Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF-alpha), code ATC : L04AB06


* Mécanisme d'action

Golimumab est un anticorps monoclonal humain qui forme des complexes stables à forte affinité avec les deux formes bioactives transmembranaire et soluble du TNF-alpha humain, ce qui empêche la liaison du TNF-alpha à ses récepteurs.


* Effets pharmacodynamiques

Il a été montré que la liaison du TNF humain au golimumab neutralisait l'expression à la surface des cellules, induite par le TNF-alpha, des molécules d'adhésion sélectine E, des molécules d'adhérence des cellules vasculaires-1 (VCAM-1) et des molécules d'adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) par les cellules endothéliales humaines. In vitro, la sécrétion induite par le TNF d'interleukine (IL-6), IL-8 et du facteur de croissance GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) par les cellules endothéliales humaines était également inhibée par le golimumab.

Une amélioration des taux de protéine C-réactive (CRP) a été observée comparativement aux groupes placebo et le traitement par golimumab a permis d'obtenir des réductions significatives des taux sériques d'IL-6, d'ICAM-1, de métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3) et du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) par rapport au traitement de référence. De plus, les taux de TNF-alpha ont été réduits chez les patients atteints de PR et de SA et les taux d'IL-8 ont été réduits chez les patients atteints de RP. Ces modifications ont été rapportées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de golimumab et se sont généralement maintenues jusqu'à la semaine 24.


* Efficacité clinique

- Polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de golimumab a été démontrée lors de trois études multicentriques, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo chez plus de 1 500 patients âgés de > ou = 18 ans et atteints de PR active modérée à sévère selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection. Les patients présentaient au moins 4 articulations gonflées et 4 articulations douloureuses. Ce médicament ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines.

L'étude GO-FORWARD a évalué 444 patients atteints de PR active malgré une dose stable d'au moins 15 mg/semaine de MTX et n'ayant encore jamais été traités par un anti-TNF. Les patients ont été randomisés pour recevoir l'association placebo + MTX, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX ou golimumab 100 mg + placebo. Après la semaine 24, les patients recevant l'association placebo + MTX sont passés dans le bras golimumab 50 mg + MTX. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long terme.

L'étude GO-AFTER a évalué 445 patients ayant été précédemment traités avec un ou plusieurs anti-TNF, l'adalimumab, l'étanercept ou l'infliximab. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo, golimumab 50 mg ou golimumab 100 mg. Les patients étaient autorisés à poursuivre en association un traitement par DMARD avec le MTX, la sulfasalazine (SSZ), et/ou l'hydroxychloroquine (HCQ) au cours de l'étude. Les raisons d'arrêt des précédents traitements par anti-TNF étaient un manque d'efficacité (58 %), un problème de tolérance (13 %) et/ou des raisons autres que la tolérance ou l'efficacité (29 %, principalement pour des raisons financières).

L'étude GO-BEFORE a évalué 637 patients atteints de PR active, naïfs de MTX et n'ayant pas été traités auparavant par un anti-TNF. Les patients randomisés ont reçu soit le placebo + MTX, golimumab 50 mg + MTX, golimumab 100 mg + MTX ou golimumab 100 mg + placebo. À la semaine 52, les patients sont rentrés dans une phase d'extension en ouvert à long terme, ceux qui recevaient du placebo + MTX et qui avaient au moins une articulation douloureuse ou enflée sont passés à golimumab 50 mg + MTX.

Dans l'étude GO-FORWARD, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse à l'ACR 20 à la semaine 14 et l'amélioration du score du Health Assessment Questionnaire (HAQ, Questionnaire de Qualité de vie) à la semaine 24. Dans l'étude GO-AFTER, le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14. Dans l'étude GO-BEFORE, les critères (co-)principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 50 à la semaine 24 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score de Sharp modifié par van der Heijde (vdH-S) à la semaine 52. En plus du/des critère(s) principal(aux), d'autres évaluations de l'impact du traitement par ce médicament sur les signes et symptômes de l'arthrite, la réponse radiographique, la fonction physique et la qualité de vie liée à l'état de santé ont été effectuées.

En général, aucune différence significative d'un point de vue clinique dans les mesures de l'efficacité n'a été observée entre les schémas golimumab 50 mg et 100 mg associés au MTX, jusqu'à la semaine 104 dans les études GO-FORWARD ET GO-BEFORE et jusqu'à la semaine 24 dans l'étude GO-AFTER. Dans chacune des études réalisées dans la PR, suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de golimumab 50 mg à 100 mg à l'appréciation de l'investigateur.

- Signes et symptômes
Les résultats clés basés sur l'ACR pour golimumab 50 mg aux semaines 14, 24 et 52 pour GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE sont décrits ci-dessous. Des résultats ont été observés lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de golimumab.

Dans l'étude GO-FORWARD, parmi les 89 sujets randomisés dans le bras golimumab 50 mg + MTX, 48 étaient toujours sous ce traitement à la semaine 104. Parmi ces sujets, 40, 33 et 24 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70 à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.

Dans l'étude GO-AFTER, le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 chez les patients traités par golimumab était supérieur à celui chez les patients sous placebo, quelle que soit la raison invoquée pour l'arrêt du traitement du ou des précédents traitements anti-TNF.

Résultats clés d'efficacité obtenus des parties contrôlées des études GO-FORWARD, GO-AFTER et GO-BEFORE.


