique n'est donc requis lors de l'instauration du traitement avec idélalisib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique. Étant donné que l'utilisation chronique d'idélalisib n'a pas été étudiée chez les patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de faire preuve de prudence lors de l'administration d'idélalisib dans cette population (Cf. rubrique "Posologie"). - Population pédiatrique La pharmacocinétique d'idélalisib n'a pas été établie chez les sujets pédiatriques (Cf. rubrique "Posologie"). |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Le métabolite d'idélalisib majoritaire chez l'homme n'a pas été détecté chez les espèces animales testées en toxicologie. Le profil toxicologique de ce métabolite n'est donc pas connu chez l'homme, en particulier son potentiel génotoxique. * Génotoxicité Idélalisib n'a pas induit de mutation dans le test de mutagénèse microbienne (Ames), n'a pas été clastogénique dans l'essai in vitro sur les aberrations chromosomiques utilisant des lymphocytes de sang périphérique humain, et n'a pas été génotoxique dans l'étude in vivo du micro-noyau chez les rats. * Carcinogénicité Aucune étude sur la carcinogénicité d'idélalisib n'a été menée. * Toxicité sur la reproduction et le développement Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux, ayant possiblement une pertinence pour l'utilisation clinique étaient les suivants : Chez les rates gravides traitées avec idélalisib à raison de 25, 75 ou 150 mg/kg/jour pendant 12 jours (jours de gestation 6 à 17), une diminution de la fertilité a été observée, comprenant une augmentation de perte post-implantation, des poids foetaux moyens plus faibles et des variations dans le développement du squelette à des doses de 75 et 150 mg/kg/jour (environ 12 et 29 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour). Chez les rats mâles traités avec de idélalisib à raison de 25, 50 ou 100 mg/kg/jour pendant 10 semaines, des diminutions du poids de l'épididyme et des testicules ont été observées, mais sans effet indésirable sur les paramètres d'accouplement et de fertilité, et sans dégénérescence ou perte dans la spermatogénèse. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Groupe générique(s) : Néant |
Spécialité(s) générique(s) ansm et date(s) d'application : Néant |
IDELALISIB RESTRICT INDICAT 2016 (2) | |
IDELALISIB RESTRICT INDICAT 2016 (1) | |
AUTORISATION TEMPORAIRE D'UTILISATION | |
LYMPHOME NH ADULTE - GUIDE MEDECIN | |
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQ-GUIDE PATIENT | |
LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQ-GUIDE MEDECIN | |
LYMPHOME NH GANGLIONNAIRE -GUIDE PATIENT |
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* Conditions de prescritption et de délivrance Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement * ATU Sont soumises à ATU, toutes les utilisations réalisées en dehors du cadre des essais cliniques, de spécialité pharmaceutique sans AMM en France, qu'ils bénéficient ou non d'une AMM à l'étranger. Les poursuites de traitement en fin d'essai clinique doivent faire l'objet d'un amendement au protocole initial et ne relèvent généralement pas d'ATU. L'utilisation d'un médicament dans une indication autre que celle de son AMM relève de la responsabilité du prescripteur et ne peut faire l'objet d'ATU. En raison de leur statut sans AMM, les médicaments bénéficiant d'ATU ne sont pas disponibles en officine et ne peuvent être dispensés que par les pharmacies d'établissement de santé. Leur prescription peut être restreinte à une catégorie de prescripteurs. * Rétrocession - Arrêté du 3 juillet 2014 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 08/07/2014) |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 | |
Code UCD13 : | 3400894021315 |
Code UCD7 : | 9402131 |
Code identifiant spécialité : | Non renseigné |
Laboratoire(s) titulaire(s) ATU: |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 | |
Laboratoire(s) exploitant(s) : |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 | |
Code CIP13 | 3400958936524 |
Code CIP7 | 5893652 |
Commercialisation | Supprimé le |
Agrément collectivités/date JO | En cours |
Présentation réservée à l'hôpital | Oui |
Dose totale contenue dans l'unité commune de dispensation (UCD) |
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Conditionnement primaire | 1 FLACON(S) (1) |
Nb unités de prise par conditionnement primaire | 60 COMPRIME(S) par FLACON(S) |
Matériau(x) |
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Caractéristique(s) du conditionnement primaire |
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* Nature et contenu de l'emballage extérieur |
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Présentation unitaire | NON |
Référence(s) bibliographique(s) | |
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Conditions de délivrance |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Statut de la présentation |
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ATU de cohorte : 01/06/2014 |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 |
1. Prix en officine ville | |
Prix de cette présentation (CIP)/date JO | non concerné |
Tarif forfaitaire de responsabilité/date JO (génériques) | Non concerné |
2. Prix à l'hôpital (Pharmacie à usage intérieur) | |
Prix de vente aux établissements de santé par UCD/date JO (rétrocession - vente au public) | Non concerné |
Tarif de responsabilité par UCD (tarification à l'activité) | Non concerné |
1. Ville | |
Taux de remboursement |
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2. Hôpital (Rétrocession - vente au public) | |
Taux de remboursement |
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SMR spécifique de cette présentation | NON |
Modalité(s) de dispensation |
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* Rétrocession |
Durée(s) et condition(s) de conservation |
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* Durée de conservation |
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Référence(s) officielles(s) : Rectificatif ATU 05/08/2014 |
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Idélalisib est indiqué en association avec le rituximab, pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rechute ou en progression après deux lignes de traitement. |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 05/08/2014 Guide affection longue durée (ALD) Médecin LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQ-GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQ-GUIDE PATIENT |
