Classe pharmacothérapeutique : ANTIVIRAL A ACTION DIRECTE, Code ATC : J05AX14


* Mécanisme d'action

Le daclatasvir est un inhibiteur de la protéine non structurale 5A (NS5A), une protéine multifonctionnelle constituant un composant essentiel du complexe de réplication du VHC. Le daclatasvir inhibe la réplication de l'ARN viral et l'assemblage des virions.


* Activité antivirale en culture cellulaire

Le daclatasvir est un inhibiteur de la réplication du VHC de génotypes 1a et 1b dans les cellules contenant des réplicons, avec des valeurs de concentration efficace (diminution de 50 %, CE 50) de respectivement 0,003-0,050 et 0,001-0,009 nM, en fonction du test utilisé. Les valeurs de CE50 du daclatasvir dans les systèmes de réplicons étaient de 0,003-1,25 nM pour les génotypes 3a, 4a, 5a, et 6a, et de 0,034-19 nM pour le génotype 2a, ainsi que de 0,020 nM pour le génotype 2a (JFH-1) infectieux.

Le daclatasvir a présenté des interactions additives à synergiques avec l'interféron alfa, les inhibiteurs de protéase de la protéine non structurale 3 (NS3) du VHC, les inhibiteurs non nucléosidiques de la protéine non-structurale 5B (NS5B) du VHC, et les analogues nucléosidiques de NS5B du VHC dans les études d'association utilisant des cellules contenant des réplicons du VHC. Aucun antagonisme de l'activité antivirale n'a été observé.
Aucune activité antivirale significative n'a été observée contre une variété de virus à ARN et à ADN dont le VIH, ce qui confirme que le daclatasvir inhibe de façon très spécifique et sélective le VHC.


* Résistance en culture cellulaire

Des substitutions conférant une résistance des virus de génotypes 1-4 au daclatasvir ont été observées dans la région N-terminale de 100 acides aminés de la protéine NS5A dans un système de réplicons sur cellules. Les substitutions associées à la résistance L31V et Y93H ont été fréquemment observées dans les virus de génotype 1b, alors que les substitutions de résistance M28T, L31V/M, Q30E/H/R, et Y93C/H/N étaient fréquentes dans les virus de génotype 1a. Ces substitutions ont conféré une résistance de faible niveau (CE 50 < 1 nM) aux virus de génotype 1b, et des niveaux plus élevés de résistance aux virus de génotype 1a (CE50 jusqu'à 350 nM). Les variants les plus résistants avec une substitution unique d'acide aminé dans les virus de génotype 2a et de génotype 3a étaient respectivement F28S (CE50 > 300 nM) et Y93H (EC50 > 1000 nM). Les polymorphismes observés dans les virus de génotype 4a ne semblaient pas réduire la susceptibilité du daclatasvir (CE50 0,007-0,0013 nM) ; les résidus 30 et 93 étaient les variants les plus fréquemment observés et les niveaux de résistance étaient faibles à modérés (CE50 0,9-16 nM).

- Résistance croisée
Les réplicons de VHC exprimant des substitutions associées à une résistance au daclatasvir sont restés pleinement sensibles à l'interféron alfa et d'autres médicaments anti-VHC ayant d'autres mécanismes d'action, comme les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs (nucléosidiques et non nucléosidiques) de polymérase NS5B.


* Efficacité et sécurité clinique

Dans les essais cliniques associant le daclatasvir au sofosbuvir ou au peg-interféron alfa et à la ribavirine, l'ARN du VHC a été mesuré à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure, avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La RVS était le critère principal afin de déterminer le taux de guérison virologique au VHC. Elle était définie comme un ARN du VHC < LIQ à la semaine 12 après la fin du traitement (RVS12) pour les études AI444040 et AI444042 et un ARN du VHC indetectable à la semaine 24 après la fin du traitement (RVS24) pour l'étude AI444010.

- Daclatasvir en association au sofosbuvir
L'efficacité et la sécurité du daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au sofosbuvir 400 mg une fois par jour dans le traitement des patients atteints d'une infection chronique par le VHC ont été évaluées dans deux études en ouvert (AI444040 et ALLY-3). Dans l'étude AI444040, 211 adultes infectés par un VHC de génotype 1, 2 ou 3 et non cirrhotiques ont reçu du daclatasvir et du sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Chez les 167 patients infectés par un VHC de génotype 1, 126 étaient naïfs de tout traitement, et 41 présentaient un échec de traitement antérieur par inhibiteur de protéase (IP) (bocéprévir ou télaprévir). Les 44 patients infectés par un VHC de génotype 2 (n = 26) ou 3 (n = 18) étaient naïfs de tout traitement. La durée du traitement était de 12 semaines pour les 82 patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de tout traitement, et de 24 semaines pour tous les autres patients dans l'étude. Chez les 211 patients, l'âge médian était de 54 ans (limites : 20 à 70) ; 83 % étaient causasiens, 12 % étaient noirs/afro-américains, 2 % étaient asiatiques et 20 % étaient hispaniques ou latino-américains. Le score moyen du FibroTest (méthode diagnostique non invasive validée) était de 0,460 (limites : 0,03 à 0,89). La conversion du score du FibroTest au score METAVIR correspondant suggère que 35 % de l'ensemble des patients (49 % des patients présentant un échec de traitement antérieur par IP, 30 % des patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3) avaient une fibrose hépatique de stade > ou = F3. La plupart des patients (71 %, y compris 98 % des échecs de traitement antérieur par IP) avaient des génotypes IL28B rs12979860 non CC.