* GO-FORWARD PR active malgré le MTX

-> Placebo + MTX

- n (a) : 133

Répondeurs, % de patients

- ACR 20
. Semaine 14 : 33%
. Semaine 24 : 28 %
. Semaine 52 : NA
- ACR 50
. Semaine 14 : 10%
. Semaine 24 : 14%
. Semaine 52 : NA
- ACR 70
. Semaine 14 : 4%
. Semaine 24 : 5%
. Semaine 52 : NA

-> Golimumab 50 mg + MTX

- n (a) : 89

Répondeurs, % de patients

- ACR 20
. Semaine 14 : 55% (*)
. Semaine 24 : 60 % (*)
. Semaine 52 : NA
- ACR 50
. Semaine 14 : 35% (*)
. Semaine 24 : 37% (*)
. Semaine 52 : NA
- ACR 70
. Semaine 14 : 14% p=0,008
. Semaine 24 : 20 (*)%
. Semaine 52 : NA


* GO-AFTER PR active, traitée précédemment par un ou plusieurs anti-TNF GO-BEFORE PR active, naïve de MTX

-> Placebo

- n (a) : 150

Répondeurs, % de patients

- ACR 20
. Semaine 14 : 18%
. Semaine 24 : 16 %
. Semaine 52 : NA
- ACR 50
. Semaine 14 : 7%
. Semaine 24 : 4%
. Semaine 52 : NA
- ACR 70
. Semaine 14 : 2%
. Semaine 24 : 2%
. Semaine 52 : NA

-> Golimumab 50 mg

- n (a) : 147

Répondeurs, % de patients

- ACR 20
. Semaine 14 : 35% (*)
. Semaine 24 : 31 % p = 0,02
. Semaine 52 : NA
- ACR 50
. Semaine 14 : 15% p = 0,021
. Semaine 24 : 16% (*)
. Semaine 52 : NA
- ACR 70
. Semaine 14 : 10% p=0,005
. Semaine 24 : 9 % p = 0,009
. Semaine 52 : NA


* GO-BEFORE PR active, naïve de MTX

-> Placebo + MTX

- n (a) : 160

Répondeurs, % de patients

- ACR 20
. Semaine 14 : NA
. Semaine 24 : 49%
. Semaine 52 : 52%
- ACR 50
. Semaine 14 : NA
. Semaine 24 : 29%
. Semaine 52 : 36%
- ACR 70
. Semaine 14 : NA
. Semaine 24 : 16%
. Semaine 52 : 22%

-> Golimumab 50 mg + MTX

- n (a) : 159

Répondeurs, % de patients

- ACR 20
. Semaine 14 : NA
. Semaine 24 : 62 %
. Semaine 52 : 60%
- ACR 50
. Semaine 14 : NA
. Semaine 24 : 40%
. Semaine 52 : 42%
- ACR 70
. Semaine 14 : NA
. Semaine 24 : 24%
. Semaine 52 : 28%

(a) n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
(*) p < ou = 0,001
NA : Non Applicable

Dans l'étude GO-BEFORE, chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère (combinaison des bras golimumab 50 mg et golimumab 100 mg + MTX vs MTX seul), l'évaluation principale de l'ACR 50 n'était pas statistiquement significative à la semaine 24 (p=0,053). À la semaine 52, dans l'ensemble de la population, le pourcentage de patients du bras golimumab 50 mg + MTX ayant une réponse ACR était généralement plus élevé mais pas significativement différent par rapport au bras MTX seul (Cf. Données ci-dessus). Des analyses supplémentaires ont été effectuées dans des sous-populations représentatives de la population indiquée de patients atteints de PR active, sévère et évolutive. Généralement, un effet plus important du bras golimumab 50 mg + MTX
versus MTX seul a été démontré dans la population indiquée comparé à l'ensemble de la population.

Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, des résultats significatifs d'un point de vue clinique et statistique du Disease Activity Scale (DAS) 28 ont été observés à chaque point d'évaluation prédéfini, à la semaine 14 et à la semaine 24 (p < ou = 0,001). Parmi les patients restant dans le bras de traitement par ce médicament dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, la réponse DAS 28 était maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, les réponses DAS 28 étaient similaires de la semaine 104 à la semaine 256.

Dans l'étude GO-BEFORE, la réponse clinique majeure, définie par le maintien d'une réponse ACR 70 pendant 6 mois consécutifs, a été mesurée. À la semaine 52, 15 % des patients du bras golimumab 50 mg + MTX ont atteint la réponse clinique majeure versus 7 % des patients du bras placebo + MTX (p=0,018). Parmi les 159 sujets randomisés dans le bras golimumab 50 mg + MTX, 96 étaient toujours traités à la semaine 104. Parmi ces derniers, 85, 66 et 53 patients avaient une réponse ACR 20/50/70 respectivement, à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.

- Réponse radiographique
Dans l'étude GO-BEFORE, l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S, score composite des lésions structurelles qui mesure à la radiographie le nombre et la taille des érosions articulaires et le degré de pincement de l'interligne articulaire des mains/poignets et des pieds, a été utilisé pour évaluer le degré des lésions structurelles. Les résultats clés de golimumab 50 mg, à la semaine 52, sont présentés ci-dessous.

Le nombre de patients sans nouvelle érosion ou avec une modification par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S < ou = 0 était significativement plus élevé dans le bras golimumab comparé au bras témoin (p=0,003). Les effets radiographiques observés à la semaine 52 ont été maintenus jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, les effets radiographiques ont été similaires de la semaine 104 à la semaine 256.


