Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur VIII de coagulation sanguine, Code ATC : B02BD02.


* Mécanisme d'action

Ce médicament contient du turoctocog alfa, un facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec un domaine B tronqué. Cette glycoprotéine possède la même structure que le facteur VIII endogène humain activé et les modifications post-traductionnelles sont similaires à celles du FVIII dérivé du plasma. Le site de sulfatation de la tyrosine, présent en position Tyr1680 du FVIII endogène humain, site important pour la liaison du FVIII au facteur von Willebrand, est entièrement sulfaté dans la molécule de turoctocog alfa. Lorsque le FVIII est injecté à un patient hémophile, il se lie au facteur von Willebrand endogène dans la circulation sanguine du patient. Le facteur VIII et le facteur von Willebrand constituent un complexe de deux molécules aux fonctions physiologiques différentes. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. Puis la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII:C et qui se caractérise par des hémorragies multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d'un accident ou d'un traumatisme chirurgical. Grâce au traitement substitutif, le taux plasmatique en FVIII est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.

À noter, le taux de saignement annualisé (ABR) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différentes études cliniques.


* Efficacité clinique

Quatre essais multicentriques en ouvert et non contrôlés ont été conduits afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité de ce médicament dans la prévention et le traitement des hémorragies et durant une intervention chirurgicale chez les patients présentant une hémophilie A sévère (activité FVIII < ou = 1 %). Trois ce ces essais ont été réalisés chez des patients préalablement traités et le quatrième chez des patients non préalablement traités. Les essais portaient sur 298 patients exposés : 175 adultes ou adolescents d'au moins 12 ans sans inhibiteurs (> ou = 150 jours d'exposition), 63 enfants préalablement traité de moins de 12 ans sans inhibiteurs (> ou = 50 jours d'exposition) et 60 non préalablement traités âgés de moins de 6 ans.

Cent-quatre-vingt-huit patients préalablement traités sur 238 ont également participé à l'essai d'extension de sécurité. La sécurité du traitement par ce médicament, ainsi que l'effet hémostatique et préventif attendu ont été démontrés. Sur les 3 293 hémorragies rapportées chez 298 patients, 2 902 (88,1 %) ont été corrigées par une ou deux injections de ce médicament.

Données : Consommation de ce médicament et taux de succès hémostatique chez des patients non préalablement traités et des patients préalablement traités
- Nombre de patients
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients non préalablement traités : 60
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients préalablement traités : 31
. Enfants plus âgés (6 à < 12 ans) Patients préalablement traités : 32
. Adolescents (12 à < 18 ans) Patients préalablement traités : 24
. Adultes (> ou = 18 ans) Patients préalablement traités : 151
. Total : 298

- Dose prophylactique par patient (UI/kg PC)

Moyenne (DS)
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients non préalablement traités : 45,2 (14,4)
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients préalablement traités : 41,5 (8,1)
. Enfants plus âgés (6 à < 12 ans) Patients préalablement traités : 38,4 (9,4)
. Adolescents (12 à < 18 ans) Patients préalablement traités : 28,5 (9,3)
. Adultes (> ou = 18 ans) Patients préalablement traités : 28,5 (8,3)
. Total : 32,8 (10,9)

Min ; Max
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients non préalablement traités : 4,5 ; 363,8
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients préalablement traités : 3,4 ; 196,3
. Enfants plus âgés (6 à < 12 ans) Patients préalablement traités : 3,2 ; 62,5
. Adolescents (12 à < 18 ans) Patients préalablement traités : 17,4 ; 73,9
. Adultes (> ou = 18 ans) Patients préalablement traités : 12,0 ; 97,4
. Total : 3,2 ; 363,8

- Dose de traitement des épisodes hémorragiques (UI/kg PC)

Moyenne (DS)
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients non préalablement traités : 43,6 (15,2)
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients préalablement traités : 44,4 (12,6)
. Enfants plus âgés (6 à < 12 ans) Patients préalablement traités : 40,4 (10,5)
. Adolescents (12 à < 18 ans) Patients préalablement traités : 29,3 (10,3)
. Adultes (> ou = 18 ans) Patients préalablement traités : 35,0 (12,3)
. Total : 37,5 (13,4)

Min ; Max
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients non préalablement traités : 11,9 ; 118,9
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients préalablement traités : 21,4 ; 193,8
. Enfants plus âgés (6 à < 12 ans) Patients préalablement traités : 24,0 ; 71,4
. Adolescents (12 à < 18 ans) Patients préalablement traités : 12,4 ; 76,8
. Adultes (> ou = 18 ans) Patients préalablement traités : 6,4 ; 104,0
. Total : 6,4 ; 193,8

- Taux de succès (a) %
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients non préalablement traités : 87,0 %
. Jeunes enfants (0 à < 6 ans) Patients préalablement traités : 92,2 %
. Enfants plus âgés (6 à < 12 ans) Patients préalablement traités : 88,4 %
. Adolescents (12 à < 18 ans) Patients préalablement traités : 85,1 %
. Adultes (> ou = 18 ans) Patients préalablement traités : 89,6 %
. Total : 88,9 %

PC : poids corporel, DS : déviation standard
(a) Le succès est défini par un classement "Excellent" ou "Bon".

