Classe pharmacothérapeutique : Autres céphalosporines, code ATC : J01DI01.


* Mécanisme d'action

Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide en se liant à d'importantes protéines liant la pénicilline (PLP) chez les espèces sensibles. Chez les bactéries à Gram positif, dont Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), le ceftobiprole se lie à PBP2a. Le ceftobiprole a présenté une activité in vitro contre des souches ayant l'homologue mecA divergent (mecC ou mecALGA251). Le ceftobiprole se lie également à PBP2b chez Streptococcus pneumoniae (intermédiaire à la pénicilline), à PBP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et à PBP5 chez Enterococcus faecalis.


* Mécanismes de résistance

Le ceftobiprole n'est pas actif sur les souches d'Enterobacteries exprimant les bêta-lactamases de classe A d'Ambler, en particulier les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de type TEM, SHV et CTX-M et les carbapénémases de type KPC, les bêta-lactamases de classe B et les bêta-lactamases de classe D d'Ambler, en particulier les variants BLSE et les carbapénémases (OXA-48). Le ceftobiprole est également inactif sur les souches ayant des niveaux d'expression de bêta-lactamases de classe C d'Ambler élevés.

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches de P. aeruginosa exprimant les enzymes appartenant à la classe A d'Ambler (p.ex., PSE-1), à la classe B d'Ambler (p.ex., IMP-1, VIM-1, VIM-2) et à la classe D d'Ambler (p.ex., OXA-10). Il est également inactif sur les isolats ayant acquis des mutations dans les gènes de régulation menant à des niveaux d'expression déréprimés des bêta-lactamases de classe C d'Ambler chromosomiques, ou à une surexpression de la pompe d'efflux Mex XY.

Le ceftobiprole est inactif vis-à-vis des souches d'Acinetobacter spp. exprimant les enzymes appartenant à la classe A d'Ambler (p.ex., VEB-1), à la classe B d'Ambler (p.ex., IMP-1, IMP-4), à la classe D d'Ambler (p.ex., OXA-25, OXA-26), ou ayant des niveaux d'expression déréprimés des ß-lactamases de classe C d'Ambler chromosomiques.


* Relation PK/PD

Comme pour d'autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (% T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du ceftobiprole.


* Informations issues d'études cliniques

. Pneumonies nosocomiales

Le ceftobiprole a démontré une efficacité dans une étude de phase III randomisée, contrôlée, menée chez des patients ayant une PN. La non infériorité entre le ceftobiprole et le groupe comparateur n'a pas pu être démontrée chez les patients ayant une PAVM (c.-à-d. patients développant une pneumonie > 48 heures après l'initiation d'une ventilation mécanique). Les taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAVM étaient de 37,7 % dans le groupe ceftobiprole (20 patients sur 53) et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59). Voir également rubriques "Indications" et "Mises en garde et précautions d'emploi".

* Concentrations plasmatiques

La valeur moyenne des paramètres pharmacocinétiques de ce médicament chez l'adulte sain pour une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de deux heures, et pour plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures sous forme de perfusions de 2 heures, est présentée dans la rubrique "Posologie et mode d'administration". Les caractéristiques pharmacocinétiques étaient similaires pour l'administration d'une seule dose et de plusieurs doses.

Valeur moyenne (écart-type) des paramètres pharmacocinétiques de ce médicament chez l'adulte sain

Paramètre : Cmax (microgrammes/ml)
Une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de 120 minutes : 29,2 (5,52)
Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, en perfusion de 120 minutes : 33,0 (4,83)

Paramètre : ASC (microgrammes x heure/ml)
Une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de 120 minutes : 90,0 (12,4)
Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, en perfusion de 120 minutes : 102 (11,9)

Paramètre : t 1/2 (heures)
Une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de 120 minutes : 3,1 (0,3)
Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, en perfusion de 120 minutes : 3,3 (0,3)

Paramètre : CL (litre/heure)
Une seule dose de 500 mg administrée en perfusion de 120 minutes : 4,89 (0,69)
Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, en perfusion de 120 minutes : 4,98 (0,58)


* Distribution

Le ceftobiprole se lie faiblement aux protéines plasmatiques (16 %) et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l'état d'équilibre du ceftobiprole (18 litres) se rapproche du volume de liquide extracellulaire chez l'adulte sain.