* Variations moyennes (DS) radiographiques par rapport aux valeurs initiales du score total vdHS à la semaine 52 dans l'ensemble de la population de l'étude GO-BEFORE

-> Placebo + MTX

- n (a) : 160

- Score total
. État initial : 19,7 (35,4)
. Modification par rapport à l'état initial : 1,4 (4,6)
- Score d'érosion
. État initial : 11,3 (18,6)
. Modification par rapport à l'état initial : 0,7 (2,8)
- Score JSN
. État initial : 8,4 (17,8)
. Modification par rapport à l'état initial : 0,6 (2,3)

-> Golimumab 50 mg + MTX

- n (a) : 159

- Score total
. État initial : 18,7 (32,4)
. Modification par rapport à l'état initial : 0,7 (5,2) (*)
- Score d'érosion
. État initial : 10,8 (17,4)
. Modification par rapport à l'état initial : 0,5 (2,1)
- Score JSN
. État initial : 7,9 (16,1)
. Modification par rapport à l'état initial : 0,2 (2,0) (**)

(a) n indique le nombre de patients randomisés
(*) p=0,015
(**) p =0,044

- Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé
La fonction physique et le handicap lié à la maladie ont été évalués par un critère principal distinct basé sur la composante handicap lié à la maladie du questionnaire de qualité de vie (HAQ -DI) dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER. Lors de ces études, golimumab a démontré une amélioration significative d'un point de vue clinique et statistique du score HAQ -DI entre l'inclusion et la semaine 24 comparé aux patients du groupe contrôle. Parmi les patients restant dans le bras de traitement golimumab dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration du score HAQ -DI était maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, l'amélioration du score HAQ DI était similaire de la semaine 104 à la semaine 256.

Dans l'étude GO-FORWARD, des améliorations significatives d'un point de vue clinique et statistique ont été démontrées à la semaine 24 concernant la qualité de vie associée à l'état de santé mesurée par la composante physique du score SF-36 chez les patients traités par golimumab versus placebo. Parmi les patients restant dans le bras de traitement golimumab dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, l'amélioration de la composante physique du score SF-36 était maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par Simponi, l'amélioration de la composante physique du score SF-36 était similaire de la semaine 104 à la semaine 256. Dans les études GO-FORWARD et GO-AFTER, il a été observé une amélioration statistiquement significative de la fatigue mesurée par l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue (FACIT-F, Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue).


* Rhumatisme psoriasique

La tolérance et l'efficacité de golimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-REVEAL) auprès de 405 adultes atteints de RP actif (> ou = 3 articulations gonflées et > ou = 3 articulations douloureuses) malgré un traitement anti-inflammatoire non-stéroïdien (AINS) ou DMARD. Un RP avait été diagnostiqué chez les patients de cette étude depuis au moins 6 mois et ceux-ci avaient un psoriasis de degré au moins léger. Des patients de chacun des sous-types de rhumatisme psoriasique ont été inclus, y compris l'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde (43 %), l'arthrite périphérique asymétrique (30 %), l'arthrite digitale interphalangienne distale - IPD (15 %), la spondylite avec arthrite périphérique (11 %) et l'arthrite mutilante (1 %). Un précédent traitement par anti-TNF n'était pas admis. Golimumab ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients ont été assignés par randomisation au placebo, golimumab 50 mg ou golimumab 100 mg. A partir de la semaine 24, les patients recevant le placebo sont passés dans le bras golimumab 50 mg. A la semaine 52, les patients sont rentrés dans la phase d'extension en ouvert à long-terme. Environ quarante-huit pour cent des patients ont continué à prendre des doses stables de méthotrexate (< ou = 25 mg/semaine). Les critères co-principaux étaient le pourcentage de patients ayant une réponse ACR 20 à la semaine 14 et l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié dans le RP à la semaine 24.

En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de golimumab 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 104. Suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de golimumab 50 mg à golimumab 100 mg à l'appréciation de l'investigateur.

- Signes et symptômes
Les résultats clés pour le dosage de 50 mg aux semaines 14 et 24 sont décrits ci-dessous.


* Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-REVEAL

->Placebo

- n (a) : 113
Répondeurs, % de patients
- ACR 20
. Semaine 14 : 9 %
. Semaine 24 : 12 %
- ACR 50
. Semaine 14 : 2 %
. Semaine 24 : 4 %
- ACR 70
. Semaine 14 : 1 %
. Semaine 24 : 1 %
- PASI (b) 75 (c)
. Semaine 14 : 3 %
. Semaine 24 : 1 %

->Golimumab 50mg (*)

- n (a) : 146
Répondeurs, % de patients
- ACR 20
. Semaine 14 : 51 %
. Semaine 24 : 52 %
- ACR 50
. Semaine 14 : 30 %
. Semaine 24 : 32 %
- ACR 70
. Semaine 14 : 12 %
. Semaine 24 : 19 %
- PASI (b) 75 (c)
. Semaine 14 : 40 %
. Semaine 24 : 56 %

(*) p < 0,05 pour toutes les comparaisons ;
(a) n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment.
(b) Score PASI (Psoriasis Area and Severity Index)
(c) D'après le sous-groupe de patients avec > ou = 3 % de BSA, 79 patients (69,9 %) dans le groupe placebo et 109 (74,3 %) dans le groupe golimumab 50 mg.