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CIM10 |
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Maladie rare | Non |
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Idélalisib est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) réfractaire après deux lignes de traitement (ayant comporté rituximab et un alkylant). |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 05/08/2014 Guide affection longue durée (ALD) Médecin LYMPHOME NH ADULTE - GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient LYMPHOME NH GANGLIONNAIRE -GUIDE PATIENT |
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CIM10 |
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Maladie rare | Non |
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Idélalisib est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphome non hodgkinien indolent (LNHi) réfractaire après deux lignes de traitement (ayant comporté rituximab et un alkylant). |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 05/08/2014 Guide affection longue durée (ALD) Médecin LYMPHOME NH ADULTE - GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient LYMPHOME NH GANGLIONNAIRE -GUIDE PATIENT |
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CIM10 |
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Maladie rare | Oui - Lien Orphanet : Lymphome malin non Hodgkinien |
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Idélalisib est indiqué en association avec le rituximab, pour le traitement de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) en première ligne de traitement chez les patients présentant une délétion 17p ou une mutation TP53 et pour lesquels une chimio-immunothérapie n'est pas appropriée. |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 05/08/2014 Guide affection longue durée (ALD) Médecin LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQ-GUIDE MEDECIN Guide affection longue durée (ALD) Patient LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQ-GUIDE PATIENT |
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CIM10 |
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Maladie rare | Non |
Voie(s) d'administration |
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Terrain(s) physio-pathologique(s) |
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Indication(s) |
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Posologie USUELLE | |
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Dose | 150 MG/PRISE |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Posologie USUELLE | |
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Dose | 100 MG/PRISE |
Fréquence maximale | 2 /JOUR |
Durée de traitement |
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Adaptation posologique |
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Surveillance |
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Recommandation(s) |
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Le traitement par idélalisib doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux. Idélalisib doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable. * Posologie La posologie recommandée d'idélalisib pour les adultes est de 150 mg, deux fois par jour, par voie orale. Avant d'instaurer le traitement, il est recommandé de réaliser les examens suivants : - Numération formule sanguine avec taux de plaquettes. - Examens sériques : Bilirubine, ASAT, ALAT. - Test de grossesse chez les femmes en âge de procréer. Au cours du traitement, il conviendra de surveiller le taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale tous les 15 jours pendant le 1er trimestre, puis plus ou moins fréquemment selon l'état clinique du patient. Adaptation de la dose en cas de toxicité non hématologique - Transaminases hépatiques élevées Le traitement par idélalisib doit être interrompu en cas d'augmentation de grade 3 des transaminases (ALAT / ASAT > 5 x LSN). Dès que la toxicité sera revenue à un grade < ou = 1 (ALAT / ASAT < ou = 3 x LSN), idélalisib pourra être repris à 100 mg deux fois par jour. Si l'événement ne se reproduit pas, la dose peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour, à la discrétion du médecin. En cas de récidive de la toxicité, suspendre idélalisib jusqu'à un retour à un grade < ou = 1 ; la reprise du traitement à raison de 100 mg deux fois par jour peut être envisagée, à la discrétion du médecin (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi" et rubrique "Effets indésirables"). - Diarrhée Le traitement par idélalisib doit être interrompu en cas de diarrhée de grade 3. Lorsque la diarrhée est revenue à un grade < ou = 1, reprendre idélalisib à raison de 100 mg deux fois par jour. Si la diarrhée ne réapparait pas, la dose peut être réaugmentée à 150 mg deux fois par jour, à la discrétion du médecin (Cf. rubrique "Effets indésirables"). - Éruption cutanée Le traitement par idélalisib doit être interrompu en cas d'éruption cutanée de grade 3. Lorsque l'éruption cutanée est revenue à un grade < ou = 1, reprendre idélalisib à raison de 100 mg deux fois par jour. Si l'éruption cutanée ne réapparait pas, la dose peut être réaugmentée à 150 mg deux fois par jour, à la discrétion du médecin (Cf. rubrique "Effets indésirables"). * Populations de patients particulières - Personnes âgées Aucun ajustement posologique spécifique n'est requis chez les patients âgés (> ou = 65 ans) (Cf. rubrique "Propriétés pharamcocinétiques"). - Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (Cf. rubrique "Propriétés pharamcocinétiques"). - Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n'est requis lors de l'instauration du traitement avec idélalisib chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le traitement au long cours par idélalisib n'a pas été étudié chez les patients atteints de cancer et présentant une insuffisance hépatique sévère. Il est recommandé dans cette population de faire preuve de prudence lors de l'administration d'idélalisib (Cf. rubrique "Propriétés pharamcocinétiques"). - Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité d'idélalisib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Recommandation(s) |