* Métabolisme

La substance active de ce médicament est le ceftobiprole médocaril sodique qui est la prodrogue de la partie active du ceftobiprole. La transformation de la prodrogue ceftobiprole médocaril sodique en groupement actif ceftobiprole est rapide et est induite par des estérases plasmatiques non spécifiques. Les concentrations de la prodrogue sont négligeables et sont uniquement mesurables dans le plasma et les urines pendant la perfusion. Le métabolite résultant du clivage de la prodrogue est le diacétyl qui est un composé endogène humain.

Il a été observé une faible métabolisation du ceftobiprole en un métabolite à anneau ouvert, celui-ci étant microbiologiquement inactif. L'exposition systémique du métabolite à anneau ouvert était considérablement plus faible que celle pour le ceftobiprole, représentant environ 4 % de l'exposition parente chez les sujets à fonction rénale normale.

Les études in vitro ont montré que le ceftobiprole était un inhibiteur des transporteurs hépatocytaires OATP1B1 et OATP1B3, mais qu'il n'était pas un inhibiteur du PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiprole est potentiellement un faible substrat des transporteurs de cellules tubulaires rénales OAT1 et OCT2. La liaison du ceftobiprole aux protéines est faible (16 %) et le ceftobiprole n'est pas un inhibiteur ou un substrat de la P-gp. Le potentiel d'interactions du ceftobiprole avec d'autres médicaments est faible puisque seule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse significative n'est attendue (Cf. rubrique "Interactions").

Comme le ceftobiprole ne fait pas l'objet d'une sécrétion tubulaire et que seule une petite fraction est réabsorbée, aucune interaction médicamenteuse rénale n'est attendue.


* Elimination

Le ceftobiprole est éliminé principalement sous forme inchangée par les reins, avec une demi-vie d'environ 3 heures. Le mécanisme prédominant responsable de l'élimination est la filtration glomérulaire, avec une partie de réabsorption active. Après l'administration d'une seule dose chez l'adulte sain, environ 89 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines sous la forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à anneau ouvert (5 %) et de ceftobiprole médocaril (< 1 %).


* Linéarité/non-linéarité

Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps. La Cmax et l'ASC de ce médicament augmentent proportionnellement à la dose, entre 125 mg et 1 gramme. Les concentrations de substance active à l'état d'équilibre sont obtenues dès le premier jour d'administration ; aucune accumulation significative n'intervient avec une administration toutes les 8 heures chez des sujets à fonction rénale normale.


* Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Comme pour d'autres antibactériens de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l'antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la bactérie entre deux administrations (% T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l'efficacité du ceftobiprole dans les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques précliniques et les études cliniques.


* Populations particulières

- Insuffisance rénale
L'estimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formule de Cockcroft-Gault à l'aide du poids corporel réel chez les patients adultes et la formule Schwartz chez les patients pédiatriques. Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé d'utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique (Cf. rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les adultes sains et les sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min). L'ASC du ceftobiprole était 2,5 et 3,3 fois supérieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à < 50 ml/min) et sévère (ClCr < 30 ml/min), respectivement, par rapport aux adultes ayant une fonction rénale normale. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration"). Les recommandations posologiques chez les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents sont basés sur une modélisation pharmacocinétique.

- Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Les ASC du ceftobiprole et du métabolite à anneau ouvert microbiologiquement inactif sont significativement plus élevées chez les patients adultes en insuffisance rénale terminale qui nécessitent une hémodialyse, que chez les adultes sains. Dans une étude où six adultes en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont reçu une seule dose de 250 mg de ceftobiprole par perfusion intraveineuse, le ceftobiprole s'est montré hémodialysable avec un rapport d'extraction de 0,7 (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

Il n'existe pas suffisamment d'information pour recommander un ajustement posologique chez les patients pédiatriques atteints avec une ClCr < 10 mL/min/1,73 m2 ou une néphropathie terminale nécessitant une dialyse.

- Patients ayant une clairance de la créatinine > 150 ml/min
La clairance systémique du ceftobiprole (CLSS) était supérieure de 40 % chez les adultes ayant une ClCr > 150 ml/min, comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr = 80-150 ml/min). Le volume de distribution était supérieur de 30 %. Dans cette population, d'après les considérations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques, l'allongement de la durée de la perfusion est recommandé (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. Comme le ceftobiprole fait l'objet d'un métabolisme hépatique mineur et est éliminé essentiellement sous forme inchangée dans les urines, la clairance de ce médicament ne devrait pas être affectée par l'insuffisance hépatique (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Patients âgés
Les données pharmacocinétiques populationnelles ont montré que l'âge en tant que paramètre indépendant n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. L'ajustement posologique n'est pas jugé nécessaire chez les sujets âgés à fonction rénale normale (Cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques de la population ont montré que la maturation du taux de filtration glomérulaire a un effet sur la pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients pédiatriques âgés d'un an et moins. Des ajustements de dose sont nécessaires pour les nouveau-nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents dont le poids corporel est inférieur à 50 kg (voir la rubrique "Posologie et mode d'administration").