Des réponses ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de golimumab. Des réponses ACR 20 comparables à la semaine 14 ont été observées chez des patients atteints d'arthrite polyarticulaire sans nodule rhumatoïde et d'arthrite périphérique asymétrique, sous-types de RP. Le nombre de patients atteints d'autres sous-types de RP était trop faible pour permettre une évaluation significative. Les réponses observées dans les groupes traités par golimumab étaient comparables chez les patients recevant du MTX de manière concomitante et ceux n'en recevant pas. Parmi les 146 patients randomisés dans le bras golimumab 50 mg, 70 étaient toujours sous traitement à la semaine 104. Parmi ces 70 patients, 64, 46 et 31 patients avaient respectivement une réponse ACR 20/50/70. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, des taux de réponse ACR 20/50/70 similaires ont été observés de la semaine 104 à la semaine 256.

Des réponses DAS28 statistiquement significatives ont également été observées aux semaines 14 et 24 (p < 0,05).

A la semaine 24, des améliorations des paramètres caractéristiques de l'activité périphérique du rhumatisme psoriasique (telles que le nombre d'articulations gonflées, nombre d'articulations douloureuses, dactylite et enthésite) ont été observées chez les patients traités par golimumab. Le traitement par golimumab a permis d'obtenir des améliorations significatives de la fonction physique évaluée par le HAQ, ainsi que des améliorations significatives de la qualité de vie mesurée par les scores globaux des composantes physiques et mentales du SF-36. Parmi les patients restants dans le bras de traitement golimumab dans lequel ils ont été randomisés à l'inclusion, les réponses DAS28 et HAQ étaient maintenues jusqu'à la semaine 104.

- Réponse radiographique
La destruction articulaire à la fois des mains et des pieds a été évaluée radiographiquement par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score vdH-S modifié dans le RP par addition des articulations digitales interphalangiennes distales de la main (IPD).

A la semaine 24, le traitement par golimumab 50 mg a réduit la vitesse de progression de la destruction articulaire périphérique mesurée par l'évolution par rapport aux valeurs initiales du score total vdH-S modifié comparé au traitement par placebo (le score moyen + l'écart-type était de 0,27 + 1,3 dans le groupe placebo versus -0,16 + 1,3 dans le groupe golimumab ; p = 0,001). Les données radiographiques des 52 semaines étaient disponibles pour 126 patients, sur les 146 randomisés dans le bras golimumab 50 mg, et 77 % indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. A la semaine 104, les données radiographiques étaient disponibles pour 114 patients, et 77 % indiquaient l'absence de progression par rapport aux valeurs initiales. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, les réponses DAS 28 et HAQ DI ont été similaires de la semaine 104 à la semaine 256. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, des taux de patients similaires indiquaient l'absence de progression, par rapport aux valeurs initiales, de la semaine 104 à la semaine 256.


* Spondylarthrite axiale

-> Spondylarthrite ankylosante

La tolérance et l'efficacité de golimumab ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-RAISE) chez 356 patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante active (définie par le score BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] score > ou = 4 et une EVA pour des douleurs dorsales totales > ou = 4, sur une échelle de 0 à 10 cm). Les patients inclus dans cette étude étaient atteints d'une maladie active malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS ou DMARD et n'avaient encore jamais été traités par anti-TNF. Golimumab ou le placebo étaient administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo, golimumab 50 mg ou golimumab 100 mg et étaient autorisés à poursuivre leur traitement DMARD de façon concomitante (MTX, SSZ et/ou HCQ). Le critère principal était le pourcentage de patients ayant une réponse ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) à la semaine 14. Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 24.

Les résultats clés pour le dosage de 50 mg sont décrits ci-dessous.
En général, aucune différence cliniquement significative dans les résultats d'efficacité n'a été observée entre les dosages de golimumab 50 mg et 100 mg jusqu'à la semaine 24. Suivant la méthodologie de l'étude, les patients entrés dans les phases d'extension à long terme ont pu passer de golimumab 50 mg à 100 mg à l'appréciation de l'investigateur.

Résultats clés d'efficacité obtenus lors de l'essai GO-RAISE

->Placebo

- n (a) : 78
Répondeurs, % de patients
- ACR 20
. Semaine 14 : 22 %
. Semaine 24 : 23 %
- ACR 40
. Semaine 14 : 15 %
. Semaine 24 : 15 %
- ACR 5/6
. Semaine 14 : 8 %
. Semaine 24 : 13 %

->Golimumab 50mg (*)

- n (a) : 138
Répondeurs, % de patients
- ACR 20
. Semaine 14 : 59 %
. Semaine 24 : 56 %
- ACR 40
. Semaine 14 : 45 %
. Semaine 24 : 44 %
- ACR 5/6
. Semaine 14 : 50 %
. Semaine 24 : 49 %

(*) p < ou = 0,001 pour toutes les comparaisons
(a) n indique le nombre de patients randomisés ; le nombre réel de patients évalués pour chaque critère principal peut varier selon le moment

Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, la proportion de patients avec une réponse ASAS 20 et ASAS 40 a été similaire de la semaine 24 à la semaine 256.