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* Précautions particulières d'élimination et de manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. * Incompatibilités Sans objet. |
Voie(s) d'administration |
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Modalité(s) |
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* Mode d'administration Ce médicament doit être administré par voie orale. Il doit être indiqué aux patients d'avaler le comprimé entier. Le comprimé pelliculé ne doit être ni mâché, ni écrasé. Le comprimé pelliculé peut être pris avec ou sans nourriture (Cf. rubrique "Propriétés pharamcocinétiques"). Si le patient oublie de prendre une dose de ce médicament et s'en aperçoit dans les 6 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre la dose oubliée dès que possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique normal. Si le patient oublie de prendre une dose et s'en aperçoit plus de 6 heures après, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel. |
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Référence(s) officielle(s) |
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Terrain N° 1 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 2 | NOUVEAU-NE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 3 | NOURRISSON |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 4 | ENFANT |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 5 | ADULTE JEUNE (15-17 ANS)
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 6 | GROSSESSE |
Niveau(x) |
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Ce médicament n'est pas recommandé pendant la grossesse. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 7 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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Niveau(x) |
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Ce médicament n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 8 | ALLAITEMENT |
Niveau(x) |
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L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par idélalisib. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 9 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 10 | INTERACTION D'ORIGINE ALIMENTAIRE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 11 | INFECTION BACTERIENNE
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Niveau(x) |
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Le traitement par ce médicament ne doit pas être initié chez des patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 12 | INFECTION FONGIQUE
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Niveau(x) |
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Le traitement par ce médicament ne doit pas être initié chez des patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 13 | INFECTION VIRALE
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Niveau(x) |
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Le traitement par ce médicament ne doit pas être initié chez des patients présentant tout signe d'infection systémique d'origine bactérienne, fongique ou virale. |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients. |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Terrain N° 14 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Ce médicament est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité à l'une des susbstances actives de la classe des imidazolés et triazolés (hypersensibilité de classe). | |
CIM 10 |
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Terrain N° 15 | HYPERSENSIBILITE
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Niveau(x) |
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Il existe une hypersensibilité "de classe" aux quinazolines : alfuzosine, doxazosine, prazosine, térazosine. | |
CIM 10 |
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Terrain N° 1 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 2 | INFECTION A CYTOMEGALOVIRUS |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 3 | AUTRE TRAITEMENT EN COURS
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 4 | TROUBLE NEUROLOGIQUE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 5 | TROUBLE COGNITIF |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 6 | TROUBLE COMPORTEMENTAL |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 7 | LEUCOENCEPHALOPATHIE MULTIFOCALE (LEMP) |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 8 | NEUTROPENIE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 9 | NEUTROPENIE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 10 | ATTEINTE HEPATIQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 11 | ATTEINTE HEPATIQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 12 | COLITE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 13 | MALADIE INFLAMMATOIRE INTESTINALE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 14 | RECTOCOLITE HEMORRAGIQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 15 | CROHN MALADIE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 16 | COLITE ULCEREUSE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 17 | ATTEINTE RESPIRATOIRE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 18 | INSUFFISANCE RESPIRATOIRE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 19 | PNEUMOPATHIE |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 20 | ATTEINTE CUTANEE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 21 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 22 | INSUFFISANCE HEPATIQUE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 23 | HEPATITE
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 24 | FEMME EN AGE DE PROCREER
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Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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Terrain N° 25 | QUEL QUE SOIT LE TERRAIN |
Niveau(x) |
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Référence(s) officielle(s) |
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CIM 10 |