Les données cliniques pré-autorisation ont été corroborées par une étude de sécuritée non interventionnelle post-autorisation, menée afin de fournir une documentation supplémentaire de l'immunogénicité ainsi que de l'efficacité et de la sécurité de NovoEight dans la pratique clinique de routine. Au total, 68 patients précédemment traités (> 150 JCPA), dont 14 patients < 12 ans et 54 patients = 12 ans, ont reçu un traitement à la demande (N = 5) ou prophylactique (N = 63) pour un total de 87,8 patients-années et 8 967 JCPA.

- Chirurgie
Au total, 30 interventions chirurgicales ont été réalisées chez 25 patients, dont 26 interventions majeures et 4 interventions mineures. L'hémostase a été obtenue avec succès lors de toutes les interventions et aucun échec thérapeutique n'a été rapporté.

Les données sur l'induction de tolérance immune (ITI) ont été collectées chez des patients atteints d'hémophilie A qui avaient développé des inhibiteurs au facteur VIII. Au cours des essais cliniques menés sur des patients non préalablement traités, 21 patients ont été traités par ITI et 18 patients (86 %) ont terminé l'ITI avec un résultat négatif au test de l'inhibiteur.

Toutes les études pharmacocinétiques (PK) du turoctocog alfa ont été menées après une administration I.V de 50 UI/kg de ce médicament chez avec des patients préalablement traités présentant une hémophilie A sévère (FVIII < ou = 1 %). L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par test chronométrique en un temps et test chromogénique.

L'activité coagulante du FVIII après administration de ce médicament a été évaluée et comparée à celle d'un FVIII recombinant commercialisé (molécule entière). L'étude a montré que des résultats comparables et cohérents étaient obtenus pour les deux produits et que l'activité plasmatique de ce médicament pouvait être mesurée en toute fiabilité sans nécessité de recours à un standard spécifique.

Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de ce médicament sont présentés ci-dessous pour le test chronométrique en un temps et ci-après pour le test chromogénique.

Données : Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de ce médicament (50 UI/kg) selon l'âge - test chronométrique en un temps – Moyenne (DS)

- Récupération corrigée (UI/dl)/(UI/kg)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) : 1,8 (0,7)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) : 2,0 (0,4)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 33) : 2,2 (0,4)

- ASC ((UI x h)/dl)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) : 992 (411)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) : 1109 (374)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 33) : 1526 (577)

- Cl (ml/h/kg)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 6,21 (3,66)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 5,02 (1,68)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 33) Moyenne (ET)] : 3,63 (1,09)

- t 1/2 (h)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 7,65 (1,84)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 8,02 (1,89)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 33) Moyenne (ET)] : 11,00 (4,65)

- VEE (ml/kg)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 56,68 (26,43)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 46,82 (10,63)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 33) Moyenne (ET)] : 47,40 (9,21)

- Cmax (UI/dl)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) : 100 (58)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) : 107 (35)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 33) : 123 (41)

- Temps de résidence moyen (h)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 9,63 (2,50)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 9,91 (2,57)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 33) Moyenne (ET)] : 14,19 (5,08)
Abbréviations : ASC = aire sous la courbe du profil d'activité du facteur VIII ; Cl = clairance ; t1/2 = demie vie terminale ; VEE = volume de distribution à l'état d'équilibre ; Cmax = activité maximale du facteur VIII.