Des réponses BASDAI 50, 70 et 90 statistiquement significatives (p < ou = 0,017) ont également été observées aux semaines 14 et 24. Des améliorations des mesures clés de l'activité de la maladie ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après la première administration de golimumab et se sont maintenues jusqu'à la semaine 24. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, des taux de variation du BASDAI similaires, par rapport à la valeur initiale, ont été observés de la semaine 24 à la semaine 256. Une efficacité comparable a été observée chez les patients, indépendamment de l'utilisation de DMARD (MTX, sulfasalazine et/ou hydroxychloroquine), de l'antigène HLA-B27 ou du taux initial de CRP évalués par les réponses ASAS 20 à la semaine 14.

Il résulte du traitement par golimumab une amélioration significative de la fonction physique évaluée par les variations du BASFI entre la semaine 0 et les semaines 14 et 24. La qualité de vie mesurée selon la composante physique du score SF-36 a été également améliorée significativement aux semaines 14 et 24. Parmi les patients restant dans l'étude et traités par golimumab, les améliorations de la fonction physique et de la qualité de vie ont été similaires de la semaine 24 à la semaine 256.

-> Spondylarthrite axiale non radiographique

La tolérance et l'efficacité de golimumab ont été évaluées lors d'une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (GO-AHEAD) chez 197 patients adultes atteints de SpA axiale NR sévère, active (définis comme les patients répondant aux critères de la classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA). Les patients inclus dans cette étude avaient une maladie active (définie par un BASDAI > ou = 4 et une Echelle Visuelle Analogique (EVA) pour des douleurs dorsales totales > ou = 4, chaque score étant sur une échelle de 0 à 10 cm) malgré un précédent traitement ou un traitement courant par AINS et n'avaient encore jamais été traités par des agents biologiques, y compris un anti-TNF. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du placebo soit golimumab 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. A la semaine 16, les patients sont rentrés dans une phase en ouvert dans laquelle tous les patients ont reçu golimumab 50 mg administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines jusqu'à la semaine 48. Les analyses ont été effectuées sur la population totale de patients traités (N = 197) et sur la population de patients avec des signes objectifs d'inflammation (N = 158, défini par une CRP élevée et/ou des signes de sacroiliite à l'IRM à l'inclusion). Les données d'efficacité contrôlées contre placebo ont été recueillies et analysées jusqu'à la semaine 16. Le critère principal était la proportion de patients ayant une réponse ASAS 20 à la semaine 16. Les résultats clés sont présentés ci-dessous.

Résultats clés d'efficacité obtenus dans l'étude GO-AHEAD à la semaine 16

-> Améliorations des signes et des symptômes : Population totale de patients traités

- n (a)
. Placebo : 100
. Golimumab 50 mg : 97

- Répondeurs, % de patients
. ASAS 20
.. Placebo : 40 %
.. Golimumab 50 mg : 71 % (**)
. ASAS 40
.. Placebo : 23 %
.. Golimumab 50 mg : 57 % (**)
. ASAS 5/6
.. Placebo : 23 %
.. Golimumab 50 mg : 54 % (**)
. Rémission partielle ASAS
.. Placebo : 18 %
.. Golimumab 50 mg : 33 % (*)
. ASDAS-C (b) < 1,3
.. Placebo : 13 %
.. Golimumab 50 mg : 33 % (*)
. BASDAI 50
.. Placebo : 30 %
.. Golimumab 50 mg : 58 % (**)


-> Améliorations des signes et des symptômes : Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation

- n (a)
. Placebo : 80
. Golimumab 50 mg : 78

- Répondeurs, % de patients
. ASAS 20
.. Placebo : 38 %
.. Golimumab 50 mg : 77 % (**)
. ASAS 40
.. Placebo : 23 %
.. Golimumab 50 mg : 60 % (**)
. ASAS 5/6
.. Placebo : 23 %
.. Golimumab 50 mg : 63 % (**)
. Rémission partielle ASAS
.. Placebo : 19 %
.. Golimumab 50 mg : 35 % (*)
. ASDAS-C (b) < 1,3
.. Placebo : 16 %
.. Golimumab 50 mg : 35 % (*)
. BASDAI 50
.. Placebo : 29 %
.. Golimumab 50 mg : 59 % (**)

-> Inhibition de l'inflammation dans l'articulation sacro-iliaque mesurée par IRM : Population totale de patients traités

- n (c)
. Placebo : 87
. Golimumab 50 mg : 74

- Changement moyen du score SPARCC (d) dans l'articulation sacroiliaque mesuré par IRM
. Placebo : -0,9
. Golimumab 50 mg : -5,3 (**)

-> Inhibition de l'inflammation dans l'articulation sacro-iliaque mesurée par IRM : Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation

- n (c)
. Placebo : 69
. Golimumab 50 mg : 61

- Changement moyen du score SPARCC (d) dans l'articulation sacroiliaque mesuré par IRM
. Placebo : -1,2
. Golimumab 50 mg : -6,4 (**)

(a) n indique le nombre de patients randomisés et traités
(b) Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein (Population totale de patients traités-Placebo,
N = 90; Population totale de patients traités-golimumab 50 mg, N = 88; Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation-Placebo, N = 71; Population de patients avec des signes objectifs d'inflammation-golimumab 50 mg, N = 71)
(c) n indique le nombre de patients à l'inclusion et à la semaine 16 avec des données d'IRM
(d) Score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)
(**) p < 0,0001 pour les comparaisons golimumab vs placebo
(*) p < 0,05 pour les comparaisons golimumab vs placebo

Des améliorations statistiquement significatives des signes et des symptomes sévère de SpA axiale NR ont été démontrées chez les patients traités par Simponi 50 mg comparé au placebo, à la semaine 16 (Cf.données ci-dessus). Des améliorations ont été observées lors de la première évaluation (semaine 4) après l'administration initiale de Simponi. Le score SPARCC mesuré par IRM a montré une réduction statistiquement significative de l'inflammation des articulations sacro-iliaque à la semaine 16 chez les patients traités par golimumab 50 mg par rapport au placebo (Cf. données ci-dessus). La douleur évaluée par EVA pour les douleurs dorsales totales et pour les douleurs dorsales nocturnes, et l'activité de la maladie mesurée par l'ASDAS-C ont également montré une amélioration statistiquement significative de l'inclusion jusqu'à la semaine 16 chez les patients traités par golimumab 50 mg par rapport au placebo (p < 0,0001).