- Concentrations plasmatiques dans la population pédiatrique
Les expositions moyennes à ce médicament chez les sujets pédiatriques ayant une fonction rénale normale fondées sur la modélisation pharmacocinétique de la population sont résumées ci-dessous (voir la rubrique "Posologie et mode d'administration") et sont semblables aux expositions moyennes observées chez les adultes.

Paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type) de ce médicament chez les sujets pédiatriques prévus à partir de la modélisation pharmacocinétique de la population

Groupe d'âge : Naissance à < 3 mois
Schéma posologique : 15 mg/kg toutes les 12 heures (a)
Cmax (microgrammes/mL) : 31,1 (7,05)
AUC (heure x microgrammes/mL) : 298 (66,4)

Groupe d'âge : 3 mois à < 2 ans
Schéma posologique : 15 mg/kg toutes les 8 heures
Cmax (microgrammes/mL) : 30,3 (5,32)
AUC (heure x microgrammes/mL) : 278 (69,9)

Groupe d'âge : 2 ans à < 6 ans
Schéma posologique : 15 mg/kg toutes les 8 heures
Cmax (microgrammes/mL) : 30,8 (4,98)
AUC (heure x microgrammes/mL) : 266 (55,3)

Groupe d'âge : 6 ans à < 12 ans
Schéma posologique : 15 mg/kg toutes les 8 heures
Cmax (microgrammes/mL) : 35,2 (5,94)
AUC (heure x microgrammes/mL) : 312 (68,7)

Groupe d'âge : 12 ans à < 18 ans
Schéma posologique : 10 mg/kg toutes les 8 heures
Cmax (microgrammes/mL) : 26,6 (4,92)
AUC (heure x microgrammes/mL) : 245 (56,9)

Groupe d'âge : Adultes
Schéma posologique : 500 mg toutes les 8 heures
Cmax (microgrammes/mL) : 33,0 (4,83)
AUC (heure x microgrammes/mL) : 306 (35,7)

(a) Patients dont le poids corporel est inférieur à 4 kg ayant reçu 10 mg/kg toutes les 12 heures, en perfusion de 2 heures.

- Sexe
L'exposition systémique au ceftobiprole était plus élevée chez les femmes adultes que chez les hommes adultes (21 % pour la Cmax et 15 % pour l'ASC) ; toutefois, le % T > CMI était similaire chez les hommes et les femmes. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur le sexe ne sont pas jugés nécessaires.

- Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques populationnelles (incluant des patients de type caucasien, de race noire et d'autres groupes) et une étude pharmacocinétique dédiée menée chez des adultes japonais en bonne santé n'ont montré aucun effet de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Par conséquent, les ajustements posologiques basés sur l'origine ethnique ne sont pas jugés nécessaires.

- Poids corporel
Une étude a été menée chez des sujets présentant une obésité morbide. Aucun ajustement posologique basé sur le poids corporel n'est requis.

Une toxicité rénale réversible dans les tubules distaux due à une précipitation du médicament métabolisé, a été observée avec des doses élevées uniquement chez de petits animaux, tels des rats et des marmousets, et après administration en bolus. Aucune toxicité rénale n'a été observée chez les animaux à des concentrations urinaires jusqu'à 12 fois plus élevées que celles observées à dose thérapeutique chez l'Homme. Des convulsions ont été observées après l'administration d'une seule dose et de plusieurs doses à raison d'expositions au moins 6 fois supérieures à l'exposition humaine, d'après la Cmax.

Une irritation du site de perfusion entraînant la formation d'un thrombus a été observée chez des petits animaux (rats et marmousets) mais pas chez les chiens. Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal réalisée chez des rats, la taille de la progéniture et la survie jusqu'à 4 jours en post-partum étaient réduites avec des doses materno-toxiques. La pertinence de tous ces résultats chez l'Homme n'est pas connue.