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- Augmentations des transaminases Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT de grades 3 et 4 (supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées dans des essais cliniques avec idélalisib. Ces résultats d'analyses biologiques ont généralement été observés dans les 12 premières semaines de traitement, ils étaient généralement asymptomatiques et réversibles après interruption du traitement. La plupart des patients ont repris leur traitement à une dose plus faible sans récidive de l'événement (Cf. rubrique "Posologie"). Il convient de surveiller les taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale tous les 15 jours pendant les 3 premiers mois de traitement, puis selon l'état clinique du patient. Si des augmentations de grade > ou = 2 des ALAT et/ou ASAT sont observées, une surveillance hebdomadaire doit être instaurée jusqu'à la résolution à un grade < ou = 1. - Pneumopathie Des cas de pneumopathie ont été signalés au cours des études cliniques menées avec Idelalisib. Les patients présentant des effets indésirables pulmonaires graves ne répondant pas au traitement antiinfectieux classique doivent être évalués à la recherche d'une pneumopathie médicamenteuse. En cas de suspicion de pneumopatihe médicamenteuse, idelalisib doit être interrompu et le patient traité de façon appropriée. En cas de pneumopathie symptomatique sévère ou modérée, le traitement par idelalisib doit être définitivement interrompu. |
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Référence(s) officielle(s) | Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Idélalisib est principalement métabolisé par l'aldéhyde oxydase, et dans une moindre mesure par le CYP3A et par glucuronidation (UGT1A4). Son principal métabolite est le GS-563117. Idélalisib n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6, CYP3A ou UGT1A1, ni des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2. Le GS-563117 est un inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A (KI = 0,18 microM, kinact = 0,033 min 1). Le GS-563117 n'est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, CYP2D6 ou UGT1A1, ni des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2. * Autres interactions - Inducteurs du CYP3A L'administration concomitante d'idélalisib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A) a entraîné une diminution d'environ 75 % de l'AUC plasmatique d'idélalisib. Eviter l'administration concomitante d'idélalisib et de puissants inducteurs du CYP3A, tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis ou la carbamazépine. - Inhibiteurs du CYP3A L'administration concomitante d'idélalisib et de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A) a entraîné une augmentation de 26 % de la Cmax et une augmentation de 79 % de l'AUC d'idélalisib, ce qui indique qu'idélalisib n'est pas un substrat sensible du CYP3A. - Substrats du CYP3A Une étude portant les interactions médicamenteuses a montré que l'administration concomitante d'idélalisib et de midazolam (un substrat sensible du CYP3A) a entraîné une augmentation d'environ 140 % de la Cmax et une augmentation d'environ 440 % de l'AUC du midazolam en raison de l'inhibition du CYP3A par le GS-563117. En conséquence, idélalisib est considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A. L'administration concomitante d'idélalisib et de substrats du CYP3A (par ex. certains antiarythmiques, inhibiteurs des canaux calciques, benzodiazépines, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE5) et warfarine) peut augmenter leur exposition systémique. Il est donc recommandé de faire preuve de prudence si idélalisib est administré de façon concomitante avec des substrats du CYP3A à index thérapeutique étroit (par ex. alfentanil, ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, cisapride, pimozide, fentanyl, quinidine, ergotamine, dihydroergotamine). - Population pédiatrique : Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez les adultes. |
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Référence(s) officielle(s):  Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Effet spécialité |
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Niveau(x) de risque |
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Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'idélalisib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, le foetus et le développement (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). Idélalisib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. |
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Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Recommandations |
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- Femmes en âge de procréer / contraception pour les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et éviter de débuter une grossesse lors d'un traitement par idélalisib et pendant au moins 1 mois après l'arrêt de celui-ci pour les femmes et 3 mois pour les hommes. Les hommes - Fertilité Il n'existe pas de données chez l'homme quant à l'effet d'idélalisib sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal indiquent un risque d'effets délétères d'idélalisib sur la fertilité et le développement foetal (Cf. rubrique "Sécurité préclinique"). |
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Référence(s) officielle(s) : | Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Passage dans le lait | Pas d'information |
Fixation protéique | Pas d'information |
Rapport concentration lait/plasma maternels | Pas d'information |
Concentration dans 100 ml de lait maternel | Pas d'information |
Recommandations |
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L'excrétion d'idélalisib et de ses métabolites dans le lait maternel est inconnue. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par idélalisib. |
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Référence(s) officielle(s): | Rectificatif ATU 05/08/2014 |
Recommandations |
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Ce médicament n'a pas d'effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
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Référence(s) officielle(s): Rectificatif ATU 05/08/2014 |
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance.
Site internet: www.ansm.sante.fr.
TROUBLES DE L'ETAT GENERAL |
TROUBLES DE LA PEAU ET DES APPENDICES |
TROUBLES DU SYSTEME IMMUNITAIRE |
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX |
TROUBLES HEPATO-BILIAIRES |
TROUBLES RESPIRATOIRES |
TROUBLES SYSTEMES SANGUIN ET LYMPHATIQUE |
TROUBLES HEPATO-BILIAIRES |
TROUBLES METABOLISME ET NUTRITION |
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