Des améliorations statistiquement significatives de la mobilité rachidienne évaluée par le BASMI (Bath Ankylosing Metrology Index) et de la capacité fonctionnelle évaluée par le BASFI (Bath Ankylosing Functional Index) ont été démontrées chez les patients traités par golimumab 50 mg par rapport aux patients traités par placebo (p < 0,0001). Les patients traités par golimumab ont présenté une amélioration significativement plus importante de la qualité de vie liée à l'état de santé évaluée par ASQoL, EQ-5D, et les composantes physiques et mentales du score SF-36, et ont présenté une amélioration significativement plus importante sur la productivité évaluée par des réductions plus importantes de la détérioration du travail et de l'activité évalué par le questionnaire WPAI, par rapport aux patients recevant le placebo.

Pour tous les critères décrits ci-dessus, des résultats statistiquement significatifs ont également été démontrées dans la population de patients avec des signes objectifs d'inflammation à la semaine 16.

Dans les deux populations ; population totale de patients traités et population de patients avec des signes objectifs d'inflammation, les améliorations des signes et des symptômes, de la mobilité rachidienne, de la capacité fonctionnelle, de la qualité de vie, et de productivité observés à la semaine 16 chez les patients traités par golimumab 50 mg ont continué chez ceux restant dans l'étude à la semaine 52.


* Rectocolite hémorragique

L'efficacité de golimumab a été évaluée lors de deux études cliniques randomisées,en double-aveugle, controlées versus placebo, réalisées chez des patients adultes.

L'étude d'induction (PURSUIT-Induction) a évalué des patients atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 ; sous- score endoscopique > ou = 2), qui n'ont pas répondu de manière adéquate, ou ont mal toléré un traitement conventionnel ou qui sont cortico-dépendants. Dans la partie de l'étude dédiée à la confirmation de dose, 761 patients ont été randomisés pour recevoir soit 400 mg de golimumab SC à la semaine 0 et 200 mg à la semaine 2, soit 200 mg de golimumab SC à la semaine 0 et 100 mg à la semaine 2, ou un placebo SC aux semaines 0 et 2. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs par voie orale étaient autorisées. L'efficacité de golimumab a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 6.

Les résultats de l'étude d'entretien (PURSUIT-Maintenance) sont basés sur l'évaluation de 456 patients qui ont obtenu une réponse clinique après le traitement d'induction par golimumab. Les patients ont été randomisés pour recevoir golimumab 50 mg, golimumab 100 mg ou un placebo administrés par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés oraux, de corticoïdes et/ou d' immunomodulateurs étaient autorisées. Les doses de corticoïdes devaient être diminuées au début de l'étude d'entretien. L'efficacité de Simponi a été évaluée dans cette étude jusqu'à la semaine 54. Les patients ayant terminé l'étude d'entretien jusqu'à la semaine 54 ont poursuivi le traitement dans une étude d'extension, avec une efficacité évaluée jusqu'à la semaine 216. L'évaluation de l'efficacité dans l'étude d'extension a été basée sur les modifications dans l'utilisation des corticoïdes, l'évaluation globale de la maladie par le médecin (PGA), et l'amélioration de la qualité de vie telle que mesurée par l'IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin).

Principaux résultats d'efficacité des études PURSUIT - Induction et PURSUIT - Maintenance

-> PURSUIT-Induction

- Placebo (N = 251) (Pourcentage de patients)
. Patients en réponse clinique à la semaine 6 (a) : 30 %
. Patients en rémission clinique à la semaine 6 (b) : 6 %
. Patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 6 (c) : 29 %

- Golimumab 200/100 mg (N = 253) (Pourcentage de patients)
. Patients en réponse clinique à la semaine 6 (a) : 51 % (**)
. Patients en rémission clinique à la semaine 6 (b) : 18 % (**)
. Patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 6 (c) : 42 % (**)

-> PURSUIT-Maintenance

- Placebo (N = 154) (d) (Pourcentage de patients)
. Maintien de la réponse (patients en réponse clinique jusqu'à la semaine 54) (e) : 31 %
. Rémission maintenue (patients en rémission clinique à la semaine 30 et à la semaine 54) (f) : 16 %

- Golimumab 50 mg (N = 151) (Pourcentage de patients)
. Maintien de la réponse (patients en réponse clinique jusqu'à la semaine 54) (e) : 47 % (*)
. Rémission maintenue (patients en rémission clinique à la semaine 30 et à la semaine 54) (f) : 23 % (g)

- Golimumab 100 mg (N = 151) (Pourcentage de patients)
. Maintien de la réponse (patients en réponse clinique jusqu'à la semaine 54) (e) : 50 % (**)
. Rémission maintenue (patients en rémission clinique à la semaine 30 et à la semaine 54) (f) : 28 % (*)