La RVS12 était atteinte chez 99 % des patients porteurs de VHC de génotype 1, 96 % des patients porteurs de VHC de génotype 2 et 89 % des patients avec un génotype 3 (voir ci-dessous). La réponse virologique était rapide (la charge virale mesurée à la semaine 4 a montré que plus de 97 % des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le sous-type du VHC (1a/1b), le génotype IL28B, ou l'utilisation de la ribavirine. Chez les patients naïfs de tout traitement pour lesquels la RVS a été documentée à la fois à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 99,5 %, indépendamment de la durée du traitement.
Chez les patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 1, la réponse observée dans le groupe ayant reçu 12 semaines de traitement était similaire à celle observée dans le groupe ayant reçu 24 semaines de traitement (ci-dessous).

Résultats du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir, chez des patients infectés par le VHC de génotype 1

Fin du traitement ARN-VHC indétectable
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : 70 (100 %)
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 56 : 56 (100 %)
Naïfs de tout traitement tous N = 126 : 126 (100 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 19 (91 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 20 : 19 (95 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir tous N = 41 : 38 (93 %)

RVS12 (Global) (*)
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : 70 (100 %)
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 56 : 55 (98 %) (*)
Naïfs de tout traitement tous N = 126 : 125 (99 %) (*)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 21 (100 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 20 : 20 (100 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir tous N = 41 : 41 (100 %)

RVS12 (Global) (*) durée de traitement : 12 semaines
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : 41/41 (100 %)
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 56 : 40/41 (98 %)
Naïfs de tout traitement tous N = 126 : 81/82 (99 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : --
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 20 : --
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir tous N = 41 : --

RVS12 (Global) (*) durée de traitement : 24 semaines
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : 29/29 (100 %)
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 56 : 15/15 (100 %)
Naïfs de tout traitement tous N = 126 : 44/44 (100 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : 21 (100 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 20 : 20 (100 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir tous N = 41 : 41 (100 %)

RVS12 (Global) (*) score de fibrose hépatique > ou = F3
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir N = 70 : --
Naïfs de tout traitement daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 56 : --
Naïfs de tout traitement tous N = 126 : 41/41 (100 %)
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir N = 21 : --
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 20 : --
Echecs de traitement antérieur par télaprévir ou bocéprévir tous N = 41 : 20/20 (100 %)

(*) Les patients qui ont des données manquantes à la semaine 12 de suivi sont considérés répondeurs si le taux d'ARN du VHC à la visite d'après est disponible et est < LIQ. Un patient naïf de traitement avait des données manquantes à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi.

Résultats du traitement, daclatasvir en association au sofosbuvir, 24 semaines, chez des patients naïfs de traitement et infectés par le VHC de génotype 2 ou 3

Fin du traitement ARN-VHC indétectable
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir N = 17 : 17 (100 %)
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 9 : 9 (100 %)
Génotype 2 tous génotype 2 N = 26 : 26 (100 %)
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir N = 13 : 11 (85 %)
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 5 : 5 (100 %)
Génotype 3 tous génotype 3 N = 18 : 16 (89 %)

RVS12 (*)
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir N = 17 : 17 (100 %)
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 9 : 8 (89 %) (*)
Génotype 2 tous génotype 2 N = 26 : 25 (96 %) (*)
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir N = 13 : 11 (85 %)
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 5 : 5 (100 %)
Génotype 3 tous génotype 3 N = 18 : 16 (89 %)

RVS12 (*) score de fibrose hépatique > ou = F3
Génotype 2 tous génotype 2 N = 26 : 8/8 (100 %)
Génotype 3 tous génotype 3 N = 18 : 5/5 (100 %)

. Echec virologique

Echappement virologique (**)
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir N = 17 : 0
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 9 : 0
Génotype 2 tous génotype 2 N = 26 : 0
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir N = 13 : 1 (8 %)
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 5 : 0
Génotype 3 tous génotype 3 N = 18 : 1 (6 %)

Rechute (**)
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir N = 17 : 0
Génotype 2 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 9 : 0
Génotype 2 tous génotype 2 N = 26 : 0
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir N = 13 : 1/11 (9 %)
Génotype 3 daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine N = 5 : 0
Génotype 3 tous génotype 3 N = 18 : 1/16 (6 %)

(*) Les patients qui ont des données manquantes à la semaine 12 de suivi sont considérés répondeurs si le taux d'ARN du VHC à la visite d'après est disponible et est < LIQ. Un patient de génotype 2 avait des données manquantes à la semaine 12 et à la semaine 24 de suivi.
(**) Le patient avec échappement virologique avait le critère d'échappement virologique tel que défini dans le protocole : ARN-VHC < LIQ et détectable à la semaine 8 de traitement. La rechute était définie comme un ARN du VHC > ou = LIQ durant le suivi après un ARN du VHC < LIQ à la fin du traitement. La rechute inclut les observations jusqu'à la semaine 24 de suivi.