Données : Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de ce médicament (50 UI/kg) selon l'âge - test chromogénique – Moyenne (DS)

- Récupération corrigée (UI/dl)/(UI/kg)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) : 2,2 (0,6)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) : 2,5 (0,6)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 48) : 2,9 (0,6)

- ASC ((UI x h)/dl)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) : 1223 (436)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) : 1437 (348)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 48) : 1963 (773)

- Cl (ml/h/kg)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 4,59 (1,73)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 3,70 (1,00)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 48) Moyenne (ET)] : 2,86 (0,94)

- t 1/2 (h)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 9,99 (1,71)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 9,42 (1,52)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 48) Moyenne (ET)] : 11,22 (6,86)

- VEE (ml/kg)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 55,46 (23,53)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 41,23 (6,00)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 48) Moyenne (ET)] : 38,18 (10,24)

- Cmax (UI/dl)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) : 112 (31)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) : 125 (27)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 48) : 163 (50)

- Temps de résidence moyen (h)
. Paramètre [0 à < 6 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 12,06 (1,90)
. Paramètre [6 à < 12 ans (n = 14) Moyenne (ET)] : 11,61 (2,32)
. Paramètre [> ou = 12 ans (n = 48) Moyenne (ET)] : 14,54 (5,77)
Abbréviations : ASC = aire sous la courbe du profil d'activité du facteur VIII ; Cl = clairance ; t1/2 = demie vie terminale ; VEE = volume de distribution à l'état d'équilibre ; Cmax = activité maximale du facteur VIII.

Les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables entre les enfants de moins de 6 ans et ceux âgés de 6 à moins de 12 ans. Quelques différences dans les paramètres pharmacocinétiques de ce médicament ont été observées entre les enfants et les adultes. La clairance plus élevée et la t 1/2 plus courte observées chez les enfants par rapport aux patients adultes présentant une hémophilie A peuvent être en partie dues à un volume plasmatique par kilogramme de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Une étude pharmacocinétique à dose unique (50 UI/kg) a été menée chez 35 patients hémophiles (âgés de 18 ans ou plus) appartenant à différentes catégories d'indice de masse corporelle (IMC). La concentration maximale (Cmax) et l'exposition totale (ASC) augmentent quand l'IMC augmente, ce qui indique que des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients en insuffisance pondérale (IMC <18,5 kg/m²) ainsi que chez les patients obèses (IMC > ou = 30 kg/m²), Cf. rubrique « Posologie ».

Données : Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de ce médicament (50 UI/kg) selon la catégorie de l'IMCa – test chronométrique en un temps - Moyenne (DS)

- Récupération corrigée (UI/dl)/(UI/kg)
. Insuffisance pondérale n=5 : 2,2 (0,4)
. Corpulence normale n=7 : 2,9 (0,3)
. Surpoids n=9 : 3,0 (0,5)
. Obésité de classe I n=7 : 3,2 (0,5)
. Obésité de classe II n=7 : 3,5 (0,5)

- ASC ((UI*h)/dl)
. Insuffisance pondérale n=5 : 1860 (700)
. Corpulence normale n=7 : 2730 (860)
. Surpoids n=9 : 2310 (1020)
. Obésité de classe I n=7 : 2780 (1210)
. Obésité de classe II n=7 : 3050 (730)

- Cl (ml/h/kg)
. Insuffisance pondérale n=5 : 3,28 (0,87)
. Corpulence normale n=7 : 2,25 (0,73)
. Surpoids n=9 : 2,84 (1,09)
. Obésité de classe I n=7 : 2,58 (1,56)
. Obésité de classe II n=7 : 1,94 (0,52)

- t½ (h)
. Insuffisance pondérale n=5 : 11,7 (2,4)
. Corpulence normale n=7 : 11,5 (3,6)
. Surpoids n=9 : 9,7 (3,4)
. Obésité de classe I n=7 : 10,4 (3,2)
. Obésité de classe II n=7 : 10,5 (2,5)

- VEE (ml/kg)
. Insuffisance pondérale n=5 : 49,1 (10,4)
. Corpulence normale n=7 : 31,2 (4,5)
. Surpoids n=9 : 31,6 (5,8)
. Obésité de classe I n=7 : 28,9 (5,1)
. Obésité de classe II n=7 : 25,7 (4,0)

- Cmax (UI/dl)
. Insuffisance pondérale n=5 : 138 (29)
. Corpulence normale n=7 : 185 (24)
. Surpoids n=9 : 194 (31)
. Obésité de classe I n=7 : 200 (33)
. Obésité de classe II n=7 : 227 (32)

- Temps de résidence moyen (h)
. Insuffisance pondérale n=5 : 15,5 (3,2)
. Corpulence normale n=7 : 15,2 (4,9)
. Surpoids n=9 : 12,6 (4,8)
. Obésité de classe I n=7 : 13,5 (4,6)
. Obésité de classe II n=7 : 13,9 (3,7)

catégorie de l'IMC (a) – test chromogénique - Moyenne (DS)
(a) Classe d'IMC : Insuffisance pondérale : IMC < 18,5 kg/m²; Corpulence normale : IMC 18,524,9 kg/m²; Surpoids : IMC 25-29,9 kg/m²; Obésité de classe I : IMC 30-34,9 kg/m²; Obésité de classe II/III : IMC = 35 kg/m².

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.