(N) = nombre de patients
(**) p < ou = 0,001
(*) p < ou = 0,01
(a) Définie comme une diminution du score Mayo > ou = 30 % et > ou = 3 points par rapport au score initial, accompagnée d'une diminution du sous-score de saignement rectal > ou = 1 ou un sous-score de saignement rectal de 0 ou de 1.
(b) Définie comme un score Mayo < ou = 2 points, avec aucun sous-score individuel > 1
(c) Définie par un sous-score endoscopique du score Mayo de 0 ou de 1.
(d) Induction par golimumab uniquement.
(e) L'activité de la RCH a été évaluée chez les patients par un score Mayo partiel toutes les 4 semaines (la perte de la réponse a été confirmée par endoscopie). Par conséquent, un patient ayant maintenu la réponse jusqu'à la
semaine 54 était en réponse clinique continue lors de chaque évaluation.
(f) Un patient devait être en rémission aux semaines 30 et 54 (sans signe d'une diminution de la réponse à aucun
moment jusqu'à la semaine 54) pour obtenir une rémission durable.
(g) Chez les patients pesant moins de 80 kg, la proportion de patients ayant montré une rémission clinique était plus
importante avec un traitement d'entretien à 50 mg a par rapport à ceux ayant reçu le placebo.

Une cicatrisation maintenue des muqueuses (patients avec une cicatrisation des muqueuses à la semaine 30 et à la semaine 54) a été montrée chez plus de patients traités par golimumab dans le groupe 50 mg (42 %, valeur nominale de p < 0,05) et dans le groupe 100 mg (42 %, p < 0,005) par rapport aux patients du groupe placebo (27 %).

Parmi les 54 % de patients (247/456) qui ont reçu un traitement concomitant par corticoïdes au début de l'étude PURSUIT-Maintenance, la proportion de patients qui ont maintenu une réponse clinique jusqu'à la semaine 54 et qui ne recevaient plus de traitement concomitant par corticoïdes à la semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (38 %, 30/78) et dans le groupe 100 mg (30 %, 25/82) par rapport au groupe placebo (21 %, 18/87). La proportion de patients chez qui les corticoïdes ont été supprimés à la semaine 54 a été plus importante dans le groupe 50 mg (41 %, 32/78) et dans le groupe 100 mg (33 %, 27/82) par rapport au groupe placebo (22 %, 19/87). Parmi les patients qui sont entrés dans l'étude d'extension, la proportion de sujets restant sans traitement corticoïde a été généralement maintenue jusqu'à la semaine 216.

Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse clinique à la semaine 6 dans les études PURSUITInduction ont reçu golimumab 100 mg toutes les 4 semaines dans l'étude PURSUIT-Maintenance. À la semaine 14, 28 % de ces patients ont obtenu une réponse définie par un score Mayo partiel (diminution > ou = à 3 points par rapport au début de l'induction). À la semaine 54, les résultats cliniques observés chez ces patients étaient similaires aux résultats cliniques rapportés pour les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6.

A la semaine 6, golimumab avait amélioré de manière significative la qualité de vie mesurée par la variation par rapport à l'inclusion à l'aide d'un outil de mesure spécifique à la maladie, l'IBDQ (questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin). Parmi les patients ayant reçu un traitement d'entretien par golimumab, l'amélioration de la qualité de vie mesurée par l'IBDQ a été maintenue jusqu'à la semaine 54.

Environ 63 % des patients qui ont reçu golimumab au début de l'étude d'extension (semaine 56), sont restés traités jusqu'à la fin de l'étude (dernière administration de golimumab à la semaine 212).


* Immunogénicité

Au cours des études de phase III dans la PR, le RP et la SA jusqu'à la semaine 52, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 5 % (105/2 062) des patients traités par golimumab et, pour ceux testés, presque tous les anticorps étaient neutralisants in vitro. Des taux comparables ont été constatés pour les indications rhumatologiques. Il résulte de l'association du MTX au traitement une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans MTX (environ 3 % [41/1 235] versus 8 % [64/827], respectivement).

Dans la SpA axiale NR, les anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 7 % (14/193) des patients traités par golimumab jusqu'à la semaine 52.

Dans les études de phase II et III dans la RCH jusqu'à la semaine 54, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 3 % (26/946) des patients traités par golimumab. Soixante-huit pour cent (21/31) des patients positif aux anticorps avaient des anticorps neutralisants in vitro. Il résulte de l'association avec des immunomodulateurs (azathioprine, 6 mercaptopurine et MTX) une proportion moindre de patients présentant des anticorps anti-golimumab par rapport aux patients recevant du golimumab sans immunomodulateurs (1 % [4/308] contre 3 % [22/638], respectivement). Parmi les patients qui ont continué dans l'étude d'extension et qui avaient des échantillons évaluables jusqu'à la semaine 228, des anticorps anti-golimumab ont été détectés chez 4 % (23/604) des patients traités par golimumab.

Quatre-vingt-deux pour cent (18/22) des patients positif aux anticorps avaient des anticorps neutralisants in vitro.