Dans l'étude ALLY-3, l'association de daclatasvir et du sofosbuvir pendant 12 semaines était évaluée chez 152 patients infectés par un VHC de génotype 3 ; 101 patients étaient naïfs de traitement et 51 patients étaint en échec à un précédent traitement. L'âge médian était de 55 ans (de 24 à 73 ans) ; 90 % des patients étaient caucasiens ; 4 % étaient noirs/afro-américains ; 5 % étaient asiatiques ; 16 % étaient hispaniques ou latino-américains. La charge virale médiane était de 6,42 log10 UI/ml, et 21 % des patients avaient une cirrhose compensée. La plupart des patients (61 %) avaient des génotypes IL-28B rs12979860 non-CC.

La RVS12 était atteinte chez 90 % des patients naïfs de traitement et chez 86 % des patients en échec à un précédent traitement. La réponse était rapide (la charge virale à la semaine 4 montrait que plus de 95 % des patients répondaient au traitement) et n'était pas influencée par le génotype IL-28B. Les taux de RVS12 étaient plus faible parmi les patients ayant une cirrhose (voir ci-dessous).

Résultats du traitement par daclatasvir en association au sofosbuvir, 12 semaines, chez des patients infectés par le VHC de génotype 3 dans l'Etude ALLY-3

Fin du traitement ARN-VHC indétectable
Naïfs de traitement N = 101 : 100 (99 %)
Prétraités (*) N = 51 : 51 (100 %)
Total N = 152 : 151 (99 %)

RVS12 (**)
Naïfs de traitement N = 101 : 91 (90 %)
Prétraités (*) N = 51 : 44 (86 %)
Total N = 152 : 135 (89 %)

RVS12 (**) sans cirrhose (***)
Naïfs de traitement N = 101 : 73/75 (97 %)
Prétraités (*) N = 51 : 32/34 (94 %)
Total N = 152 : 105/109 (96 %)

RVS12 (**) avec cirrhose (***)
Naïfs de traitement N = 101 : 11/19 (58 %)
Prétraités (*) N = 51 : 9/13 (69 %)
Total N = 152 : 20/32 (63 %)

Echec virologique rebond virologique
Naïfs de traitement N = 101 : 0
Prétraités (*) N = 51 : 0
Total N = 152 : 0

Echec virologique ARN-VHC détectable à la fin du traitement
Naïfs de traitement N = 101 : 1 (1 %)
Prétraités (*) N = 51 : 0
Total N = 152 : 1 (0,7 %)

Echec virologique rechute
Naïfs de traitement N = 101 : 9/100 (9 %)
Prétraités (*) N = 51 : 7/51 (14 %)
Total N = 152 : 16/151 (11 %)

(*) La plupart des patients prétraités avaient reçu un traitement à base d'interféron, mais 7 patients avaient reçu sofosbuvir + ribavirine et 2 patients avaient reçu un inhibiteur de la cyclophyline.
(**) Les patients qui ont des données manquantes à la semaine 12 de suivi sont considérés répondeurs si le taux d'ARN du VHC à la visite d'après est disponible et est < LIQ. Voir Résistance dans les études cliniques pour les taux de RVS selon la présence ou l'absence de polymorphismes à l'inclusion.
(**) La cirrhose est déterminée par une biopsie du foie (METAVIR F4) pour 14 patients, FibroScan >14.6 kPa pour 11 patients ou FibroTest score > ou = 0,75 et aspartate aminotransférase (ASAT) ; (APRI) > 2 pour 7 patients. Pour 11 patients, le statut cirrhotique n'était pas connu ou non concluant (score du FibroTest > 0,48 à < 0,75 ou APRI > 1 à < ou = 2).


* Usage compassionnel

Les patients ayant une hépatite chronique C (quelque soit le génotype) à haut risque de décompensation ou de décès dans les 12 mois en absence de traitement étaient traités dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel. Dans une analyse préliminaire, les patients avec virus de génotype 3 étaient traités par daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, 24 semaines de traitement étaient associées à un risque plus faible de rechute (environ 5%). La pertinence de l'ajout de la ribavirine à un schéma thérapeutique de 24 semaines n'est pas établie. Dans une cohorte, la majorité des patients avaient été traités par daclatasvir + sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines. Le taux de rechute était de 15% environ et comparable entre les patients avec un score de Child-Pugh A et B et C. Les programmes ne permettent pas une comparaison directe de l'efficacité entre les schémas thérapeutiques de 12 et 24 semaines.

- Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Les études AI444042 et AI444010 sont des études randomisées, en double aveugle qui évaluaient l'efficacité et la tolérance de l'association de daclatasvir au peg-interféron alfa et à la ribavirine (pegIFN/RBV) dans le traitement de patients adultes infectés par le VHC, naïfs de traitement et avec une maladie hépatique compensée (incluant la cirrhose). L'étude AI444042 avait inclus des patients avec un génotype 4 et l'étude AI444010 avait inclus des patients avec un génotype 1 ou 4. L'étude AI444043 est une étude en ouvert, en un bras évaluant daclatasvir associé au pegINF/RBV chez des adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1 et co-infectés par le VIH.

Dans l'étude AI444042, les patients avaient reçu du daclatasvir à la dose de 60 mg une fois par jour (n = 82) ou placebo (n = 42) plus pegIFN/RBV pendant 24 semaines. Les patients du groupe daclatasvir qui n'avaient pas un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 et à la semaine 12 et les patients du groupe placebo étaient éligibles à 24 semaines supplémentaires de pegIFN/RBV. Les patients traités avaient un âge médian de 49 ans (limites : 20 à 71) ; 77 % des patients étaient caucasiens ; 19 % étaient noirs/afro-américains ; 4 % étaient hispaniques ou latino-américains. Dix pour cent des patients avaient une cirrhose compensée et 75 % des patients avaient un génotype IL-28B rs12979860 non-CC. Les résultats du traitement de l'étude AI444042 sont présentés dans le Tableau 7. La réponse était rapide (à la semaine 4, 91 % des patients traités par daclatasvir avaient un ARN du VHC < LIQ), les taux de RVS 12 étaient plus élevés chez les patients avec un génotype IL-28B CC que les génotypes non CC et chez les patients avec un taux d'ARN du VHC à l'inclusion < 800000 UI/ml mais plus élevés chez les patients traités par daclatasvir que chez les patients traités par placebo et ce dans tous les sous-groupes.

Dans l'étude AI444010, les patients avaient reçu du daclatasvir à la dose de 60 mg une fois par jour (n = 158) ou un traitement par placebo (n = 78) plus pegIFN/RBV jusqu'à la semaine 12. Les patients du groupe daclatasvir 60 mg une fois par jour et qui avaient un taux d'ARN du VHC <LIQ à la semaine 4 et indétectable à la semaine 10 étaient alors randomisés pour recevoir 12 semaines supplémentaires de daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV ou du placebo + pegIFN/RBV pour une durée totale de 24 semaines. Les patients initialement randomisés pour recevoir du placebo et ceux du groupe daclatasvir qui n'avaient pas un taux d'ARN du VHC < LIQ à la semaine 4 et indétectable à la semaine 10 poursuivaient le pegIFN/RBV jusqu'à compléter 48 semaines de traitement. Les patients traités avaient un âge médian de 50 ans (limites : 18 à 67) ; 79 % des patients étaient caucasiens, 13 % étaient noirs/afro-américains, 1 % étaient asiatiques et 9 % étaient hispaniques ou latino-américains. Sept pour cent des patients avaient une cirrhose compensée ; 92 % étaient porteurs d'un VHC de génotype 1 (72 % 1a et 20 % 1b) et 8 % étaient porteurs de VHC de génotype 4 ; 65 % des patients avaient un génotype IL-28B rs12979860 non CC.

Les résultats du traitement de l'étude AI444010 chez des patients infectés par le VHC avec un génotype 4 sont présentés ci-dessous. Pour le génotype 1, le taux de RVS12 était de 64 % (54 % pour le sous-type 1a ; 84 % pour le sous-type 1b) pour les patients traités avec daclatasvir + pegIFN/RBVet de 36 % pour les patients traités avec placebo + pegIFN/RBV. Pour les patients traités avec daclatasvir ayant des résultats de taux d'ARN du VHC lors des semaines 12 et 24 de suivi, la concordance entre la RVS12 et la RVS24 était de 97 % pour le VHC de génotype 1 et de 100 % pour le VHC de génotype 4.

Résultats du traitement, daclatasvir en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine (pegIFN/RBV), chez des patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 4

Fin du traitement ARN-VHC indétectable
Etude AI444042 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 82 : 74 (90 %)
Etude AI444042 pegIFN/RBV N = 42 : 27 (64 %)
Etude AI444010 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 12 (100 %)
Etude AI444010 pegIFN/RBV N = 6 : 4 (67 %)

RVS12 (*)
Etude AI444042 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 82 : 67 (82 %)
Etude AI444042 pegIFN/RBV N = 42 : 18 (43 %)
Etude AI444010 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 12 (100 %)
Etude AI444010 pegIFN/RBV N = 6 : 3 (50 %)

RVS12 (*) pas de cirrhose
Etude AI444042 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 82 : 56/69 (81 %) (**)
Etude AI444042 pegIFN/RBV N = 42 : 17/38 (45 %)
Etude AI444010 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 12/12 (100 %)
Etude AI444010 pegIFN/RBV N = 6 : 3/6 (50 %)