La présence d'anticorps anti-golimumab peut augmenter le risque de réactions au site d'injection, cependant, le faible nombre de patients positifs aux anticorps anti-golimumab limite la capacité à tirer des conclusions définitives concernant la relation entre les anticorps anti-golimumab et l'efficacité clinique ou la tolérance (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Étant donné que les analyses d'immunogenicité sont spécifiques du produit et du test utilisé, la comparaison des taux d'anticorps avec ceux issus d'autres produits est inappropriée.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique (Cf. rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

* Absorption

À la suite d'une administration unique par voie sous-cutanée de golimumab à des sujets sains ou des patients atteints de PR, le délai médian pour atteindre les concentrations sériques maximum (Tmax) variait de 2 à 6 jours. Une injection sous-cutanée de 50 mg de golimumab à des sujets sains a permis d'obtenir une concentration sérique maximum moyenne (Cmax) +/- écart-type de 3,1 +/- 1,4 microgrammes/mL.

À la suite d'une injection unique sous-cutanée de 100 mg, l'absorption de golimumab était comparable dans la partie haute du bras, l'abdomen et les cuisses, avec une biodisponibilité absolue moyenne de 51 %. Étant donné que le golimumab a présenté un PK quasi-proportionnel à la dose suite à une administration par voie sous-cutanée, la biodisponibilité absolue d'une dose de golimumab 50 mg ou 200 mg devrait être comparable.


* Distribution

A la suite d'une administration unique intraveineuse, le volume moyen de distribution était 115 +/- 19 mL/kg.


* Elimination

La clairance systémique du golimumab était estimée à 6,9 +/- 2,0 mL/jour/kg. La demi-vie terminale était estimée à environ 12 +/- 3 jours chez des sujets sains et des valeurs comparables ont été observées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA ou de RCH.

Lorsque 50 mg de golimumab est administré par voie sous-cutanée à des patients atteints de PR, de RP ou de SA toutes les 4 semaines, les concentrations sériques atteignent un état d'équilibre à la semaine 12. L'association du MTX à 50 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines a permis d'obtenir une moyenne des concentrations sériques résiduelles stables (+/- écart-type) d'environ 0,6 +/- 0,4 microgrammes/mL chez des patients atteints de PR active malgré un traitement par MTX, et environ 0,5 +/- 0,4 microgrammes/mL chez des patients atteints de RP actif et environ 0,8 +/- 0,4 microgramems/mL chez des patients atteints de SA. Une moyenne des concentrations sériques résiduelles stables de golimumab chez les patients atteints de SpA axiale NR étaient similaires à celles observées chez les patients avec une SA après une administration sous-cutanée de 50 mg de golimumab toutes les 4 semaines.

Les patients atteints de PR, de RP ou de SA n'ayant pas reçu de MTX de manière concomitante ont obtenu des concentrations résiduelles stables de golimumab environ 30 % inférieures à celles des patients ayant reçu golimumab avec du MTX. Chez un nombre limité de patients atteints de PR traités par golimumab sous-cutané sur une période de 6 mois, l'utilisation concomitante du MTX a réduit la clairance apparente du golimumab d'approximativement 36 %. Toutefois, l'analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'utilisation concomitante d'AINS, de corticostéroïdes oraux ou de sulfasalazine n'a pas influencé la clairance apparente du golimumab.

Après l'administration de doses d'induction de 200 mg et 100 mg de golimumab respectivement aux semaines 0 et 2 et de doses d'entretien de 50 mg ou 100 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines à des patients atteints de RCH, les concentrations sériques du golimumab atteignent un état d'équilibre approximativement 14 semaines après le début du traitement. Le traitement par 50 mg ou 100 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines pendant la période d'entretien a permis d'obtenir des concentrations sériques moyennes résiduelles stables, respectivement d'environ 0,9 +/- 0,5 microgrammes/mL et 1,8 +- 1,1 microgrammes/mL.

Chez les patients atteints de RCH traités par 50 mg ou 100 mg de golimumab par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines, l'utilisation concomitante d'immunomodulateurs n'a pas eu d'effet substantiel sur le niveau des concentrations résiduelles stables du golimumab.

Les patients ayant développé des anticorps anti-golimumab présentaient généralement de faibles concentrations sériques résiduelles stables de golimumab (Cf. rubrique "Propriétés pharmacodynamiques").


* Linéarité

Le golimumab a permis d'obtenir des données pharmacocinétiques quasi-proportionnelles à la dose chez les patients atteints de PR avec des dosages allant de 0,1 à 10,0 mg/kg à la suite d'une dose unique administrée par voie intraveineuse. Après une dose unique administrée par voie SC chez des sujets sains, des doses pharmacocinétiques approximativement proportionnelles ont été observées avecdes dosages de 50 mg à 400 mg.


* Effet du poids sur la pharmacocinétique

Il y avait une tendance à une augmentation de la clairance apparente du golimumab corrélée à l'augmentation du poids (Cf. rubrique "Posologie").

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Aucune étude sur la mutagénicité, la fertilité chez l'animal ni sur la cancérogenèse à long-terme n'a été réalisée sur golimumab.

Dans une étude sur la fertilité et la fonction reproductive en général chez la souris, l'utilisation d'un anticorps analogue qui inhibe de manière sélective l'activité fonctionnelle du TNFalpha de la souris, le nombre de souris gestantes avait été réduit. On ne sait pas encore si ce résultat était dû à des effets sur les mâles et/ou les femelles. Dans une étude de toxicité pour le développement menée sur des souris après l'administration du même anticorps analogue et chez des singes cynomolgus prenant du golimumab, aucun signe de toxicité maternelle, embryotoxicité ou tératogénicité n'a été décelé.