RVS12 (*) avec cirrhose
Etude AI444042 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 82 : 7/9 (78 %) (**)
Etude AI444042 pegIFN/RBV N = 42 : 1/4 (25 %)
Etude AI444010 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 0
Etude AI444010 pegIFN/RBV N = 6 : 0

. Echec virologique

Echec virologique pendant le traitement (***)
Etude AI444042 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 82 : 8 (10 %)
Etude AI444042 pegIFN/RBV N = 42 : 15 (36 %)
Etude AI444010 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 0
Etude AI444010 pegIFN/RBV N = 6 : 0

Rechute (***)
Etude AI444042 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 82 : 2/74 (3 %)
Etude AI444042 pegIFN/RBV N = 42 : 8/27 (30 %)
Etude AI444010 daclatasvir + pegIFN/RBV N = 12 : 0
Etude AI444010 pegIFN/RBV N = 6 : 1/4 (25 %)

(*) Les patients qui ont des données manquantes à la semaine 12 de suivi sont considérés répondeurs si leur taux d'ARN du VHC à la visite d'après est disponible et est < LIQ.
(**) Le statut de la cirrhose n'a pas été documenté chez 4 patients dans le groupe daclatasvir + pegIFN/RBV.
(***) L'échec virologique pendant le traitement inclut l'échappement virologique (augmentation confirmée de la charge virale > 1 log10 par rapport à la valeur initiale ou un taux de l'ARN du VHC > ou = LIQ après une indétectabilité pendant le traitement), les patients qui présentent les critères d'arrêt de traitement pour futilité, et les patients avec des données manquantes ou avec des taux d'ARN du VHC détectables à la fin du traitement. La rechute est définie par un taux d'ARN du VHC > ou = LIQ durant le suivi chez des patients indétectables à la fin du traitement.

AI444043 : 301 patients naïfs de traitement atteints d'une infection à VHC de génotype 1 et co-infectés par le VIH (10 % avec une cirrhose compensée) avaient été traités par daclatasvir en association au pegIFN/RBV. La posologie de daclatasvir était de 60 mg une fois par jour, avec des ajustements de la posologie pour une utilisation concomitante d'antirétroviraux (Cf. rubrique "Interactions"). Les patients atteignant une réponse virologique [ARN VHC indétectable aux semaines 4 et 12] arrêtaient le traitement après 24 semaines alors que ceux qui n'avaient pas atteint une réponse virologique recevaient un traitement complémentaire de 24 semaines en association avec pegIFN/RBV, pour atteindre un total de 48 semaines. La RVS 12 avait été atteinte chez 74 % des patients dans cette étude (génotype 1a : 70 %, génotype 1b : 79 %).


* Données d'efficacité à long terme

Une étude de suivi en cours a fourni des données limitées sur la durabilité de la réponse jusqu'à 3 ans après un traitement par daclatasvir. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir et sofosbuvir (+/- ribavirine) avec une durée médiane de suivi après RVS12 de 15 mois, aucune rechute n'a été observée. Parmi les patients ayant atteint une RVS12 sous daclatasvir + pegIFN/RBV avec une durée médiane de suivi après RVS12 de 22 mois, une rechute a été observée chez 1 % des patients.


* Résistance dans les études cliniques

- Daclatasvir en association au sofosbuvir
Dans l'étude AI444040, des polymorphismes de la NS5A connus pour réduire la sensibilité au daclatasvir in vitro ont été détectés initialement chez 16 % (33/203) des sujets (9/130 avec un virus de génotype 1a, 4/32 avec un virus de génotype 1b, 14/23 avec un virus de génotype 2, et 6/18 avec un virus de génotype 3). Ces polymorphismes de la NS5A associés à la résistance (PAR) étaient M28T, Q30E/H/R, L31M, et Y93C/H/N chez les sujets avec un virus de génotype 1a ; L31M et Y93H chez les sujets avec un virus de génotype 1b ; L31M chez les sujets avec un virus de génotype 2 ; et A30K/S, L31M, et Y93H chez les sujets avec un virus de génotype 3.
A l'exception d'un patient infecté par un virus de génotype 3 ayant présenté une rechute virale après un traitement par daclatasvir et sofosbuvir sans ribavirine, tous les patients ayant des variants pré-existants résistants au daclatasvir ont atteint une RVS. L'analyse de résistance du seul patient infecté par le virus de génotype 3 ayant rechuté n'a révélé aucun nouveau variant résistant lors de la rechute autre que le polymorphisme NS5A-A30K S62I/V pré-existant.
Dans ALLY-3, chez 148 patients pour lesquels nous disposons de données de l'analyse de résistance avant traitement, les virus de 52 % (77/148) des patients avaient à l'inclusion des polymorphismes de la NS5A associés à la résistance (tout changement d'acides aminés de la NS5A en position 28, 30, 31, 58, 62, 92, ou 93) identifiés par un séquençage de population. Les taux de RVS selon la présence ou l'absence de cirrhose et la présence des polymorphismes de la NS5A à l'inclusion sont présentés ci-dessous. La substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B recherchée à l'inclusion dans l'étude ALLY-3 par séquençage de population n'a été détectée chez aucun patient.

Taux de RVS12 chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 avec ou sans polymorphismes de la NS5A à l'inclusion, en fonction du statut cirrhotique, Etude ALLY-3 (daclatasvir + sofosbuvir, 12 semaines)

Polymorphismes NS5A

Polymorphismes de la NS5A autres que Y93 (*)
RVS12 avec Polymorphismes de la NS5A Total : 58/64 (91 %)
RVS12 avec Polymorphismes de la NS5A Cirrhose : 9/14 (64 %)
RVS12 avec Polymorphismes de la NS5A Sans-cirrhose : 49/50 (98 %)
RVS12 sans Polymorphismes de la NS5A Total : 66/71 (93 %)
RVS12 sans Polymorphismes de la NS5A Cirrhose : 10/14 (71 %)
RVS12 sans Polymorphismes de la NS5A Sans-cirrhose : 56/57 (98 %)

Y93H (**)
RVS12 avec Polymorphismes de la NS5A Total : 7/13 (54 %)
RVS12 avec Polymorphismes de la NS5A Cirrhose : 1/4 (25 %)
RVS12 avec Polymorphismes de la NS5A Sans-cirrhose : 6/9 (67 %)
RVS12 sans Polymorphismes de la NS5A Total : 124/135 (92 %)
RVS12 sans Polymorphismes de la NS5A Cirrhose : 19/28 (68 %)
RVS12 sans Polymorphismes de la NS5A Sans-cirrhose : 105/107 (98 %)

(*) Les autres polymorphisms de la NS5A incluaient : M28, A30, L31, P58, S62, and E92 ; 13 patients (4 cirrhotiques et 9 non-cirrhotiques) avec Y93H à l'inclusion ont été exclus de cette analyse.
(**) 9 % (13/148) des patients avaient un polymorphisme de la NS5A-Y93H à l'inclusion.

Parmi les 152 patients infectés par le VHC de génotype 3 traités dans l'étude ALLY-3, 17 ont présenté un échec virologique. Les données du séquençage après inclusion dans l'étude de la NS5A et NS5B sont disponibles respectivement chez 17/17 et 16/17 patients. Lors de l'échec du traitement, les virus de tous ces 17 patients présentaient une ou plusieurs substitutions associées à la résistance à la NS5A A30K/S, L31I, S62A/L/P/T, et Y93H. La substitution la plus fréquente associée à l'échec était Y93H (15 patients), elle avait été observée à l'inclusion chez 6 patients et l'émergence de cette substitution avait été observée chez les 9 autres patients. Concernant NS5B, lors de l'échec du traitement, l'émergence d'une substitution associée à la résistance de la NS5B S282T avait été observée chez l'un des 16 patients. Les données sur la persistance des substitutions associées à la résistance sont limitées dans l'étude ALLY-3.

- Daclatasvir en association au peg-interféron alfa et ribavirine
Des polymorphismes NS5A connus pour conférer une perte de sensibilité au daclatasvir in vitro (génotype 1a : M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N ; génotype 1b : L31M, Y93C/H ; génotype 4 : L28M, L30R, M31V) ont été observés initialement chez 9/125 (7 %) patients naïfs avec un virus de génotype 1a, 8/50 (16%) chez des patients naïfs avec un virus de génotype 1b, et 57/94 (61 %) chez des patients naïfs avec un virus de génotype 4. La majorité des patients (5/9 [56 %] avec un virus de génotype 1a, 6/8 [75 %] avec un virus de génotype 1b et 52/57 [91 %] patients avec un virus de génotype 4) ayant avant traitement ces polymorphismes NS5A associés à une résistance ont atteint une RVS.
Chez 210 (153 patients avec un virus de génotype 1a et 57 de génotype 1b) patients naïfs de tout traitement et non répondeurs antérieurs ayant présenté un échec thérapeutique, des variants NS5A associés à une résistance sont généralement apparus (139/153 patients avec un virus de génotype 1a et 49/57 de génotype 1b). Les variants NS5A les plus fréquemment détectés incluaient Q30E ou Q30R en association L31M. La majorité des patients avec un virus de génotype 1a en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés en Q30 (127/139 [91 %]), et la majorité des patients avec un virus de génotype 1b en échec de traitement présentait des variants NS5A émergents détectés en L31 (37/49) [76 %]) et/ou Y93H (34/49) [69 %]). Ces variants NS5A ont été détectés ensemble chez 36/49 (74 %) des patients en échec de traitement et sont apparus ensemble (25/36 [69 %], des patients porteurs de variants L31M/V-Y93H) ou si l'un apparaissait, l'autre pré-existait (11/36 [31 %] des patients).
Chez 133 (103 avec un virus de génotype 1a et 30 de génotype 1b) patients naïfs de tout traitement et non répondeurs à un précédent traitement n'ayant pas obtenu de RVS24 et surveillés pendant 48 semaines après traitement, des variants NS5A associés à une résistance aux virus de génotype 1a et 1b ont généralement persisté ; le remplacement par une séquence de type sauvage a été détecté chez 2/133 (2 % ; 2/103 patients avec un virus de génotype 1a et 0/30 de génotype 1b) des patients en échec virologique.


* Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ce médicament dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement d'une hépatite C chronique (voir rubrique "Posologie et mode d'administration" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Les propriétés pharmacocinétiques du daclatasvir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des sujets ayant une infection à VHC chronique. Après des doses orales multiples de daclatasvir 60 mg une fois par jour en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez des sujets naïfs de tout traitement porteurs d'une infection à VHC chronique de génotype 1, la moyenne géométrique (CV %) de la Cmax du daclatasvir était de 1534 (58) ng/ml, celle de l'ASC 0-24 heures était de 14122 (70) ng x heure/ml, et celle de la Cmin était de 232 (83) ng/ml.


* Absorption

Le daclatasvir administré en comprimé a été facilement absorbé après des doses orales multiples, avec des concentrations plasmatique maximales observées entre 1 et 2 heures après l'administration.
Les paramètres Cmax, ASC, et Cmin du daclatasvir ont augmenté de manière proportionnelle à la dose.
Un équilibre a été atteint après 4 jours d'administration quotidienne. A la dose de 60 mg, l'exposition au daclatasvir était similaire entre les volontaires sains et les sujets infectés par le VHC.
Des études in vitro et in vivo ont montré que le daclatasvir est un substrat de la P-gp. La biodisponibilité absolue de la formulation en comprimé est de 67 %.

- Effet de la nourriture sur l'absorption orale
Chez des volontaires sains, l'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas riche en lipides a entraîné la diminution de la Cmax et de l'ASC du daclatasvir de respectivement 28 % et 23 %, comparativement à l'administration à jeun. L'administration d'un comprimé de daclatasvir 60 mg après un repas léger n'a pas induit de diminution de l'exposition au daclatasvir.


* Distribution

A l'équilibre, la fixation aux protéines du daclatasvir chez les patients infectés par le VHC était d'environ 99 % et indépendante de la dose selon les doses étudiées (1 mg à 100 mg). Chez les patients ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose à 100 microgrammes de [13C, 15N]-daclatasvir en intra-veineux, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 47 litres. Des études in vitro indiquent que le daclatasvir est activement et passivement transporté dans les hépatocytes. Le transport actif est médié par les OCT1 et d'autres transporteurs de captation non identifiés, mais pas par des transporteurs d'anions organiques (OAT) 2, le polypeptide co-transporteur du taurocholate de sodium (NTCP), ou des OATPs.

Le daclatasvir est un inhibiteur des P-gp, OATP1B1 et BCRP. In vitro, daclatasvir est un inhibiteur des transporteurs rénaux, des OAT1 et 3, et OCT2, mais il ne devrait pas avoir d'effet clinique sur la pharmacocinétique des substrats de ces transporteurs.


* Biotransformation

Les études in vitro et in vivo indiquent que le daclatasvir est un substrat du CYP3A, l'isoenzyme CYP3A4 étant la principale isoforme de CYP responsable du métabolisme. Aucun métabolite ne circulait à des taux supérieurs à 5 % de la concentration du produit parent. Le daclatasvir, in vitro, n'a pas inhibé (CI 50 > 40 microM) les enzymes du CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6.


* Elimination

Après l'administration de doses orales uniques de daclatasvir marqué au carbone 14 chez des volontaires sains, 88 % de la radioactivité totale ont été récupérés dans les fèces (53 % sous forme de médicament inchangé) et 6,6 % étaient excrétés dans l'urine (principalement sous forme de médicament inchangé). Ces données indiquent que le foie est le principal organe de clairance du daclatasvir chez l'homme. Des études in vitro indiquent que le daclatasvir est activement et passivement transporté dans les hépatocytes. Le transport actif est médié par des OCT1 et d'autres transporteurs de captation non identifiés. Après l'administration de doses multiples de daclatasvir chez des patients infectés par le VHC, la demi-vie d'élimination terminale du daclatasvir était comprise entre 12 et 15 heures. Chez les patients ayant reçu un comprimé de daclatasvir 60 mg par voie orale suivi d'une dose à 100 microgrammes de [13C, 15N]-daclatasvir en intra-veineux, la clairance totale était de 4,24 litres/heure.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
La pharmacocinétique de daclatasvir suivant une dose orale unique de 60 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC avec une insuffisance rénale. L'ASC de daclatasvir non lié était estimée être 18 %, 39 % et 51 % plus élevée pour les sujets avec des valeurs de la clairance de la créatinine (Clcr) respectivement de 60, 30 et 15 ml/min, par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale. Les sujets avec une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse avaient une augmentation de 27 % de l'ASC de daclatasvir et de 20 % de l'ASC de daclatasvir non lié par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du daclatasvir après l'administration d'une dose orale unique de 30 mg a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), modérée (Child-Pugh B), et sévère (Child-Pugh C), comparativement à des sujets non insuffisants hépatiques. La Cmax et l'ASC de daclatasvir total (médicament libre et lié aux protéines) étaient inférieures chez les insuffisants hépatiques ; cependant, l'insuffisance hépatique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les concentrations de daclatasvir libre (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Sujets âgés
L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a indiqué que l'âge n'avait pas d'effet apparent sur la pharmacocinétique du daclatasvir. Les données chez les patients > ou = 65 ans sont limitées (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

- Population pédiatrique
La pharmacocinétique du daclatasvir chez les patients pédiatriques n'a pas été évaluée.

- Sexe
L'analyse de la pharmacocinétique de population a montré que le sexe était une covariable statistiquement significative sur la clairance orale apparente du daclatasvir (CL/F), les sujets de sexe féminin ayant une CL/F légèrement inférieure, mais l'amplitude de l'effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement important.

- Race
L'analyse de la pharmacocinétique de population effectuée sur les données des études cliniques a identifié la race (catégories "autres" [sujets qui ne sont ni noirs/afro-américains, ni caucasiens ni asiatiques] et “noirs/afro-américains ”) comme une co-variable statistiquement significative sur la clairance orale (CL/F) du daclatasvir et sur le volume apparent de distribution (Vc/F) entraînant une légère augmentation de l'exposition par rapport aux caucasiens, mais l'ampleur de l'effet sur l'exposition au daclatasvir n'est pas cliniquement significatif.

* Toxicologie

Dans les études de toxicité avec des doses répétées chez l'animal, des effets hépatiques (hypertrophie/hyperplasie des cellules de kupffer, infiltrat de cellules mononucléées et hyperplasie du canal biliaire) et des effets sur les glandes surrénales (modification de la vacuolisation cytoplasmique et hypertrophie/hyperplasie corticosurrénale) ont été observés à une exposition similaire ou légérement supérieure à l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC. Chez les chiens, une hypocellularité de la moelle osseuse avec des changements cliniques avait été observée à des expositions 9 fois superieure à l'exposition clinique humaine. Aucun de ces effets n'a été observé chez l'Homme.


* Carcinogénèse et mutagénèse

Le daclatasvir n'a pas été carcinogène chez la souris ou le rat à des expositions atteignant respectivement 8 ou 4 fois l'exposition clinique humaine. Aucune donnée montrant une activité mutagène ou clastogène n'a été observée dans les tests de mutagénèse in vitro (Ames), les essais de mutations dans les cellules d'ovaires de hamster chinois ou dans une étude de micronoyau in vivo après administration orale chez le rat.


* Fertilité

Le daclatasvir n'a pas d'effet sur la fertilité chez les rates à toutes les doses testées. La plus forte exposition chez les femelles non affectées était 18 fois supérieure à celle chez l'homme. Chez le rat mâle, les effets sur les paramètres de la reproduction ont été limités à une diminution des poids de la prostate/des vésicules séminales, et une augmentation minime de spermatozoïdes dysmorphiques à une dose de 200 mg/kg/jour ; cependant, aucun de ces résultats n'a affecté la fertilité ou le nombre de conceptus engendrés viables. L'exposition à cette dose chez les mâles est 19 foiscelle chez l'homme.


* Développement embryo-foetal

Le daclatasvir est embryotoxique et tératogène chez les rats et les lapins à des expositions > ou = 4 fois (rat) et 16 fois (lapin) celle chez l'homme. La toxicité sur le développement consistait en une augmentation de la létalité embryofoetale, une diminution du poids foetal, et une augmentation de l'incidence des malformations foetales et des variations. Chez les rats, les malformations ont touché en particulier le cerveau, le crâne, les yeux, les oreilles, le nez, la lèvre, le palais ou les membres et chez les lapins, les côtes et le système cardio-vasculaire. La toxicité maternelle incluant une mortalité, des avortements, des signes cliniques indésirables, une perte du poids corporel et une diminiution de la prise alimentaire a été notée ches les deux espèces à des expositions 25 fois (rat) et 72 fois (lapin) l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC.

Dans une étude de développement pré-et post-natal chez le rat, on n'a observé ni toxicité maternelle ni toxicité embryofoetale à des doses atteignant 50 mg/kg/jour, associées à des valeurs d'ASC correspondant à 2 fois l'exposition clinique humaine. A la dose la plus élevée (100 mg/kg/jour), la toxicité maternelle incluait la mortalité et la dystocie ; la toxicité sur le développement incluait de légères diminutions de la viabilité de la descendance pendant les périodes péri- et néonatales, ainsi que des diminutions du poids de naissance persistant à l'âge adulte. L'ASC associée à cette dose est de 4 fois l'exposition clinique humaine.


* Excrétion dans le lait maternel

Le daclatasvir a été excrété dans le lait maternel de rates à des concentrations correspondant à 1,7- 2 fois les concentrations plasmatiques maternelles.